BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU THỦY XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH MEROPENEM TRÊN CÁC BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU THỦY XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH MEROPENEM TRÊN CÁC BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ 60720405 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương ThS.NCS Đinh Đức Thành HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin phép bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng Bộ môn Dược Lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội Cô tận tình hướng dẫn kiến thức phương pháp luận, sát sao, động viên, nâng đỡ suốt trình thực hoàn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS.NCS Đinh Đức Thành hỗ trợ, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho trình thực đề tài Tôi xin trân trọng cảm ơn TS.Thái Hoài Thu – người tận tình giúp đỡ cho lời khuyên quý báu suốt trình thực luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, BSCK II Ngô Hữu Hà – Trưởng khoa Hồi sức tích cực – Chống độc, BSCK II Đinh Đức Thắng – Trường khoa Nội tổng hợp và tập thể bác sĩ, điều dưỡng Khoa Hồi sức tích cực – Chống độc, Khoa Nội tổng hợp, Khoa Huyết học – Truyền máu, Phòng Kế hoạch tổng hợp giúp đỡ tạo điều kiện cho nghiên cứu hoàn thành luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Bộ môn Hóa Phân tích – Độc chất, trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt PGS.TS Phạm Thị Thanh Hà ThS Vũ Ngân Bình hỗ trợ trình thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ nhiệt tình thầy cô giáo môn Dược lâm sàng – Trường đại học Dược Hà Nội, đặc biệt TS Phạm Thị Thúy Vân, TS Vũ Đình Hòa, ThS Hoàng Hà Phương, ThS Đồng Thị Xuân Phương, ThS Trịnh Trung Hiếu người giúp đỡ, chia sẻ, cho lời khuyên quý báu suốt trình học tập hoàn thành luận văn Luận văn tốt nghiệp hoàn thành thiếu động viên, giúp đỡ Bố mẹ Em gái Nguyễn Vân Anh – người bên cạnh, nâng đỡ sống học tập Cảm ơn người bạn tôi, đặc biệt DS.Nguyễn Lê Trang, BS Nguyễn Thị Hằng, DS.Nguyễn Thị Thủy, ĐD.Trần Thị Quỳnh, Em Trần Thị Thu Trang bên giành cho động viên to lớn lúc khó khăn Cảm ơn DS Phạm Quang Huy – người thương tôi, người giành cho tình cảm quan tâm vô đặc biệt, luôn sát cánh, ủng hộ sống học tập Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 04/04/2017 Học viên Nguyễn Thị Thu Thủy MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1.Tổng quan phương pháp dược động học quần thể .3 1.1.1.Khái quát dược động học quần thể 1.1.2.Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) 1.1.2.1 Thuật ngữ mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính 1.1.2.2 Các cấu thành mô hình dược động học quần thể .7 1.1.2.3 Căn lựa chọn thẩm định lại mô hình dược động học quần thể 10 1.2.Tổng quan dược động học kháng sinh meropenem 15 1.2.1.Dược động học meropenem đối tượng người tình nguyện khỏe mạnh 15 1.2.1.1 Quá trình dược động học meropenem 15 1.2.1.2 Mô hình thông số dược động học 17 1.2.2.Dược động học meropenem đối tượng đặc biệt 18 1.2.3.Dược động học meropenem tình trạng bệnh lý 22 1.2.3.1 Các yếu tố thuộc ảnh hưởng tới dược động học meropenem 22 1.2.3.2 Các thông số dược động học meropenem số bệnh lý 29 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1.Tổng quan hệ thống nghiên cứu dược động học quần thể kháng sinh meropenem 32 2.1.1.Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.2.Phương pháp nghiên cứu 32 2.1.2.1 Chiến lược tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu .32 2.1.2.2 Chiết xuất liệu 33 2.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể kháng sinh meropenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ .33 2.2.1.Đối tượng nghiên cứu 33 2.2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừ 33 2.2.1.2 Thuốc sử dụng mẫu nghiên cứu 34 2.2.2.Phương pháp nghiên cứu 34 2.2.2.1 Quy trình nghiên cứu 34 2.2.2.2 Phương pháp xử lý số liệu 39 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40 3.1.Tổng quan hệ thống nghiên cứu dược động học quần thể kháng sinh meropenem 40 3.1.1.Quy trình lựa chọn loại trừ nghiên cứu 40 3.1.2.Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 40 3.1.2.1 Đặc điểm đối tượng bệnh nhân nghiên cứu 40 3.1.2.2 Đặc điểm thuốc sử dụng nghiên cứu 43 3.1.3.Đặc điểm phương pháp nghiên cứu 45 3.1.3.1 Phương pháp lấy mẫu, xử lý định lượng 45 3.1.3.2 Phương pháp phần mềm phân tích số liệu .49 3.1.4.Kết nghiên cứu 54 3.1.4.1 Mô hình dược động học 54 3.1.4.2 Mô hình dược động học có yếu tố dự đoán 55 3.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể kháng sinh meropenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ .59 3.2.1.Đặc điểm mẫu nghiên cứu 59 3.2.2.Đặc điểm lấy mẫu kết định lượng 61 3.2.3.Xây dựng mô hình dược động học quần thể 62 3.2.3.1 Xây dựng mô hình dược động học 62 3.2.3.2 Xây dựng mô hình dược động học quần thể có yếu tố dự đoán 66 3.2.3.3 Thẩm định mô hình dược động học cuối .69 Chương BÀN LUẬN 71 4.1.Tổng quan hệ thống nghiên cứu dược động học quần thể kháng sinh meropenem 71 4.1.1.Bàn luận đối tượng phương pháp nghiên cứu 71 4.1.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 71 4.1.1.2 Bàn luận phương pháp nghiên cứu 72 4.1.2.Bàn luận kết nghiên cứu 75 4.1.2.1 Bàn luận mô hình dược động học 75 4.1.2.2 Bàn luận thông số mô hình 76 4.1.2.3 Bàn luận công thức sử dụng ước tính tốc độ lọc cầu thận .87 4.2.Xây dựng mô hình dược động học quần thể kháng sinh meropenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 90 4.2.1.Bàn luận đối tượng phương pháp nghiên cứu 90 4.2.1.1 Bàn luận đối tượng nghiên cứu 90 4.2.1.2 Bàn luận phương pháp nghiên cứu 92 4.2.2.Bàn luận kết nghiên cứu 97 4.2.2.1 Bàn luận mô hình dược động học 97 4.2.2.2 Bàn luận mô hình dược động học cuối thông số dược động học 99 4.2.2.3 Bàn luận tính tin cậy dự đoán mô hình 103 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT -2LL AdjBW LBW IBW TBW CG AIC BIC SD CL Clcr Q Cindpred Cpoppred Cobs NPDE SE RSE IWRES PWRES Vp Vc Vd Vss T1/2 T1/2α T1/2β -2 log likelihood Cân nặng hiệu chỉnh (Adjusted body weight) Cân nặng lean (Lean body weight) Cân nặng lý tưởng (Ideal body weight) Cân nặng thực (Total body weight) Công thức Cockcroft&gault Điểm Akaike information criterion Điểm Bayesian information criterion Độ lệch chuẩn (Standard deviation) Độ thải Độ thải creatinin Độ thải ngăn Nồng độ dự đoán thông số cá thể Nồng độ dự đoán thông số quần thể Nồng độ quan sát Phân bố sai số dự đoán có hiệu chỉnh (Normalized prediction distribution error) Sai số chuẩn (Standard error) Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error) Sai số dự đoán thông số cá thể có trọng số (Individual weighted residual error) Sai số dự đoán thông số quần thể có trọng số (Population weighted residual error ) Thể tích ngăn ngoại vi Thể tích ngăn trung tâm Thể tích phân bố Thể tích phân bố trạng thái cân Nửa đời thải trừ Nửa đời phân bố Nửa đời thải trừ DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Ưu nhược điểm dược động học truyền thống quần thể Bảng 1.2: Ý nghĩa thống kê test likelihood ratio 12 Bảng 1.3: Các phương pháp thẩm định mô hình dược động học quần thể 14 Bảng 1.4: Các thông số dược động học meropenem người khỏe mạnh .18 Bảng 1.5: Các thông số dược động học mức chức thận 20 Bảng 1.6: Liều khuyến cáo theo chức thận 21 Bảng 1.7: Các thông số dược động học thuốc số tình trạng bệnh lý 30 Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm tổng quan hệ thống 32 Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân nghiên cứu 41 Bảng 3.2: Các chế độ liều áp dụng nghiên cứu .43 Bảng 3.3: Cách dùng thuốc nghiên cứu 44 Bảng 3.4: Đặc điểm thiết kế lấy mẫu nghiên cứu .45 Bảng 3.5: Các thời điểm lấy mẫu nghiên cứu 47 Bảng 3.6: Phương pháp xây dựng mô hình dược động học 50 Bảng 3.7: Các yếu tố đự đoán phân tích 29 nghiên cứu .52 Bảng 3.8: Các phương pháp thẩm định áp dụng 29 nghiên cứu 53 Bảng 3.9: Kết xây dựng mô hình dược động học .54 Bảng 3.10: Các yếu tố dự đoán có ý nghĩa 29 nghiên cứu 55 Bảng 3.11: Tóm tắt thông số phương trình cuối nghiên cứu .57 Bảng 3.12: Tóm tắt đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 59 Bảng 3.13: Đặc điểm dùng thuốc bệnh nhân 60 Bảng 3.14: Tóm tắt đặc điểm lấy mẫu 61 Bảng 3.15: Kết khớp liệu nồng độ thuốc – thời gian với mô hình 62 Bảng 3.16: Kết khớp liệu với mô hình ngăn, thông số phân bố chuẩn 63 Bảng 3.17: Kết đánh giá mô hình mô tả sai số dự đoán 63 Bảng 3.18: Các thông số quần thể ước tính từ mô hình 64 Bảng 3.19: Kết đánh giá số phản ánh chức thận .66 Bảng 3.20: Kết kiểm tra tính cộng tuyến cặp yếu tố liên tục 66 Bảng 3.21: Kết kiểm tra tính cộng tuyến yếu tố liên tục – phân hạng 66 Bảng 3.22: Kết thêm yếu tố dự đoán vào mô hình 67 Bảng 3.23: Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối .68 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 2.1 Tóm tắt quy trình nghiên cứu 34 Hình 2.2 Các bước xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán 37 Hình 3.1 Quy trình lựa chọn loại trừ nghiên cứu 40 Hình 3.2 Diễn biến nồng độ thuốc – thời gian 113 mẫu máu 62 Hình 3.3 Biểu đồ biểu diễn Cobs theo Cpoppred (bên trái) Cindpred (bên phải) 64 Hình 3.4 Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán biểu đồ phân bố PWRES, IWRES, NPDE 65 Hình 3.5 Biểu đồ Visual predictive check (VPC) 65 Hình 3.6 Biểu đồ biểu diễn nồng độ quan sát theo nồng độ dự đoán thông số quần thể (bên trái) thông số cá thể (bên phải) .69 Hình 3.7 Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán biểu đồ phân bố PWRES, IWRES, NPDE 70 Hình 3.8 Biểu đồ Visual predictive check (VPC) 70 Hình 4.1 Tương quan độ thải creatinin độ thải meropenem 100 ĐẶT VẤN ĐỀ Meropenem kháng sinh có hoạt phổ rộng, coi kháng sinh dự trữ điều trị nhiễm khuẩn nặng nhiễm khuẩn chủng vi khuẩn đa kháng [20], [71], [95] Quần thể bệnh nhân đích meropenem thường bệnh nhân nặng, đa bệnh lý Ở bệnh nhân này, đặc tính dược động học thuốc, đặc biệt kháng sinh thân nước meropenem thường biến đổi dao động nhiều bệnh nhân, chí biến đổi bệnh nhân trình điều trị Hậu biến đổi bệnh nhân giảm phơi nhiễm với thuốc, không đạt nồng độ điều trị tối ưu, giảm hiệu lâm sàng, đặc biệt làm tăng khả xuất chủng vi khuẩn đề kháng thuốc [18], [19], [94], [111], [119] Các nghiên cứu dược động học tiến hành quần thể bệnh nhân đích giúp xác xu hướng mức độ biến đổi dược động học meropenem Đây tốt để thiết kế chế độ liều thực tối ưu, đặc biệt tích hợp yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng lý giải cho biến đổi Dược động học quần thể (population pharmacokinetics) môn khoa học nghiên cứu nguồn gốc biến thiên nồng độ thuốc cá thể thuộc quần thể đích điều trị thuốc nghiên cứu [4], [6], [61] Trên giới, nghiên cứu dược động học quần thể kháng sinh meropenem đối tượng trẻ sơ sinh trẻ nhỏ nhóm tác giả Parker cộng sự, năm 1995 mở đầu cho loạt nghiên cứu dược động học quần thể sau kháng sinh meropenem [110] Kết số nghiên cứu dược động học truyền thống dược động học quần thể dao động dược động học meropenem tương đối lớn đối tượng bệnh nhân đặc thù khác [52], [93], [105], [116], [130], [140] Cho tới chưa có nghiên cứu dược động học quần thể nói chung, dược động học quần thể meropenem nói riêng thực đối tượng bệnh nhân Việt Nam Xây dựng mô hình dược động học quần thể bệnh nhân Việt Nam giúp phản ánh xác dược động học thuốc yếu tố ảnh hưởng tới dao động dược động học cá thể Nghiên cứu tiến hành bối cảnh có nhiều mô hình dược động học quần thể thiết lập trước đồng thời có sẵn nhiều phần mềm hỗ Phụ lục 1: Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN THÔNG TIN CHUNG BỆNH NHÂN Tên bệnh nhân: Mã BA: Số vào viện: Giới: Nam/Nữ Tuổi: Chiều cao: Khoa phòng nhập viện: Khoa phòng dùng meropenem: Ngày vào viện: Lý nhập viện: Mã BN: Cân nặng: Bệnh chính: Bệnh mắc kèm: Tiền sử bệnh: Ngày viện: Tình trạng viện: THÔNG TIN VỀ DÙNG THUỐC VÀ LẤY MẪU THEO DÕI DÙNG THUỐC: Liều lần: Phác đồ: Đơn độc/Phối hợp Khoảng cách liều: Khởi đầu/Thay Phác đồ kháng sinh trước đố (nếu có): Các kháng sinh dùng kèm: Các thuốc dùng kèm: Chỉ định liên quan dùng meropenem: Dung môi: Thể tích dung môi: Thiết bị: Truyền nhỏ giọt/Bơm tiêm điện Tốc độ truyền: Thời điểm bắt đầu truyền: Kết thúc truyền: THEO DÕI LẤY MẪU: STT Mã mấu Lấy mấu dự kiến máu - Trước truyền 0.25 - Sau bắt đầu truyền 15 phút 0.67 - Sau bắt đầu truyền 40 phút 1.5 - Sau bắt đầu truyền 1.5 - Sau bắt đầu truyền 7h - Sau bắt đầu truyền 8h Hoặc 12 – Sau bắt đầu truyền 12h Thời gian dự Thời kiến thực THEO DÕI ĐIỀU TRỊ Ngày Diễn biến LS Phác đồ gian THÔNG TIN CẬN LÂM SÀNG CÁC CHỈ SỐ Ngày Mạch Lần/phút 0C Nhiệt dộ Huyết áp MmHg Nhịp thở Lần/phút Nước tiểu ml/24h XÉT NGHIỆM HÓA SINH Ngày PCT Ure Mmol/L Creatinin Mcmol/L Protein TP g/L Albumin g/L Bilirubin Mcmol/L TP Bilirubin Mcmol/L TT AST U/L ALT U/L XÉT NGHIỆM HUYẾT HỌC Ngày SL bạch cầu x109/L SL bạch cầu trung tính x109/L SL bạch cầu lympho x109/L SL bạch cầu mono x109/L SL BC đoạn ưa acid x109/L SL BC đoạn ưa base x109/L Tỷ lệ BC trung tính Tỷ lệ BC lympho Tỷ lệ BC Mono Tỷ lệ BC đoạn ưa acid Tỷ lệ BC đoạn ưa base SL hồng cầu Huyết sắc tố Hematocrit Thể tích trung bình hồng cầu Huyết sắc tố trung bình HC Nồng độ hst trung bình HC %G %L %M % % x1012/L g/L % fL Pg g/L SL tiểu cầu Dải phân bố tiểu cầu Thẻ tích trung bình tiểu cầu Thể tích khối tiểu cầu KHÍ MÁU Ngày Đơn vị + Na Mmol/L + K Mmol/L CL Mmol/L Lactat pO2 mmHg pCO2 mmHg Hemoglobin g/fL pH động mạch SO2C % Canci ion hóa Hematocrit % FiO2 % Ngày yêu cầu Ngày yêu cầu: S I R Các ý khác x109/L % fL XÉT NGHIỆM VI SINH Ngày trả Kết KHÁNG SINH ĐỒ Ngày trả kết quả: Phụ lục 2: Quy trình kết tối ưu hóa thiết kế lấy mẫu Thiết kế nghiên cứu tối ưu hóa phần mềm PFIM, sử dụng thông số thu từ nghiên cứu Dược động học quần thể kháng sinh meropenem đối tượng người trưởng thành tác giả Chonghua Li, PhD, Joseph L, Kuti cộng I, CÁC THÔNG TIN NHẬP PHẦN MỀM Tab Mục Thông tin nhập Model type Number of responses: Library: PK model PK: infusion_2cpt_ClV1QV2 Variables: Tinf: Parameters Population parameters: CL: 12,3, variance ɷ2 0,118 Vc: 10,3, variance ɷ2 0,143 Q: 23,3, variance ɷ2 0,29 Vp: 16,7, variance ɷ2 0,102 Between-subject variance model: Exponential Standard deviation of the residual Inter: 0,47 error: Slope: 0,188 Design Fisher Information Matrix: Population Specification of dose: Identical dose in each elementary design Dose 500 1000, 2000 Design Numbers of subjects per group: 50 Nhập thời điểm Values of design variable Optimization Simplex Fedorov-Wynn algorithms II QUY TRÌNH TỐI ƯU HÓA THIẾT KẾ LẪY MẪU Chế độ liều q8h 1.1 Tối ưu hóa thuật toán simplex Thuật toán Simplex giúp chọn thời điểm phản ánh trình dược động học tốt Thuật toán yêu cầu nhập điểm ban đầu dự kiến vào Độ xác design thu từ thuật toán phụ thuộc phần vào điểm nói Vì vậy, điểm ban đầu thay đổi nhằm thu design tốt Design tốt design có điểm criterion cao Nhập khoảng đưa liều 8h, kết tối ưu hóa thuật toán Simplex Nhập Value of design Kết Simplex Criterion 0,25, 0,67, 1,5, 7, 0,135, 0,612, 1,646, 7,909, 35,1741 0,25, 0,5, 1,5, 7, 0,192, 0,642, 1,816, 8, 35,1584 0,25, 1,5, 2, 7, 0,178, 0,636, 1,734, 7,742, 35,0934 0,5, 1,5, 2,5, 7, 0,146, 0,624, 1,716, 7,998, 35,2634 0,5, 1,5, 2,5, 6, 0,148, 0,624, 1,721, 8, 7,999 35,2638 0,25, 0,67, 1,5, 7,5, 0,15, 0,62, 1,714, 7,951, 35,2347 0,25, 0,67, 1,5, 6, 0,182, 0,652, 1,781, 8, 35,1894 1.2 Tối ưu hóa thuật toán Fedorov-wynn Khác với thuật toán Simplex, thuật toán Fedorov giúp chọn điểm tốt điểm nhập vào Số điểm design nhập vào dựa vào điểm tối ưu thu Dựa vào kết thu từ thuật toán simplex trên, điểm với số điểm biến đổi để thuận lợi cho lâm sàng đưa vào thuật toán fedorov-wynn nhằm lựa chọn điểm tốt Dưới kết tối ưu hóa thuật toán Simplex Nhập sampling interval Kết FW Điểm criterion 0,15, 0,2, 0,25, 0,5, 0,67, 1, Best one group protocol: 34,8412 1,25, 1,5, 1,67, 2, 7, 7,5, 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, Optimised design: 36,8774 0,15, 0,5, 0,67, 1,67, 8: 20 bệnh nhân 0,15, 0,67, 1,67, 7,5, 8: 30 bệnh nhân Nhận xét: Các design tối ưu thu từ thuật toán chia bệnh nhân thành hai nhóm, nhóm với thời điểm lấy mẫu khác Cách chia nhóm không phù hợp thực hành lâm sàng Do nhóm bệnh nhân design, nhóm bệnh nhân có số lượng lớn mang nhiều thông tin dược động cả, Vì thế, design nhóm số lượng lớn đánh giá lại (evaluation) 1.3 Đánh giá lại thiết kế nghiên cứu Bên cạnh việc đánh giá lại design thu từ trình tối ưu hóa trên, điểm lấy mẫu thay đổi nhằm phù hợp thực hành lâm sàng đánh giá lại evaluation, Sau điểm criterion so sánh với nhằm chọn design tối ưu đồng thời thuận lợi thực hành lâm sàng nhất, Kết thu trình Evaluation trình bày bảng sau STT Design nhập Criterion 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, 34,84121 0,25, 0,67, 1,67, 7, 34,40036 0,25, 0,67, 1,67, 7,5, 34,68543 0,25, 0,67, 1,5, 7,5, 34,45461 0,25, 0,67, 1,5, 7, 34,18104 Nghiên cứu không can thiệp chế độ liều, mà liều định dựa đánh giá bác sĩ điều trị Căn vào đặc tính dược động học tuyến tính meropenem khoảng liều 250 mg – 2000 mg nên design lấy mẫu mức liều Đánh giá lại design lấy mẫu với mức liều 1000 mg thu kết bảng Nhận xét: Design 1: 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, có điểm criterion cao Design 5: 0,25, 0,67, 1,5, 7, có điểm criterion thấp khác biệt không lớn tiện lợi lâm sàng (chênh lệch so với điểm creiterion tốt chưa đến 2%) Ngoài mẫu máu lấy kể từ bênh nhân bắt đầu truyền thuốc, bệnh nhân lấy thêm mẫu máu (mẫu trắng) trước dùng meropenem Kết luận: Design lấy mẫu định cho chế độ liều q8h là: (ngay trước truyền), 0,25, 0,67, 1,5, 7, kể từ bắt đầu truyền Chế độ liều q12h Quy trình tối ưu hóa cho chế độ liều q12h tương tự chế độ liều q8h, Kết ba bước: Tối ưu hóa thuật toán simplex, thuật toán fedorov-wynn đánh giá lại thiết kế lấy mẫu trình bày bảng đây: Bảng 1: Tối ưu hóa thuật toán simplex Nhập Value of design Kết Simplex Criterion 0,25, 0,67, 1,5, 11, 12 0,146, 0,625, 1,692, 7,662, 12 36,49359 0,25, 0,5, 1,5, 7, 0,147, 0,626, 1,692, 7,67, 12 36,4934 0,25, 0,67, 1,5, 7,5, 12 0,143, 0,624, 1,695, 7,694, 12 36,49407 0,25, 0,67, 1,5, 7, 12 0,142, 0,627, 1,706, 7,623, 12 36,492 Bảng 2: Tối ưu hóa thuật toán Fedorove-wynn Nhâp sampling interval Kết FW Điểm criterion 0,15 0,2 0,25 0,5 0,67 1,25 Best one group protocol: 36,3394 1,5 1,67 7,5 10 11 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, 12 12 Optimised design: 38,7421 0,15, 0,67, 1,67, 8, 12: 27 bệnh nhân 0,15, 0,67, 1, 1,67, 7,5: bệnh nhân 0,15, 0,5, 0,67, 1,67, 7,5: 15 bệnh nhân Bảng 3: Đánh giá lại thiết kế lấy mẫu STT Design nhập Criterion 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, 12 36,33936 0,15, 0,67, 1,67, 8, 12 36,30964 0,25, 0,67, 1,67, 7,5, 12 36,1538 0,25, 0,67, 1,5, 7,5, 12 35,9585 0,25, 0,67, 1,5, 7, 12 35,90976 Nhận xét: Design 1: 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, 12 có điểm criterion cao Design 5: 0,25, 0,67, 1,5, 7, 12 có điểm criterion thấp khác biệt không lớn tiện lợi lâm sàng (chênh lệch so với điểm creiterion tốt chưa đến 2%), Design giúp tiện lợi cho thời điểm lấy mẫu tương tự bệnh nhân dùng chế độ liều 8h 12h, Sự khác biệt hai chế độ lấy mẫu nằm điểm lấy mẫu cuối dễ dàng tuân thủ thực hành hơn, Ngoài mẫu máu lấy kể từ bênh nhân bắt đầu truyền thuốc,mỗi bệnh nhân lấy thêm mẫu máu (mẫu trắng) trước dùng meropenem, Kết luận: Design lấy mẫu định cho chế độ liều q12h là: (trước truyền), 0,25, 0,67, 1,5, 7, 12 kể từ bắt đầu truyền Phụ lục 3: Chứng nhận chấp thuận khía cạnh đạo đức nghiên cứu y sinh học Phụ lục 4: Quy trình lấy mẫu, xử lý, bảo quản vận chuyển mẫu QUY TRÌNH LẤY MẪU, XỬ LÝ, BẢO QUẢN VÀ VẬN CHUYỂN MẪU Lấy mẫu 06 mẫu máu tĩnh mạch ngoại vi thu thập bệnh nhân sử dụng meropenem liều đầu Các thời điểm lấy máu ứng với hai chế độ liều dùng: - Chế độ lần/ngày: (trước truyền) ; 0,25 ; 0,67 ; 1,5 ; ; kể từ bắt đầu truyền - Chế độ lần/ngày : (trước truyền) ; 0,25 ; 0,67 ; 1,5 ; ; 12 kể từ bắt đầu truyền Xử lý bảo quản mẫu Mẫu xử lý khoa Huyết học – truyền máu, Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ Mẫu mL máu cho vào ống máu tráng heparin, li tâm vòng 15 phút sau lấy mẫu với tốc độ 4000 vòng/phút 10 phút để tách huyết tương Cho vào ống eppendorf, ống chứa : 500 μl huyết tương trộn 500 μl đệm MOPS (3-(Nmorpholino)propanesulfonic acid) 0,5M (tỷ lệ 1:1) Lắc xoáy ống eppendorf 30 giây (tốc độ 1000 vòng/phút), để yên phút Mẫu bảo quản nhiệt độ sâu -700C khoa Huyết học truyền máu, Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ Vận chuyển mẫu: Mẫu vận chuyển Bộ Môn Hóa phân tích – Trường Đại học Dược Hà nội thùng xốp/phích nhiệt chứa đá khô Tổng thời gian vận chuyển – Mẫu vận chuyển sớm có thể, bảo quản tủ lạnh âm sâu -70oC định lượng vòng ngày kể từ lấy mẫu Phụ lục 5: Các kết chạy mô hình Bảng 1: Các mô hình liên quan số phản ánh chức thận Mô hình Clcr theo CG CL=13,7 Clcr > 50 mL/ph Cl = 5.39 Clcr 26 – 50 mL/ph CL = 3.22 Clcr 10 – 25 mL/ph CL= 8,02 x exp(0,0158 x(Clcr-53,6)) CL=8,98x(Clcr-53,6)0,925 CLcr theo MDRD6 Vc Q Vp Sai số -2LL AIC BIC 9,27 71,9% 49,7% 13,2 25,9% 14,5 30,8% 16,7 104% 9,36 75,3% 8,39 74,6% 6,31 82,8% 0,0245 30,7% 0,0246 30,4% 468.05 468.05 468.05 455,76 479,76 491,71 8,02, 52,4% 8,98, 54% 58,3% 12,7, 19,8% 14,1 24,2% 13,4 28,5% 15,7, 165% 8,92, 142% 15,8 140% 9,52, 70,7% 8,99, 95,1% 8,22 79% 0,024 30,6% 0,0247 30,2% 0,0247 29,6% 457,24 479,24 490,19 457,29 479,29 490,24 459,80 481,80 492,75  Mô hình so sánh: MH2.4 Phân loại clcr CL CL =2,21 x exp (0,0171 x Clcr theo MDRD6)    Bảng 2: Kết mô hình quy trìnhstepwise Mô hình Mô hình so sánh: MH2.4 Mô hình có yếu tố dự đoán MH2.7 Đơn vị Vc (HSTC) = 10,7 L Vc(NTH) = 18,3 L MH2.8 Vận mạch Vc (Không dùng) = 15,1 L Vc (Có dùng) = 11,1 L MH2.9 Phân loại CL=13,7 Clcr > 50 mL/ph clcr Cl = 5.39 Clcr 26 – 50 mL/ph CL Vc Q Vp Sai số -2LL AIC BIC 9,27 71,9% 13,2 25,9% 16,7 104% 8,39 74,6% 0,0245 30,7% 468.05 468.05 468.05 9,24 72,4% 9,24 73,4% 49,7% 30,1% 20 114% 12,1 126% 9,36 75,3% 8,69 54,8% 8,15 101% 6,31 82,8% 0,0247 29,9% 0,0251 29,6% 0,0246 30,4% 463,92 485,92 496,87 463,87 485,87 496,82 455,76 479,76 491,71   8,23% 14,5 30,8%   MH2.10 Cân nặng MH2.11 Tuổi MH2.12 Albumin CL = 3.22 Clcr 10 – 25 mL/ph CL=0,459 x exp(0,0576 x Cân nặng) 60,1% CL =27,5 x exp (-0,0165 x tuổi) 64,2% CL=0,424 x exp(0,092 x Albumin) 60,4% Mô hình có hai yếu tố dự đoán MH2.13 Phân loại CL=1,9 x exp(0,0574 x Albumin) Clcr + Clcr > 50 mL/ph Albumin Cl = 0,856 x exp(0,0574 x Albumin) Clcr 26 – 50 mL/ph CL = 0,587 x exp (0,0574 x Albumin) Clcr 10 – 25 mL/ph MH2.14 Phân loại CL=14 Clcr > 50 mL/ph CLcr + Cl = 5,31 Clcr 26 – 50 mL/ph Chất vận CL = 3,19 Clcr 10 – 25 mL/ph mạch Vc = 15,5 không dùng vận mạch Vc = 11,5 dùng vận mạch 13,7 27,4% 14,3 36,4% 14,7 23,2% 12,9 112% 9,68 112% 7,77 87,6% 7,91 79,6% 7,41 91,9% 7,81 93,6% 0,0248 30,3% 0,0248 29,6% 0,0242 31,7% 461,18 483,18 494,13 463,42 485,42 496,37 460,35 482,35 493,30 45,7% 14, 19,7% 10,7, 119% 8,13, 90,9% 0,0245 30,5% 450,22 476,22 489,16 52,9% 20% 10,4 128% 8,2 29,3% 0,025 29,3% 451,82 477,82 490,77 *Sai số dự đoán trình bày dạng: sai số cộng (mg/L) sai số tỉ lệ (%), đơn vị: CL (L/h), Vc (L), Vp (L), Q (L/h) Hình 1: Biểu đồ hội tụ SAEM Hình 2: Phân bố thông số ước tính (dạng log chuẩn) Hình 3: Mối tương quan  (biến dao động cá thể) thông số Hình 4: Phân bố  (dao động cá thể) thông số Hình 5: Mối quan hệ yếu tố dự đoán thông số dược động học (dạng log) ... ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU THỦY XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH MEROPENEM TRÊN CÁC BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC... 3.1.4.1 Mô hình dược động học 54 3.1.4.2 Mô hình dược động học có yếu tố dự đoán 55 3.2 .Xây dựng mô hình dược động học quần thể kháng sinh meropenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa. .. bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ với hai mục tiêu sau: Tổng quan hệ thống nghiên cứu dược động học quần thể kháng sinh meropenem Xây dựng mô hình dược động học quần thể kháng sinh