SINH HỌC PHÂN TỬ UNG THƯ GV hướng dẫn: TS TRƯƠNG THỊ THANH MAI Nhóm: Lớp: 15SS Ung thư – bệnh kỉ  Ở Mỹ, số người chết ung thư chiếm 1/5 tổng số người chết hàng năm  Trung bình có 0,1% – 3,5% người chết ung thư năm Trước đây: đột biến gen Nguyên nhân Hiện nay: nhiều mà chủ yếu ngững biến đổi ADN  sai hỏng tiến trình tăng sinh bình thường tế bào Con đường dẫn đến ung thư ân h P o bà Nhiều tế bào Biệt hóa Chết theo chương trình Tế bào soma Đ ột ến bi Tiền ung thư Tích lũy đột biến Ác tính Di * Phân biệt u lành tính ung thư Ung thư Tuyến bình thường Tuyến bị u lành tính Vỏ khối u U lành tính (benign) Tuyến bị ung thư xâm chiếm Ung thư ác tính (malignant) Hình 1: Sự khác u biểu mô ung thư biểu mô (cắt ngang qua ống tuyến) Các phần I Ung thư – Một trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư I Ung thư – trình vi tiến hóa Bắt đầu từ tế bào soma bị đột biến Tế bào bình thường Đột biến Tế bào đột biến soma I Ung thư – trình vi tiến hóa Xuất phát từ tế bào đột biến soma Tích lũy đột biến Tăng sinh Di II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Quá trình vi tiến hóa Tích lũy thêm cac đột biến khác:* Tế bào ung thư Tăng sinh kiểm soát Khối u Di Xâm chiếm mô khác U thứ cấp (ung thư) Ung thư xuất phát từ tế bào đột biến soma Phần lớn ung thư bắt nguồn từ tế bào dị thường đột biến soma - I Ung thư – trình vi tiến hóa Xuất phát từ tế bào đột biến soma Tích lũy đột biến Tăng sinh Di II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Sự xếp lại NST tìm thấy hầu hết bệnh ung thư phổ biến Tế bào với NST X bất hoạt Tế bào với NST X bình thường I Ung thư – trình vi tiến hóa Xuất phát từ tế bào đột biến soma Tích lũy đột biến Tăng sinh Di II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Hình 2: Những tế bào ung thư xuất phát từ tế bào ban đầu khảm nhân tố bất hoạt Trong thể người nữ, sản phẩm trình ngẫu nhiên xảy giai đoạn sớm phôi tế bào với NST X bị bất hoạt tế bào phát triển tạo dòng tế bào có tính kế thừa (có NST X bất hoạt), xen vào tế bào bình thường Hình 3: Sự chuyển đoạn NST số NST số 22 I Ung thư – trình vi tiến hóa Xuất phát từ tế bào đột biến soma Tích lũy đột biến Tăng sinh Di II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Một đoạn NST 22 bị đứt gắn vào NST số tạo nên NST Philadenphia (22q-) Đây nguyên nhân gây bệnh bạch cầu tủy bào Tích lũy đột biến - Một đột biến đơn lẻ không đủ gây ung thư Tế bào đột biến soma tiếp tục tích lũy đột biến khác tạo nên tế bào ung thư (hiện tượng tiến hóa theo dòng) với tác động chọn lọc thự nhiên - I Ung thư – trình vi tiến hóa Xuất phát từ tế bào đột biến soma Tích lũy đột biến Tăng sinh Di II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Đột biến dẫn đến bất ổn định di truyền mức độ phân tử tế bào - Chất gây ung thư Ngày nay, ung thư hút thuốc phổ biến I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư ADN thương tổn ngăn chặn chế sửa chữa ADN Sự biểu gen Virut Chất gây ung thư 5.Enzym telomerase IV Điều trị ung thư Những chất hóa học aflatoxin, 2-napthylamin; ô nhiễm môi trường góp phần gây ung thư Một số chất gây ung thư phải trải qua vài biến đổi trước tác động gây ung thư aflatoxin Số người chết/100.000 người nam Số người chết/100.000 người nữ I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư ADN thương tổn ngăn chặn chế sửa chữa ADN Sự biểu gen Virut Chất gây ung thư 5.Enzym telomerase IV Điều trị ung thư đại – trực tràng Phổi phế quản Dạ dày Vú Năm đại – trực tràng Phổi phế quản Dạ dày Tuyến tiền liệt Năm Hình 37: Tỉ lệ người chết ung thư Mỹ (1930 – 1996) Biểu đồ cho thấy tỉ lệ ung thư phổi (do hút thuốc lá) ngày gia tăng hai giới, nam giới Trong đó, tỉ lệ ung thư dày giảm đáng kể Oxi liên kết với cytochrom P-450 Chất gây ung thư gắn vào Guanin ADN I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư ADN thương tổn ngăn chặn chế sửa chữa ADN Sự biểu gen Virut Chất gây ung thư 5.Enzym telomerase IV Điều trị ung thư Hình 38: Hoạt động chuyển hóa chất gây ung thư Aflatoxin B1 (C17H10O6) - chất gây ung thư chiết xuất từ nấm mốc Aspergillus flavus oryzae (kí sinh đậu ngũ cốc) Đây chất gây ung thư gan vùng nhiệt đới có liên quan đến đột biến gen p53 Làm việc > năm % ung thư Làm việc - năm Làm việc < năm I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư ADN thương tổn ngăn chặn chế sửa chữa ADN Sự biểu gen Virut Chất gây ung thư 5.Enzym telomerase IV Điều trị ung thư Số năm bắt đầu có dấu hiệu bệnh Hình 39: Sự tiến triển ung thư bàng quang tích lũy hóa chất Nghiên cứu 78 công nhân làm việc nhà máy hóa chất với ảnh hưởng chất gây ung thư 2-napthylamin cho thấy: tỉ lệ thuận thời gian tích lũy hóa chất với phát triển ung thư Enzym telomerase Các tế bào bình thường chết sau 40 60 chu kỳ chép ngắn telomere (đoạn ADN đầu tận NST), gọi chết theo chương trình tế bào I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư ADN thương tổn ngăn chặn chế sửa chữa ADN Sự biểu gen Virut Chất gây ung thư 5.Enzym telomerase IV Điều trị ung thư Sự có mặt enzym telomerase (phát nhà khoa học Elizabeth H Blackburn, Carol W Greider Jack W Szostak - Nobel 2009) hoạt tính  kéo dài chuỗi ADN telomere  tế bào phân chia liên tục có sống vĩnh cửu nguyên nhân gây ung thư Tế bào biểu mô tự làm cách phân bào Telomere ngắn mũ NST p53 điểm kiểm soát chu trình tế bào bình thường Mất gen p53 điểm kiểm soát chu trình tế bào Tế bào già ngừng phân chia Tế bào đột biến tồn tăng sinh Chuyển vị NST Bẻ gãy NST Dung hợp NST Cầu NST Chu trình cầu tiếp hợp NST I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư ADN thương tổn ngăn chặn chế sửa chữa ADN Sự biểu gen Virut Chất gây ung thư 5.Enzym telomerase IV Điều trị ung thư Tế bào chết hệ gen không ổn định ADN thương tổn Thương tổn lớn NST Telomere tái hoạt hóa Tế bào ổn định với nhiều đột biến Ung thư Hình 40: Con đường hình thành NST không ổn định với tham gia enzym telomerase ung thư Kết tác động nguyên nhân ung thư  ung thư Đại tràng với hàng ngàn polyp nhô sần sùi Đại tràng bình thường với bề mặt nếp gấp nhẵn bóng I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư 1.Proto-oncogene oncogen Tumor suppressor gene III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Hình 41: Một đoạn đại tràng bị polyp bình thường Kiểu nhân tế bào ung thư với hầu hết NST khác thường số lượng lẫn cấu trúc (chỉ trừ NST số bình thường) I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư 1.Proto-oncogene oncogen Tumor suppressor gene III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Kiểu nhân tế bào khối u với vài NST khác thường (NST số 6, 14, 21) Hình 42: Kiểu nhân tế bào đại tràng bị ung thư u lành tính IV Điều trị ung thư Cho đến ung thư bệnh nan y khoa học mở nhiều hướng Những hiểu biết ngày nhiều sinh học trình ung thư mở hướng điều trị tích cực I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Lợi dụng đặc điểm tế bào ung thư (mất điểm kiểm soát chu trình tế bào,…) điều trị ung thư mang lại hiệu Hiện nay, liệu pháp gen điều trị ung thư sử dụng hiệu Chuyển đoạn gen để biến đổi oncogene thành proto-oncogene tế bào ung thư ban đầu Sử dụng chất hóa học để ngừng hoạt động gen siêu hoạt Xạ trị cách chiếu xạ ion mang lại hiệu điều trị I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Xóa bỏ bớt telomerase kết hợp với việc nghiên cứu, phát minh sử dụng vacxin chống lại hoạt động thái loại enzym hưỡng điều trị ung thư Abl NST số Bcr NST số 22 Điểm bẻ gãy Điểm bẻ gãy Chuyển đoạn Phiên mã Dịch mã Gen dung hợp Bcr-Abl mARM dung hợp Bcr-Abl Protein dung hợp Bcr-Abl Hình 43: Đảo ngược Abl proto-oncogene vào oncogene cho người bệnh bạch cầu tủy bào mạn tính I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Chuyển đoạn gen Bcr NST số 22 thay cho gen Abl NST số Protein dịch mã từ gen dung hợp có điểm tận N kết hợp với điểm tận C Abl kinase  Abl kinase bất hoạt, đưa dòng tế bào tạo huyết tăng sinh mức vào tủy xương (B) Phức hợp Gleevec Protein Bcr-Abl (hình thành nhờ chiếu xạ tia X) Cấu tạo hóa học Gleevec (STI-571) Bcr-Adl hoạt động Dấu hiệu phân chia Bệnh Phospho hoạt động Bcr-Adl bị khóa Gleevec Không dấu hiệu I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Không bệnh Gleevec kết hợp với tyrosine kinase vị trí ATP BcrAbl  ATP không chuyển P đến đơn vị protein tyrosine kinase  dấu hiệu tăng sinh  ngăn chặn bệnh Hình 44: Cơ chế khóa hoạt động protein Bcr-Adl ngừng bệnh bạch cầu tủy bào mạn tính thuốc Gleevec Chiếu xạ ion hóa Sửa chữa Thương tổn ADN Tế bào phân chia Kích thích p53 Thương tổn dừng chu trình lớn Chết theo chương trình tế bào Chiếu xạ ion hóa Thương tổn ADN Tế bào khối u thiếu p53 Phân chia với NST thương tổn Không dừng chu trình tế bào Tế bào chết  khối u thoái hóa Ung thư Tích lũy đột biến, chọn lọc  khối u tiến triển Hình 45: Ảnh hưởng xạ ion hóa lên tế bào bình thường tế bào ung thư I Ung thư – trình vi tiến hóa II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Khi bị chiếu xạ, tế bào ung thư dễ bị thương tổn tế bào bình thường thiếu khả ngừng chu trình tế bào hệ thống sửa chữa cần thiết Nhưng số tế bào ung thư thiếu khả chống lại ảnh hưởng xạ tiếp tục chu trình tế bào (dù ADN bị thương tổn) phát triển thành ung thư Tóm tắt Ung thư loại khối u ác tính không di truyền Ung thư xuất phát từ tế bào đột biến soma thực tiến hóa theo dòng, gen hình thành tế bào ung thư Tế bào ung thư ác tính tăng sinh mức, di xâm chiếm mô khác hình thành ung thư Sự thương tổn ADN yếu tố chính, ung thư Về trang đầu Ba mẹ cho niềm tin Anh chị cho em điểm tự ... đột biến Tăng sinh Di II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Hình 15: Sự tiến triển ung thư biểu mô cổ tử cung A & E: Biểu mô bình thư ng, phân bào bị hạn... bình thư ng I Ung thư – trình vi tiến hóa Xuất phát từ tế bào đột biến soma Tích lũy đột biến Tăng sinh Di II Các gen liên quan đến ung thư III Cơ chế gây ung thư IV Điều trị ung thư Ung thư biểu... bào ung thư Tăng sinh kiểm soát Khối u Di Xâm chiếm mô khác U thứ cấp (ung thư) Ung thư xuất phát từ tế bào đột biến soma Phần lớn ung thư bắt nguồn từ tế bào dị thư ng đột biến soma - I Ung thư