MỤC LỤC A.  ĐỀ CƯƠNG THUỐC TIÊM LIDOCAIN HYDROCLORID   3  ĐẶT VẤN ĐỀ   3  CHƯƠNG 1: MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU  . 3  CHƯƠNG 2: ĐẶC ĐIỂM CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC THÀNH PHẨM VÀ CÁC YÊU CẦU KĨ THUẬT KHÁC   3  2.1 Yêu cầu chất lượng   3  2.2 Một số yêu cầu bao bì, dụng cụ, thiết bị điều kiện bào chế liên quan đến chất lượng thuốc thành phẩm   4  2.3 Dụng cụ, thiết bị, quy trình điều kiện bào chế  . 4  CHƯƠNG 3: VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU   5  3.1 Hóa chất   5  3.2 Vật liệu   5  3.3 Phương pháp nghiên cứu  5  3.3.1 Cơng thức có chứa adrenalin  . 6  3.3.2 Cơng thức khơng có chứa adrenalin   11  CHƯƠNG 4: TIẾN HÀNH . 13  4.1 Chuẩn bị hóa chất, dụng cụ   13  4.2 Chuẩn bị bao bì   13  4.3 Quy trình bào chế   14  3.4 Kiểm nghiệm   19  B.  THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT 0,25%   23  ĐẶT VẤN ĐỀ   23  I PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU   23  1.1 Sơ lược kẽm sulfat heptahydrat   23  1.2.Công thức lý luận:   24  II NỘI DUNG - QUI TRÌNH ĐIỀU CHẾ.   29  C THUỐC NHỎ MẮT CLORAMPHENICOL   31  ĐẶT VẤN ĐỀ   31  MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU  . 31  YÊU CẦU THUỐC THÀNH PHẨM VÀ CÁC YÊU CẦU KỸ THUẬT:   31  3.1 Yêu cầu chất lượng:   31  3.2 Yêu cầu kỹ thuật:   32  1    LÝ LUẬN VÀ CÔNG THỨC ĐỀ NGHỊ   33  4.1 Hoạt chất Cloramphenicol   33  4.2 Dung mơi hòa tan   33  4.3 Chất điều chỉnh pH  . 34  4.4 Chất bảo quản  . 35  4.5 Chất đẳng trương   35  4.6 Công thức pha chế 150 ml dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0,4%  . 36  QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ   37  5.1 Dự trù hóa chất, thiết bị   37  5.2 Quy trình pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0,4%   37  5.3 Nhãn   38  5.4 Kế hoạch thực hiện  . 38  KẾ HOẠCH THỰC TẬP   39    2    A ĐỀ CƯƠNG THUỐC TIÊM LIDOCAIN HYDROCLORID ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, gây tê việc khơng thể thiếu tiểu phẫu, góp phần làm giảm đau đớn bệnh nhân trình phẫu thuật Với phát triển hóa dược, hàng loạt hoạt chất gây tê đời Từ đòi hỏi phải có dạng bào chế thích hợp với hoạt chất để thuận lợi đạt hiệu tốt việc sử dụng thuốc Có nhiều cách gây tê, có: gây tê bề mặt, gây tê thâm nhiễm, gây tê phong bế hạch thần kinh giao cảm, gây tê tủy sống, gây tê màng cứng, gây tê vùng đường tĩnh mạch Nếu phân loại thuốc tê theo cấu trúc hóa học gồm: thuốc tê có chức ester, thuốc tê có chức amid loại khác Lidocain loại thuốc tiêm gây tê thuộc nhóm thuốc tê có cấu trúc amid, sử dụng nhiều việc gây tê bề mặt, tủy sống,… ứng dụng nhiều nha khoa Ngồi Lidocain thuốc tê sử dụng điều trị loạn nhịp nhóm I sử dụng hen suyễn phụ thuộc corticoid Ở nghiên cứu bào chế dạng thuốc tiêm Lidocain dễ dàng sử dụng có hiệu lâm sàng CHƯƠNG 1: MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Thuốc chọn: thuốc tiêm Lidocain hydroclorid Hàm lượng: 2% (Dược điển Việt Nam IV cho phép hàm lượng sau: 0,5% , 1%, 2%, 4%,10%, 20%) Gây tê bề mặt: nồng độ 2-4% Dạng cho đơn vị đóng gói nhỏ nhất: ống thủy tinh ml thuốc tiêm lidocain hydroclorid 2% Hình thức trình bày bao bì thành phẩm: 116 ống thủy tinh đựng hộp CHƯƠNG 2: ĐẶC ĐIỂM CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC THÀNH PHẨM VÀ CÁC YÊU CẦU KĨ THUẬT KHÁC 2.1 Yêu cầu chất lượng - Nồng độ hàm lượng thuốc phải đảm bảo, đạt tiêu chuẩn định tính định lượng quy định Dược Điển Việt Nam IV 3    - Cảm quan: dung dịch không màu, suốt Thuốc tiêm phải suốt khơng có tiểu phân không tan kiểm tra mắt thường điều kiện quy định (phụ lục đính kèm bên dưới) - Thuốc tiêm phải có pH phù hợp - Thuốc tiêm phải vô khuẩn - Thuốc tiêm không chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn - Đạt yêu cầu đẳng trương 2.2 Một số yêu cầu bao bì, dụng cụ, thiết bị điều kiện bào chế liên quan đến chất lượng thuốc thành phẩm Bao bì: vật liệu thủy tinh trung tính, đạt tiêu chuẩn thủy tinh cấp I theo tiêu chuẩn quy định dược điển Việt Nam - Trong suốt, cho phép kiểm tra mắt thuốc chứa bên - Khơng tương tác vật lý hay hóa học với thuốc chứa - Phải bền vững, khơng nhả tạp vào thuốc - Đạt độ bền cơ-lý-hóa học - Phải kín: đảm bảo vơ trùng thời gian bảo quản 2.3 Dụng cụ, thiết bị, quy trình điều kiện bào chế - Đạt tiêu chuẩn GMP - Dây chuyền thiết bị phải theo nguyên tắc liên tục-một chiều - Sử dụng công nhân lành nghề trải qua q trình huấn luyện thích hợp, - Thiết kế nhà xưởng phù hợp, - Thiết kế máy móc, thiết bị sản xuất cho dễ vệ sinh tiệt trùng, - Áp dụng biện pháp phòng ngừa thích hợp nhằm làm giảm số lượng vi sinh vật sản phẩm trước tiệt trùng, - Thẩm định qui trình sản xuất cho tất cơng đoạn dây chuyền sản xuất có nguy nhiễm khuẩn cao, - Thiết lập thực thi chương trình giám sát chất lượng mơi trường sản xuất qui trình kiểm tra trình 4    CHƯƠNG 3: VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Hóa chất Lidocain hydroclorid, Adrenalin, Natri sulfit, Natri metabisulfit, NaCl dược dụng, nước cất pha tiêm đạt tiêu chuẩn dược dụng theo DĐVN IV 3.2 Vật liệu 3.2.1 Bao bì - Liều đơn, thể tích nhỏ (2 ml) nên đựng ống (có thể thủy tinh y tế nhựa dẻo) - Nhãn thường in trực tiếp vỏ ống, hay tạo nhãn ép vỏ chai - Các yêu cầu bao bì đựng thuốc tiêm + Phải bền vững, không nhả tạp vào thuốc: Độ bền – lý – hố học + Phải kín đàm bảo vơ trùng thơì gian bảo quản + Bao bì trước đóng phải đảm bảo khơ vơ khuẩn 3.2.3 Dụng cụ thiết bị - Hộp inox đục lỗ, pocal, chuông chân không, máy hút chân không, đèn soi, nồi hấp - Dụng cụ cân : Cân, giấy cân, mặt kính, bình chứa, muỗng cân u cầu: cân phải hiệu chỉnh, sạch, khô, đặt nơi phẳng - Dụng cụ hòa tan, đo thể tích, lọc: becher, pipet, đũa khuấy, ống đong, phễu lọc thủy tinh xốp Yêu cầu: rửa sạch, tráng nước cất sấy khô tiệt khuẩn 3.3 Phương pháp nghiên cứu Lý luận thành lập cơng thức thuốc: Thuốc tiêm có thành phần lidocain sử dụng cho mục đích khác nhau: A Loại thuốc chống loạn nhịp (nhờ làm giảm nguy rung tâm thất người nghi có nhồi máu tim) Loại cơng thức khơng có chứa adrenalin B Loại lidocain thuốc tê chỗ, ngăn chặn phát sinh dẫn truyền xung thần kinh cách giảm tính thấm màng tế bào thần kinh với ion natri Loại cơng thức thức thuốc tương tự thuốc chống loạn nhịp, có thêm chất gây co mạch adrenalin giúp lidocain giữ lại lâu vị trí tiêm, kéo dài thời gian tác dụng lidocain, giảm độc tính lidocain Dưới khảo sát cơng thức thuốc khơng có có sử dụng adrenalin: 5    3.3.1 Cơng thức có chứa adrenalin Thành phần dự kiến dung dịch tiêm - Lidocain hidroclorid: hoạt chất - Adrenalin: làm chậm hấp thu, kéo dài thời gian, giảm độc tính lidocain - Natri bisulfit: chất chống oxy hóa - NaOH dược dụng: chất điều chỉnh pH - NaCl dược dụng: chất tạo dung dịch đẳng trương - Nước cất pha tiêm 3.3.1.1 Đơn vị đóng gói nhỏ Thể tích ống ml, pha 116 ống thành phẩm Theo DĐVN IV – Phụ lục 1.19 thuốc tiêm thuốc tiêm truyền, thuốc tiêm tích khơng lớn 5ml phải đáp ứng yêu cầu: thể tích ống phải từ 100-115% thể tích ghi nhãn để bù hao hụt sử dụng a chọn độ hao hụt 115% Thuốc tiêm lidocain hydroclorid ghi nhãn thành phẩm 2% nên thể tích thật ống thủy tinh là: 2×115% = 2,3 ml Vậy tổng thể tích 2,3 x 116 = 266,8 ml Nhưng hao hụt q trình pha chế, đóng bao bì,… để phù hợp với dụng cụ pha chế quy mô phòng thí nghiệm, nên chọn pha 500 ml (dùng bình định mức 500 ml) 3.3.1.2 Lidocain hydoroclorid: Lidocain bột kết tinh màu trắng gần trắng, thực tế không tan nước, tan ethanol, chloroform, dichloromethane Trong Lidocain hydroclorid bột kết tinh trắng dễ tan nước, dễ tan ethanol 96% Do ta sử dụng dạng Lidocain hydroclorid, sử dụng nước cất pha tiêm Đây dạng sử dụng theo DĐVN IV CH3 H N O CH3 N CH3 HCl H2O CH3 Hình 3.1 Cấu trúc hóa học Lidocain hydroclorid P.t.l: 288,8 6    Lidocain hydroclorid 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid hydroclorid monohydrat, phải chứa từ 99,0 đến 101,0% C14H22N2O HCl, tính theo chế phẩm khan [1] Do Lidocain cơng thức có nhóm methyl nằm vị trí ortho so với nhóm amid, bảo vệ nhóm amid, mặt khác liên kết amid bền so với ester Vì Lidocain bền hòa tan vào dung dịch tiệt khuẩn nhiệt độ cao Lượng bột lidocain hydroclorid cần dùng để pha 500 ml dung dịch lidocain hydroclorid 2% 0,02 x 500 = 10 g LIDOCAIN HIDROCLORID 10 g 3.3.1.3 Adrenalin Ở ta sử dụng bột adrenalin Tuy nhiên adrenalin chất dễ bị oxy hóa, nên đặt vấn đề cần thêm chất chống oxy hóa để bảo quản adrenalin Hình 3.2 Cấu trúc hóa học Adrenalin P.t.l.: 183,2 Adrenalin tan dung dịch acid vô natri hydroxyd Liều tối đa adrenalin 500 μg, nồng độ thường 1/80000 – 1/200000 Nồng độ 1/80000 thường dùng nha khoa nồng độ 1/200000 sử dụng rộng rãi gây tê cục Nồng độ adrenalin dự kiến sử dụng 1/200000 (5 µg/ml) Nên lượng adrenalin cần sử dụng x 10-6 x 500 = mg = 0,0025 g ADRENALIN 0,0025 g 3.3.1.4 Chất chống oxy hóa Lidocain hydroclorid dễ tan nước, công thức phân tử có nhóm amin bậc nên dễ bị oxy hóa dung dịch Vì cần cho thêm chất chống oxy hóa vào dung dịch Có loại chất chống oxy hóa: 7    + Các chất chống oxi hóa trực tiếp: Khử oxy gốc oxy hóa giúp bảo vệ hoạt chất Các muối natri sulfit, natri meta-bisulfit natri bisulfit,… hay dùng thuốc tiêm nước + Các chất chống oxi hóa gián tiếp: theo chế tạo phức với ion kim loại (Cu2+, Pb2+,…) vốn chất xúc tác phản ứng oxy hóa làm hỏng hoạt chất Có thể dùng EDTA muối edetat, acid citric,… Do chế phầm thuốc tiêm nên không chứa ion kim loại nặng Cu2+, Pb2+,… Vì ta chọn muối natri sulfit, , natri meta-bisulfit natri bisulfit Khả chống oxy hóa muối sulfit phụ thuộc vào nồng độ muối đưa vào pH thuốc tiêm: Muối Natri sulfit tác dụng tốt thuốc tiêm có pH cao, muối bisulfit tác dụng tốt thuốc tiêm có pH trung tính, muối Natri meta-bisulfit tác dụng tốt thuốc tiêm có pH thấp, nhiên Natri meta-bisulfit có xảy phản ứng với adrenalin Vậy nên ta chọn muối Natri bisulfit làm chất bảo quản Tuy nhiên chất không bền với nhiệt, nên ta phải sử dụng phương pháp tiệt trùng lọc Nồng độ thường dùng natri bisulfit thuốc tiêm từ 0,1-1% Ở ta dùng nồng độ 0,1% để tránh kích ứng phản ứng mẫn cảm muối sulfit Nên ta dùng 0,5 g natri bisulfit cho 500 ml dung dịch thuốc tiêm (0,1%) NATRI BISULFIT 0,5 g 3.3.1.5 Yêu cầu đẳng trương Nồng độ đẳng trương Lidocain hydroclorid 4,42%, dung dịch Lidocain hydroclorid 2% dung dịch nhược trương, tiêm gây hoại tử tế bào Vì cần phải sử dụng chất đẳng trương hóa Chất đẳng trương hóa thường sử dụng NaCl chất bền điều kiện tiệt khuẩn, tan tốt nước, không ảnh hưởng đến hoạt chất, rẻ tiền dễ sử dụng Ta tính tốn lượng NaCl cần thêm vào để dung dịch đẳng trương: Các thành phần dự kiến gây áp suất thẩm thấu: - Lidocain hidroclorid 10 g - Adrenalin 0,0025 g - Natri bisulfit 0,5 g 8    Tính tốn lượng chất đẳng trương hóa dựa vào thơng số đo từ dung dịch đẳng trương: p=7,4 atm ,∆t= -0,52 oC , 0,29 Mol/L , 310 mEq/L , 285 mOsmol/L Số mOsmol = Số Mol/L ×Số phần tử phân ly× 1000 Bảng 3.1 Các thành phần gây áp suất thẩm thấu Thành phần Khối lượng(g) Phân tử lượng Số phần tử phân ly Lidocain.HCl.H2O 10 288,8 NaHSO3 0,5 104,061 58,44 NaCl mOsmol (lidocain.HCl.H2O) = , 28,83 mOsmol/L , , , 138,5 mOsmol/L , , mOsmol ( NaHSO3) mOsmol (adrenalin) = , 0,027 , mOsmol/L Mà mOsmol (lidocain.HCl.H2O) + mOsmol( NaHSO3) + mOsmol(adrenalin) + mOsmol(NaCl) = 285 mOsmol (NaCl) = 285 – 138,5 – 28,83 – 0,027 =117,643 Khối lượng NaCl là: , , , = 1,72 g NATRI CLORID 1,72 g 3.3.1.6 Chất điều chỉnh pH Thuốc tiêm phải có pH phù hợp với sinh lý thể hồng cầu để thuốc dễ dung nạp đồng thời đảm bảo cho hoạt chất hòa tan ổn định dung mơi, giữ hoạt tính dạng thuốc sản xuất Nếu pH thuốc tiêm phù hợp với pH sinh lý (7,35-7,45) tránh kích ứng tế bào, nhức buốt nơi tiếp xúc Thực tế thể có khả dung nạp 9    thuốc có pH = 2,5 – 10, tức tính tương hợp nghiêng phía acid Một pH vượt giới hạn gây hoại tử tế bào khó dung nạp thuốc Do cần phải chỉnh dung dịch thuốc tiêm pH thích hợp Vì trình pha chế, sau thêm nước pha tiêm đủ lượng 500 ml, ta thử nhanh pH dung dịch giấy thị vạn Nếu pH dung dịch đạt tiêu chuẩn pH quy định ta không cần thêm chất điều chỉnh pH Trong trường hợp ngược lại, ta cần thêm chất điều chỉnh pH Lidocain hydroclorid có khoảng pH ổn định rộng, từ – Theo DĐVN IV quy định, pH thuốc tiêm lidocain hydroclorid từ – Do có khoảng pH rộng nên để nghị dùng NaOH 10% HCl 10% để điều chỉnh pH Hơn NaOH chất dễ kiếm, rẻ tiền, bền Bên cạnh dung dịch NaOH có tính kiềm mạnh, cần lượng nhỏ để điều chỉnh pH trị số mong muốn, không ảnh hưởng đến áp suất thẩm thấu dung dịch thuốc tiêm Chọn thuốc tiêm có pH = để tránh kích ứng dễ dung nạp Lidocain hydroclorid có pKa = 7,86 Phương trình thêm NaOH 10% để điều chỉnh pH=6 RH+ + OH-  R + H2O  Theo phương trình Handerson – Hasselbalch : pH = pKa + log  Thay pH=6, pKa=7,86 , suy n R= 0,014 nRH+  n R + nRH+ =0,035 mol n NaOH = n R = 4,8×10-4 mol  m NaOH 10% = 4,8×10-4 ×40 = 0,019 g Vậy thể tích NaOH 10% cần dùng V = 0,2 ml mOsmol NaOH = , , = 1,9 mOsmol (xem không đáng kể so với 285 mOsmol) 3.3.1.7 Cơng thức NHƯ VẬY CƠNG THỨC ĐỀ NGHỊ CHO DUNG DỊCH THUỐC TIÊM LIDOCAIN HIDROCLORID 2%: 10    Theo DĐVN IV, dung dịch thuốc nhỏ mắt Kẽm sulfat nồng độ 0,5 % pH = 4,0 - 5,5 Dung dịch có pH thấp so với pH sinh lý mắt Tính acid dung dịch thuốc nhỏ mắt trung hòa hệ đệm mắt 1.2.1.1 Quy mô điều chế Điều chế 20 lọ 10 ml Tổng thể tích điều chế: 200 ml 1.2.1.2 Tính tốn Tính tốn cho 200 ml dung dịch 1.2.1.2.1 Hoạt chất: Khối lượng ZnSO4 có dung dịch: mZnSO4 = 0,5%.200 ml = g Khối lượng ZnSO4.7H2O cần dùng: mZnSO4.7H2O = 0,5% 200 ml.286/160 = 1,78 g 1.2.1.2.2 Dung dịch đệm: Sử dụng hệ đệm acid boric – Natri acetat: Hệ đệm gồm dung dịch đệm: - Dung dịch đệm 1: pH = 7,6 có dung dịch Na acetat 2% Na acetat, 3H2O 20 g Nước cất vđ 1000ml - Dung dịch đệm 2: pH = có dung dịch acid boric 1,9% Dung dịch Dung dịch pH 100 5,00 30 70 6,50 50 50 6,74 100 4,40 Chọn tỉ lệ dung dịch 1: dung dịch 5:100 để đệm pH = 5,00 ( 4-5,5) Lượng natri acetat cần dùng: m Natri Acetat = 2% x = 0,1 g Lượng acid boric cần dùng: mAcid boric = 1,9%.100 ml = 1,9 g 1.2.1.2.3 Chất bảo quản: Dung dịch thuốc nhỏ mắt ZnSO4 có pH acid Cần dùng chất bảo quản hoạt động vùng pH không tương kị với thành phần khác thuốc Methyl paraben chất bảo quản thơng dụng an tồn, hoạt động pH – 8, 25 oC có độ tan nước 1:400 (khoảng 0,25% hay 2500 μg/ml), nồng độ thường dùng cho thuốc nhỏ mắt 0,015 – 0,2% (150 – 2000 μg/ml) Phổ kháng khuẩn methylparaben rộng, tác 25    động vi khuẩn gram (+) tốt gram (-) Methyl paraben dung dịch khơng bị thối hóa hấp tiệt trùng autoclave 120oC 20’ Dựa vào độ tan nước 25 oC, nồng độ thường dùng, bảng số liệu, thấy dùng Methyl paraben làm chất bảo quản, khả chống số chủng Pseudomonas aeruginosa khảo sát yếu, nhược điểm lớn methyl paraben Chọn nồng độ methyl paraben 0,1%, pha từ dung dịch Methyl paraben 20% cồn ethanol (dung dịch mẹ) Lượng dung dịch mẹ cần dùng: V = ml Đẳng trương hóa dung dịch: Dùng phương pháp đương lượng NaCl Đương lượng NaCl chất nồng độ 1% ZnSO4 0,15 Acid boric 0,50 Natri acetat 0,46 Để pha 200 ml nước đẳng trương, lượng NaCl cần dùng là: m0 = 0,9% x 200= 1,8 g Lượng NaCl tương đương với ZnSO4 200 ml dung dịch: m1 = 0,15 = 0,15 g Lượng NaCl tương đương với natri acetat 200 ml dung dịch: m2 = 0,46 = 0,046 g Lượng NaCl tương đương với acid boric 200 ml dung dịch: m3 = 0,50 = 0,95 g Lượng NaCl cần dùng: mNaCl = m0 – m1 – m2 – m3 = 1,8 – 0,15 – 0,046 – 0,95 = 0,654g 1.2.1.3 Công thức dung dịch thuốc nhỏ mắt ZnSO4 0,5% 10ml 200ml ZnSO4.7H2O dược dụng 89mg 1,78g Acid boric 95mg 1,9g Natri acetat 5mg 0,1g Dung dịch methyl paraben 20% 0,05ml 1ml NaCl dược dụng 32,7mg 0,654g Nước cất pha tiêm vừa đủ 10ml 200ml 26    1.2.2 Công thức Công thức dung dịch thuốc nhỏ mắt Kẽm sulfat 0,25% Kẽm sulfat dược dụng (ZnSO4.7H20) Acid boric Natri acetat Dung dịch Nipagin M 20% NaCl dược dụng vđ Nước cất pha tiêm vđ Theo DĐVN IV, dung dịch thuốc nhỏ mắt Kẽm sulfat nồng độ 0,5 % pH=4,0-5,5 , nhiên với khoảng pH gây kích ứng mắt xót mắt dùng Khoảng pH thích hợp với thuốc nhỏ mắt theo dược điển Pháp nên 6,4-7,8.Ta chọn điều chế dung dịch thuốc nhỏ mắt Kẽm sulfat 0,25% pH= 6,5 , pH này, ZnSO4.7H2O bền (khoảng pH ZnSO4.7H2O = 4,4-5,6) pH=6,5 lại khơng gây kích ứng mắt 1.2.2.1 Quy mơ điều chế Theo quy mơ phòng thí nghiệm, ta điều chế 20 lọ, lọ 8ml Tổng thể tích điều chế160 ml Do hao hụt q trình pha chế đóng chai nên pha 200ml 1.2.2.2 Tính tốn cơng thức 1.2.2.2.1 Hoạt chất Khối lượng ZnSO4 có dung dịch: mZnSO4 = 0,25%.200 ml = 0,5 g Khối lượng ZnSO4.7H2O cần dùng: mZnSO4.7H2O = 0,25% 200 ml.286/160 =0,89 g 1.2.2.2.2.Dung dịch đệm Sử dụng hệ đệm acid boric – Natri acetat: Hệ đệm gồm dung dịch đệm: - Dung dịch đệm 1: pH = 7,6 có dung dịch Na acetat 2% Na acetat, 3H2O 20 g Nước cất vđ 1000 ml - Dung dịch đệm 2: pH = có dung dịch acid boric 1,9% Dung dịch Dung dịch pH 100 5,00 30 70 6,50 50 50 6,74 100 4,40 Ta chọn: hệ dung dịch đệm : 27    Dung dịch Natri acetat 2% : 30 ml Dung dịch acid boric 1,9% : 70 ml Lượng Natri acetat cần dùng: mNatri acetat = 2%.30=0,6 g Lượng Acid boric cần dùng: mAcid boric =1,9%.70=1,33 g 1.2.2.2.3 Chất bảo quản: Đối với dung dịch Kẽm sulfat, pH acid, nên ta sử dụng chất bảo quản alcol dẫn chất alcol Parabens (Nipa este) Tuy nhiên alcol, dễ bay dẫn đến hao hụt thể tích, nên thường dùng Parabens Ta dùng Metylparaben ( Nipagin M) Methylparaben hiệu với khoảng pH rộng ( hoạt tính tối ưu pH < 6) phổ kháng khuẩn rộng Do Metylparaben tan nước để tránh sai số, ta pha dung dịch mẹ Metylparaben 20% cồn dùng với tỉ lệ 0,05% Lượng Nipagin M 20% cần dùng: mNipagin M 20%= 0,5 ml 1.2.2.2.4 Đẳng trương hóa dung dịch Sử dụng phương pháp tính toán theo số Sprowl: Chỉ số Sprowl (ml nước cất/0,3g chất) ZnSO4 5,0 Acid boric 16,7 Nari acetat 15,3 Thể tích nước cất cần để hòa tan ZnSO4 tạo dung dịch đẳng trương: V1=4,67 Thể tích nước cất cần để hòa tan Acid boric tạo dung dịch đẳng trương: V2=74,04 Thể tích nước cất cần để hòa tan Natri acetat tạo dung dịch đẳng trương: V3=30,6 Do nồng độ Niparin M 20% nhỏ 0,05% nên ảnh hưởng khơng đáng kể đến áp suất thẩm thấu, bỏ qua Thể tích NaCl 0,9% cần thêm vào để tạo 200ml dung dịch đẳng trương: V= 200 – 4,67 – 74,04 – 30,60 = 90,69 ml Lượng NaCl cần dùng mNaCl=0,82 g Công thức dung dịch thuốc nhỏ mắt Kẽm sulfat 0,25% Thành phần Kẽm sulfat dược dụng(ZnSO4.7H20) 200ml 10ml 0,5g 25mg 28    Acid boric 1,33g 67mg Natri acetat 0,6g 30mg Dung dịch Nipagin M 20% 25 ml 0,5ml NaCl dược dụng 0,82 g 41mg Nước cất pha tiêm vđ 200 ml 10ml II NỘI DUNG - QUI TRÌNH ĐIỀU CHẾ Pha chế 200ml dd thuốc nhỏ mắt 0,25% Thành phần công thức: Kẽm sulfat 0,25g Acid borid 0,67g Natri acetat 0,3g Natri clorid 0,41g Nipagin M 0,5ml Nước cất vừa đủ 10 ml QUY TRÌNH PHA CHẾ 2.1 Xử lý dụng cụ 2.2 Cân đong nguyên liệu - Cân kẽm sulfat, natri acetat, natri clorid giấy - Nipagin M 2.3 Hòa tan - Lấy khoảng 70% lượng nước công thức vào becher, đun bếp điện cho sủi tăm (80 o C) - Cho acid boric, natri acetat, natri clorid vào Becher, khuấy tan hoàn hoàn toàn - Cho Nipagin M vào, khuấy tan hoàn toàn - Để dung dịch nguội hoàn toàn, cho kẽm sulfat vào, khuấy tan hoàn toàn - Cho dung dịch vào ống đong, bổ sung nước cất vừa đủ thể tích 2.4 Đo pH - Đổ dd cốc, khuấy - Chấm dd lên giấy thị màu thị màu giấy pH đạt 4.5 – 5.5 - Nếu điều kiện cho phép sử dụng máy đo pH đạt kết xác 2.5 Lọc - Lọc sơ lần qua giấy lọc xếp nếp 29    -Dùng bơm tiêm hút 10ml dung dịch thuốc, gắn màng lọc Milipore có kích thước 0,22 µm vào đầu bơm tiêm, bơm thuốc vào lọ với thể tích sai số dương 5% -Kiểm tra độ kín lọ -Soi kiểm tra dộ mắt thường tất lọ thuốc -Kiểm thể tích lọ dung dịch thuốc nhỏ mắt -Kiểm pH: đo pH lọ dung dịch thuốc nhỏ mắt vừa đo thể tích máy đo pH 2.6 Đóng chai, dán nhãn Nhãn có dòng chữ “THUỐC TRA MẮT” KHOA DƯỢC – TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM 41- ĐINH TIÊN HOÀNG – Q1 – TP.HCM THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT 0.5% Chai 10 ml Công thức: Công dụng: Sát khuẩn mắt, chữa viêm kết mạc Kẽm sulfat 0.05 g Cách dùng: Theo hướng dẫn bác sĩ Tá dược vừa đủ Bảo quản: Kín, mát, tránh ánh sáng Nước cất vừa đủ 10 ml NSX: dd.mm.yy HD: dd.mm.yy SĐK: VD – XXXX – XX SL: XX THUỐC TRA MẮT Tính chất chế phẩm: dung dịch suốt, khơng màu 30    C THUỐC NHỎ MẮT CLORAMPHENICOL ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc nhỏ mắt dạng bào chế thông dụng dùng để điểu trị bệnh mắt Trong đó, thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol sử dụng hiệu cho việc điều trị viêm kết mạc, giác mạc, màng bồ đào, củng mạc… người lớn trẻ em Tuy nhiên, mắt lại phận dễ bị tổn thương thể, chloramphenicol lại có khả gây tác dụng khơng mong muốn Do đó, cần phải nghiên cứu để tạo chế phẩm thuôc nhỏ mắt Cloramphenicol đáp ứng yêu cầu chuyên luận Thuốc nhỏ mắt, có hiệu điều trị giảm thiểu tác dụng phụ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Thể tích thuốc ghi nhãn thành phẩm lọ nhựa chuyên dụng đựng thuốc nhỏ mắt 10 ml Số lô dự kiến pha chế: lô Số ống thuốc nhỏ mắt pha chế lô: ống Mục tiêu thực tập điều chế 2.6 = 12 lọ chế phẩm thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol 0,4%, lọ 10ml Theo lý thuyết, thể tích dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% đề nghị pha chế là: Vpha chế = 6.2.10 = 120 ml Với lượng hao hụt 25%, thể tích cần điều chế là: 120+120.25%=150ml -Dạng bào chế: Dung dịch vô khuẩn Cloramphenicol nước -Hình thức trình bày bao bì thành phẩm: đóng lọ thành phẩm 10 ml Lọ dùng chất dẻo có ống đếm giọt nắp đậy (dung dịch thuốc nhỏ mắt tiếp xúc với thành phần chất dẻo mặt lọ) YÊU CẦU THUỐC THÀNH PHẨM VÀ CÁC YÊU CẦU KỸ THUẬT: 3.1 Yêu cầu chất lượng: Theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV, thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol dung dịch vô khuẩn Cloramphenicol nước Đạt yêu cầu chuyên luận Thuốc nhỏ mắt (Phụ lục 1.14) điều kiện sau đây: -Hàm lượng Cloramphenicol: C11H12Cl2N2O5 đạt từ 90,0 đến 110,0% so với hàm lượng ghi nhãn -Tính chất: Dung dịch suốt, không màu -pH: từ 7,0 đến 7,5 (Phụ lục 6.2) -Nồng độ thường dùng: 0,4% 0,5% -Định tính: Lấy thể tích dung dịch chứa khoảng 50 mg cloramphenicol vào bình lắng gạn, thêm 15 ml nước Chiết lần lần 25 ml ether (TT) Gộp dịch chiết bốc 31    đến khơ Cắn thu thử theo phần định tính cloramphenicol chuyên luận “Viên nén cloramphenicol” “Sắc ký lớp mỏng…” -Định lượng: Hòa lỗng thể tích chế phẩm có chứa 20 mg cloramphenicol với nước thành 200 ml Lấy 10 ml dung dịch cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước vừa đủ đến vạch Lắc kỹ đo độ hấp thụ dung dịch thu bước sóng cực đại 278 nm (Phụ lục 4.1), cốc đo dày cm, dùng nước làm mẫu trắng Tính hàm lượng cloramphenicol, C11H12Cl2N2O5, theo A (1%, cm) Lấy 297 giá trị A (1%, cm) cực đại 278 nm -Bảo quản: Trong bao bì kín, để nơi khơ mát, tránh ánh sang -Loại thuốc: Kháng sinh Do đề cương nêu cơng thức quy trình pha chế thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol 0,4% (kt/tt) theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV 3.2 Yêu cầu kỹ thuật: 3.2.1 Bao bì Yêu cầu chất lượng chung bao bì: -Phải bền vững, không nhả tạp vào thuốc: độ bền cơ-lý-hóa học -Phải kín: đảm bảo vơ trùng thời gian bảo quản -Bao bì trước đóng thuốc phải sạch-khô-vô khuẩn Đối với lọ thuốc nhỏ mắt cho dạng bào chế chất dẻo có ống đếm giọt có nắp đậy dung nhiều lần, thường dung lọ đóng gói thể tích từ 3ml đến 30 ml Thuốc nhỏ mắt dùng nhiều lần, sau lần sử dụng nhiều bị nhiễm từ mơi trường bên nên cần sử dụng chất bảo quản Ngoài ra, lọ đựng thuốc phải suốt để quan sát biến đổi cảm quan thuốc bảo quản phát cặn sản xuất sử dụng 3.2.2 Dụng cụ, máy thiết bị Thuốc nhỏ mắt pha chế qui mô nhỏ, đóng gói thể tích khoảng 3-30ml, dụng cụ phải có dung tích nhỏ thích hợp độ xác cao để tránh sai số Dụng cụ thủy tinh phải sạch, tráng nước cất để khơ trước dùng Máy đo pH phải có độ xác cao, cần chuẩn lại máy dung dịch đệm trước đo Giấy lọc, màng lọc phải thích hợp, đảm bảo tiêu chí tinh khiết cho thuốc nhỏ mắt 3.2.3 Điều kiện bào chế Việc pha chế thuốc nhỏ mắt cần yêu cầu giống thuốc tiêm Vì vậy, phòng pha chế nên đạt chuẩn tiêu chuẩn phòng pha chế thuốc tiêm Cụ thể số điểm quan trọng như: 32    -Phòng pha chế phải vơ trùng, kín Chọn nơi có mơi trường lý tưởng, bị nhiễm, tránh trùng… Diện tích đặt máy móc đủ cho làm việc nghỉ ngơi Dây chuyền thiết bị phải xếp theo nguyên tác: Liên tục-một chiều Phòng pha chế nên có điều hòa nhiệt độ để giữ nhiệt độ ổn định khoảng 18-25oC -Với quy mơ phòng thí nghiệm, khơng lọc cấp khí sạch, áp dụng quy định: Lau bề mặt bàn pha chế, tường, sàn nhà hang ngày với chất sát khuẩn phenol, cồn ethanol, nước Javel… xông formol tuần tháng lần, chiếu tia UV trước pha chế lúc phòng khơng làm việc LÝ LUẬN VÀ CÔNG THỨC ĐỀ NGHỊ 4.1 Hoạt chất Cloramphenicol Cloramphenicol: C11H12Cl2N2O5 P.t.l: 323,1 Tên IUPAC: 2,2-dicloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4- nitrophenyl)ethyl] acetamid Tính chất lý hóa: -Cloramphenicol dạng bột vi tinh thể trắng vàng -Độ tan: tan nước (1:400), dễ tan propylene glycol, tan methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton Khó tan nước lạnh dễ bị phân hủy nhiệt độ cao (>80oC) -Cloramphenicol dễ phân hủy môi trường kiềm (pH>7.5), bền môi trường acid nhẹ trung tính (pH từ 4,5 đến 7,5) Lượng chloramphenicol cần thiết để điều chế 150 ml dung dịch chloramphenicol 0,4% là: mcloramphenicol=150.0,4%=0,60 g 4.2 Dung mơi hòa tan Dung mơi hòa tan thường dùng dung dịch thuốc nhỏ mắt nước cất pha tiêm, đảm bảo tiêu chí Dược điển: tinh khiết, vơ trùng, đạt giới hạn Endotoxin, không 33    chứa chất gây sốt Nhận thấy chloramphenicol tan nước, cần sử dụng thêm chất trợ tan biện pháp vật lý q trình hòa tan để chloramphenicol tan tốt -Các biện pháp vật lý: Dùng siêu âm hay gia nhiệt hòa tan: Cloramphenicol bị phân hủy nhiệt độ lớn 80oC, để đảm bảo chloramphenicol tan tốt mà khơng bị phân hủy cần sử dụng nhiệt độ khoảng 70oC tốt -Dùng chất trợ tan: Các chất trợ tan propylene glycol, methanol, ethanol… giúp chloramphenicol tan tốt lại có tác dụng gây kích ứng niêm mạc Tóm lại chọn biện pháp vật lý để hòa tan chloramphenicol tốt sử dụng chất trợ tan 4.3 Chất điều chỉnh pH Theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV, pH dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol từ 7,0 đến 7,5.Mặt khác pH sinh lý nước mắt 7,4 nên chọn chất điều chỉnh thích hợp để pH dung dịch thành phẩm khoảng 7,4 hợp lý Tiêu chuẩn để chọn chất điều chỉnh pH dung dịch thuốc nhỏ mắt không gây kích ứng niêm mạc mắt Do sử dụng chất điều chỉnh pH thông thường NaOH 10% hay HCl 10% gây kích ứng mạnh mắt không đạt chuẩn Vậy nên cần chọn hệ đệm pH 7,4 để vừa đảm bảo điều chỉnh pH, vừa khơng gây kích ứng mắt, qua giúp ổn định hoạt chất giúp hoặt chất dễ hấp thu Trong hệ đệm thường găp có pH 7,4 Gifford, Palitzsch, Sorensen acid boric-natri acetat Ta chọn hệ đệm acid boric-natri acetat điều chế đơn giản, phù hợp với quy mơ phòng thí nghiệm Ngồi ra, acid boric có tính sát khuẩn nhẹ (ở nồng độ lỗng dung để trị nấm men, vi khuẩn nhạy cảm, chất sát trùng), êm dịu với mắt, hệ đêm dùng để rửa mắt, làm dịu mắt kích ứng, rửa trơi dị tật mắt Đây hệ đệm phối hợp acid boric 1,9% (kl/tt) natri acetat 2% (kl/tt) tỉ lệ khác cho dung dịch đệm có pH khác Dung dịch 1: dung dịch natri acetat 2% Natri acetat .20 g Nước cất pha tiêm vđ .1000 ml Dung dịch 2: dung dịch acid boric 1,9% Acid boric .19 g Nước cất pha tiêm vđ .1000 ml Khi phối hợp dung dịch với tỷ lệ khác cho dung dịch đêm với pH khác 34    Dung dịch (ml) Dung dịch (ml) pH 100 7,40 Để pha chế 150ml dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0,4% với pH hệ đệm 7,40: Lượng natri acetat.3H2O cần dùng là: Lượng acid boric cần dung là: 150 150 2,86 0,14 4.4 Chất bảo quản Trong thuốc nhỏ mắt dùng nhiều lần, chất bảo quản cần thiết chống lại phát triển nấm mốc, vi khuẩn xâm nhập vào Yêu cầu chất bảo quản công thức thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0,4%: -Phạm vi tác dụng rộng, trực khuẩn Pseudomonas aeruginosa -Tác dụng nhanh mạnh nồng độ thấp (phần trăm, phần ngàn…) -Không độc, khơng gây kích ứng, dị ứng mắt -Khơng tương kỵ với thành phần khác công thức, không tác dụng thành chai lọ -Bền vững mặt hóa học -Có độ tan thích hợp dung mơi nước Ta chọn chất bảo quản thimerosal Đây muối natri acid hữu yếu, tan tốt nước (độ tan 1:1), tác dụng tốt dung dịch trung tính hay kiềm, phù hợp với dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0,4% Nồng độ sử dụng làm chất bảo quản: 0,01-0,02% Ta sử dụng nồng độ thấp 0,01% đảm bảo hoạt tính kháng khuẩn hạn chế tương tác khác xảy Để pha chế 150ml dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0,4%, khối lượng thimerosal cần dùng là: 150.0,01% 0,02 4.5 Chất đẳng trương Yêu cầu chất đẳng trương: -Không tương kỵ với thành phần khác công thức -Khơng có tác dụng dược lý riêng -Khơng gây kích ứng, dị ứng mắt Ta chọn chất đẳng trương NaCl chất dễ tan nước, dễ kiếm, giá thành rẻ, thành phần nước mắt nên dung nạp dễ dàng Công thức Lumiere Chevrotier để tính lượng NaCl (trường hợp nhược trương) nước cất pha tiêm cần dùng 35    0,52 ∆ ∆ Trong đó: x: lượng chất đẳng trương cần thêm vào 100ml dung dịch nhược trương (g) ∆t1: độ hạ băng điểm dung dịch nhược trương ∆t2: độ hạ băng điểm dung dịch 1% chất dùng để đẳng trương hóa Vì dùng NaCl nên ∆t2=-0,576oC Độ hạ băng điểm số chất: Chất ∆t (oC) NaCl 1% -0,576 Natri acetat 1% -0,267 Acid boric 1% -0,288 Cloramphenicol 1% -0,060 Chất bảo quản Thimerosal nồng độ nhỏ nên ảnh hưởng đến độ nhược trương dung dịch khơng đáng kể nên bỏ qua Cloramphenicol 0,4%: ∆t=0,4.(-0,060)=-0,024oC , Natri acetat: Acid boric: , 100% 100% 1,905% ∆t=1,905.(-0,267)=-0,509oC 0,091% ∆t=0,091.(-0,288)=-0,026oC Độ hạ băng điểm dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0,4% là: ∆tdd=(-0,024)+(-0,509)+(-0,026)=-0,559