CHƯƠNG 1: VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC I Các chế vận chuyển thuốc qua màng: Đặc điểm K.tán thụ động K.tán thuận lợi Vận chuyển tích cực Điều kiện Chiều vận chuyển Từ nơi có nồng độ cao đến thấp Từ nơi có nồng độ cao đến thấp Năng lượng (-) (-) Tính đặc hiệu (sd chất mang) Cạnh tranh (-) (+) Bão hòa (vị trí gắn chất mang) (-) (-) Cạnh tranh chất mang (+) Có thể v/chuyển ngược vs bậc thang nồng độ, k tuân theo ĐL Fick (+) lấy từ pư ATP -> ADP (+) - Cạnh tranh chất có c.trúc hóa học tương tự - Ức chế k cạnh tranh chất độc chuyển hóa làm hao kiệt n/lượng (+) Lọc - Chất tan trg nước - kích thước nhỏ < 100 dalton => đc vận chuyển qua ống chứa đầy nước xuyên màng Mức độ tốc độ lọc phụ thuộc: - Chênh lệch áp lực thủy tĩnh áp suất thẩm thấu bên màng - đường kính số lượng ống dẫn nước xuyên màng (có khác loại màng) (-) ??? ??? II Các yếu tố ảnh hưởng tới vận chuyển thuốc qua màng trg k.tán thụ động: - Đặc tính thuốc: • • • Kích thước p/tử nhỏ dễ qua màng Tính tan: biểu thị hệ số phân bố lipid/nước PL/N thuốc phải vừa tan trg dầu vừa tan trg nước thân dầu nhiều thân nước Mức độ ion hóa: phụ thuộc pKa, pH: dạng phân ly dạng k phân ly pH môi trường PT Henderson – Hasselback: • pH = pKa + lg (CB/CA) Liên kết với pro huyết tương: dạng tự k/thước nhỏ dạng liên kết => dễ qua màng - S t.xúc lớn - Tgian t.xúc nhiều -> k.tán cao - Chênh lệch nồng độ bên màng lớn * Mức độ tốc độ k.tán thuốc tỷ lệ thuận vs chênh lệch nồng độ thuốc bên màng, S bề mặt màng, hệ số k.tán thuốc tỷ lệ nghịch vs bề dày màng Định luật Fick: CT biến thiên lượng thuốc k.tán qua màng theo tgian dQ/dt = (D.A.K/h) (C1 – C2) D: hệ số k.tán A: S bề mặt màng K: hệ số p.bố dầu/nước dược chất PL/N CHƯƠNG 2: HẤP THU THUỐC I Hấp thu qua đường tiêu hóa (đường uống): Đặc điểm vị trí hấp thu: * Dưới lưỡi: - Thuận lợi • • • • Mạch máu phong phú, tưới máu nhiều NM mỏng Chênh lệch nồng độ bên màng lớn K chuyển hóa bước qua gan, k bị phá hủy dịch tiêu hóa -> thuốc k/tán trực tiếp vào hệ MM vào hệ tuần hoàn chung -> hthu nhanh - Hạn chế: • • Giữ lâu trg miệng gây khó chịu -> k dùng vs thuốc có mùi vị khó chịu, dễ kích ứng NM Liều dùng p nhỏ - Cơ chế hthu: k.tán thụ động - ƯD: • • • Dạng bào chế: viêm ngậm, nhai, xịt Dược chất: o Cần phát huy t/dụng nhanh o Bị phân hủy nhiều hiệu ứng qua gan lần đầu o Bị dịch vị phá hủy o Liều sd thấp VD: thuốc chống đau thắt ngực (nitro glycerin), hạ HA, thuốc chống co thắt PQ… * Dạ dày: - pH acid 1-3 - NM dày,chủ yếu NM tiết, khe hở TB biểu mô hẹp - Ít mạch máu, tốc độ tưới máu - S t.xúc bé ~ m2 - Tgian lưu ngắn - Chuyển hóa bước qua gan (dạ dày -> ruột non -> TMC -> gan -> máu -> tim) - Cơ chế hthu: k.tán thụ động - ƯD: thuốc acid yếu (thuốc ngủ barbiturat…), thuốc có PL/N cao => nơi hthu hạn chế, * Ruột non: - Dải pH rộng: • • Tá tràng: MT acid yếu pH 5-6 -> hthu thuốc acid yếu, mức độ hthu k lớn chiều dài ngắn, tgian thuốc qua nhanh Hỗng tràng: MT trung tính pH 6-7, tgian thuốc lưu lại tương đối lâu, S t.xúc lớn -> thuốc có tính acid yếu base yếu đc hthu chủ yếu -> thuốc có tính acid mạnh base mạnh, chất có điện tích lớn phân ly mạnh lại đc hấp thu • Hồi tràng: MT kiềm yếu pH 7-8, tgian thuốc lưu lại lâu -> hthu phần lại sau qua hỗng tràng Nh nồng độ thuốc sau hỗng tràng giảm nhiều -> hthu theo chế v/chuyển tích cực ẩm bào - Nhiều nhung mao, vi nhung mao, van ngang hình liềm - Hệ thống mạch máu phong phú, đb mạch mạc treo ruột, tốc độ tưới máu lớn 1lit/phút - S t.xúc lớn ~ 200 m2, dài 5-7 m - Tgian lưu thuốc dài + nhu động ruột -> tăng S t.xúc - Chuyển hóa bước qua gan - Kết hợp nhiều chế hthu nơi hthu chủ yếu thức ăn, có nhiều chất mang, dịch tiêu hóa (dịch tụy, dịch ruột, dịch mật t/dụng nhũ tương hóa chất tan trg lipid -> tăng k/năng hthu Vit tan trg dầu…), enzym tiêu hóa => nơi hthu chính, chủ yếu đvs thuốc dùng theo đường uống Tùy tính chất mà đc hthu theo chế khác * Ruột già: - pH 5,5-7 - K có nhung mao, vi nhung mao, men t/hóa - S t.xúc hthu hạn chế - Chuyển hóa bước qua gan - Tgian lưu thuốc dài, thích hợp hthu thuốc tan, thuốc g/phóng kéo dài => thuốc k đc hthu đây, chủ yếu Na, K, Cl số chất khoáng, theophyllin, metoprolol… * Trực tràng: đvs thuốc đặt hậu môn, trực tràng - Nhiều mạch máu, hệ TM phong phú - NM mỏng -> hthu nhanh - Chênh lệch nồng độ bên màng lớn - Phụ thuộc KTh đặt thuốc: • • Ở 2/3 trực tràng ~ lưỡi: k chuyển hóa bước qua gan (do TM trực tràng đổ máu TM chủ -> tim) Ở 1/3 ~ ruột già: chuyển hóa bước qua gan (máu TM trực tràng nhập vs tuần hoàn màng treo ruột -> TMC -> gan) - Cơ chế k.tán thụ động - Ưu điểm: • • • • • • K chuyển hóa b1 qua gan đặt 2/3 trực tràng K bị phá hủy enzym đường tiêu hóa pH dày Thích hợp vs thuốc khó uống, mùi vị khó chịu Bệnh nhân hôn mê, có dị vật đường tiêu hóa k uống đc (tắc ruột, co thắt thực quản…) Lượng dịch -> nồng độ thuốc đậm đặc -> hthu nhanh ƯD: Chủ yếu vs thuốc có MĐ t/dụng chỗ (trị táo bón, trĩ…), số toàn thân (giảm đau, hạ sốt, thuốc ngủ…) - Hạn chế: • • Hthu k hoàn toàn, SKD thất thường Dễ gây kích ứng chỗ NM trực tràng Các yếu tố ảnh hưởng: - Đặc tính thuốc: k.thước, tính tan PL/N, mức độ ion hóa pKa, dạng bào chế, KTh bào chế (ả/h đến htan g/phóng dược chất) - Yếu tố sinh lý thuộc ng bệnh: • • Nhu động tiêu hóa, đb RN: tăng -> giảm hthu Tốc độ rỗng dày: tốc độ tống thức ăn thuốc xuống RN: chậm -> ảnh hưởng tốc độ hthu thuốc Phụ thuộc:  Lượng thức ăn Thành phần t/ăn: carbohydrat > pro > lipid Thể trạng t/ăn: lỏng > rắn Tư ăn: đứng, ngồi > nằm Tình trạng tâm lý: stress, lo âu -> tăng rỗng, trầm cảm -> chậm rỗng Thuốc làm tăng/giảm nhu động ruột VD: Propanthelin làm giảm nhu động ruột, chậm tháo rỗng dày -> giảm hthu Paracetamol, giảm Cmax, Tmax so vs dùng paracetamol đơn độc Sự chuyển hóa bước qua gan: en ruột, gan, thành đường tiêu hóa, VK đường ruột… làm giảm SKD VD:  Propanolol t/dụng chẹn β-adrenergic, đc hthu 80% qua đường tiêu hóa nh có chuyển hóa bước qua gan -> liều dùng IV: mg/lần, uống: 160 mg/lần  Cyclosporin: 86% đc hthu qua đường tiêu hóa nh bị phá hủy Cytochrom TB NM ruột 51%, chuyển hóa qua gan 8% -> vào máu 27% Lưu lượng máu đến đường tiêu hóa: Bệnh lý mắc kèm: bệnh tim mạch, gan, đường tiêu hóa      • • • - Tương tác thuốc: • • Vs thức ăn: ảnh hưởng tốc độ rỗng dày, dịch tiêu hóa…  Tăng SKD thuốc CH b1 gan  Thuốc k bền vs dịch vị acid -> t/ăn làm giảm hthu  Thuốc tan trg dịch tiêu hóa -> t/ăn làm tăng độ tan thuốc -> tăng hthu  Giảm tốc độ tháo rỗng dày, tăng tiết mật Vs thuốc khác:  Tetracyclin + thuốc antacid tạo phức chelat bền -> giảm k/năng hthu tetracyclin  Hấp phụ: thuốc đtrị tiêu chảy chứa chất hấp phụ (than hoạt, kaolin…) -> hấp phụ thuốc dùng cg  Tđổi pH  Tđổi nhu động tiêu hóa  Tđổi chuyển hóa: ksinh + thuốc tránh thai -> giảm hiệu lực thuốc tránh thai Ưu điểm: - Đơn giản, dễ sd - An toàn, thuận tiện, k.tế Nhược điểm: - T/dụng xh chậm so vs đường khác - Hthu khó dự đoán, k h/toàn, phụ thuộc vào tuân thủ bệnh nhân - Nguy tương tác thuốc vs thuốc, t/ăn - số thuốc bị phá hủy dịch tiêu hóa - Hiệu ứng chuyển hóa b1 qua gan - K phù hợp vs thuốc khó chịu, khó nuốt, dễ kích ứng…bệnh nhân hôn mê, có dị vật đường tiêu hóa… II Hấp thu qua đường hô hấp: Đặc điểm hấp thu toàn thân: - Phổi đc c.tạo từ ống dẫn khí: PQ, tiểu PQ… phế nang -> S bề mặt t.xúc lớn ~ 100m2, k/thước TB biểu mô PN mỏng -> thuận lợi cho trao đổi khí hthu thuốc - Mạng MM phong phú, lưu lượng máu đến phổi lớn = cung lương tim lit/ph - K chuyển hóa b1 qua gan, k ả/h dịch tiêu hóa - Cơ chế: k.tán thụ động => Hthu nhanh, tốt, thích hợp vs chất khí or chất lỏng bay VD: thuốc gây mê • Chất rắn cg đc hthu dạng khí dung (aerosol) Tốc độ mức độ hthu phụ thuộc chủ yếu vào k.thước tiểu phân Ưu điểm: - Dễ định liều, t/dụng nhanh - Có thể sd vs MĐ t/dụng chỗ, giảm TDKMM Nhược điểm: - Bệnh nhân khó tuân thủ - Hthu bị hạn chế bệnh nhân mắc bệnh phổi: COPD… III Hấp thu qua da: - Chủ yếu vs MĐ t/dụng chỗ - Lớp biểu bì bị sừng hóa, k có hệ thống MM, chứa hàm lượng nước thấp -> hàng rào hạn chế hthu thuốc qua da, thuốc k đc hthu mà lượng k đáng kể qua da r đc hthu tiếp - Khi tổn thương lớp hàng rào b.vệ, k.năng hthu tăng lên nhiều gây ngộ độc -SD miếng dán có t/dụng toàn thân -> hiệu lực mạnh, liều dùng thấp, thuốc có nửa đời sinh học rắt ngắn chuyển hóa b1 cao: nitroglycerin, propranolol… • Ưu:  g/phóng dược chất vs nồng độ định -> trì nồng độ thuốc huyết tương • ổn định trg tgian dài  Giảm số lần sd  K phá hủy dịch tiêu hóa, k CH b1 qua gan Nhược: gây dị ứng kích ứng chỗ IV Hấp thu qua đường tiêm da, bắp, tĩnh mạch: Đặc điểm Tiêm tĩnh mạch - Đưa thẳng thuốc vào máu -> hthu h.toàn, tgian tiềm tàng ngắn, = Tiêm bắp Tiêm da - Thuốc hthu nhanh, hoàn toàn so vs đường uống, rủi ro đường tiêm TM - Tốc độ hthu phụ thuộc vào: độ tan thuốc, nồng độ dd tiêm, vị trí tiêm (sự p.bố MM, lưu lượng máu đến nơi tiêm) - Bắp có hệ thống MM nhiều hơn, S t.xúc lớn 4-6 lần, k.năng thiết lập lại c.bằng P thẩm thấu nhanh da -> hthu nhanh -Dưới da nhiều dây TK c.giác -> tiêm đau Ưu điểm Nhược điểm - Tiêm thuốc thể tích trung bình, thuốc dạng dầu, số chất kích ứng - Hay gặp nhất, t/dụng nhanh - Liều nhỏ - Ít gây tan huyết, tạo - K qua chuyển hóa - Hthu nhanh Có BP làm huyết khối tiêm - Liều c/xác, k/soát đc giảm hthu để có t/dụng chỗ bắp - Dùng trg TH cần có can thiệp t/dụng kéo dài: - K chuyển hóa b1 qua nhanh thuốc: giải độc bị • Thuốc gây tê + thuốc gan, SKD cao ngộ độc, truyền máu trg máu cường giao cảm gây co - Liều nhỏ cấp… - Thích hợp vs thuốc mạch: adrenalin - Dùng đc thuốc gây hoại tử mùi vị khó chịu, khó • Thêm vào dd thuốc tiêm bắp: CaCl2, Uabain… chất cao p.tử -> tăng độ hthu qua đường uống - Dùng đc vs hoạt chất dễ kích nhớt, hạn chế k.tán ứng k/lượng tuần hoàn lớn, thuốc nhanh pha loãng lượng thuốc đưa - K chuyển hóa b1 qua gan, vào SKD cao - Thích hợp vs thuốc mùi vị khó - Thích hợp vs thuốc mùi vị chịu, khó hthu qua đường uống khó chịu, khó hthu qua đường uống - Tốc độ tiêm k đc nhanh -> - Có thể gây hoại tử tiêm: - K dùng vs thuốc dễ gây sốc, trụy tim, hạ HA, tử CaCl2, uabain… kích ứng vong - Dễ gây tụ máu, tạo huyết - Có thể gây hoại tử - K đc tiêm TM chất k tan trg khối nơi tiêm -> k tiêm máu: hỗn dịch, dd dầu, chất gây - Đòi hỏi ĐK vô trùng chỗ nhiều lần kết tủa huyết tương -> tạo huyết - Chi phí đắt, cần ng có chuyên - Đòi hỏi ĐK vô trùng khối -> tắc mạch môn - Chi phí đắt, cần ng - K tiêm chất gây tan máu có chuyên môn độc vs tim - Đòi hỏi ĐK vô trùng, xâm nhập k an toàn, gây nhiễm khuẩn chỗ tiêm, HIV - Chi phí đắt, cần ng có chuyên môn V Các thông số DĐH liên quan đến qt hấp thu: Diện tích đường cong AUC: - Là S nằm đường cong đồ thị biểu diễn biến thiên nồng độ thuốc trg huyết tương theo tgian - AUC biểu thị lượng thuốc đc hthu vào thể sau khoảng tgian định Sinh khả dụng thuốc (F): - SKD thuốc mức độ tốc độ xâm nhập thuốc vào vòng tuần hoàn chung thể dạng hoạt tính so vs liều dùng - SKD đường tiêm TM coi 100% (F=1), đường khác F < - CT tính theo AUC: F = AUC Cl/ D (Cl:độ thải, D: liều dùng)  SKD tuyệt đối: - Là tỷ lệ SKD đường dùng thuốc khác so vs SKD đường tiêm TM vs lượng thuốc - Ý nghĩa: đánh giá k.năng thuốc trg chế phẩm vào tuần hoàn chung dùng đường tiêm TM -> lựa chọn thuốc VD: ampicillin SKD 30-50%, amoxicillin SKD 60-90% -> lựa chọn đường dùng SKD > 80% coi thuốc hhtu tương tự đường tiêm TM -> tiêm k uống đc VD: ksinh nhóm quinolon SKD > 80%  SKD tương đối: - Là tỷ lệ giá trị SKD chế phẩm hoạt chất, đường dùng, liều dùng nh khác dạng bào chế hay khác nhà SX - CT tính: F = FA/FB.100% (FB chuẩn cục QLD Bộ Y tế qđịnh, thường nơi đtiên nghiên cứu SX) Nếu thông số đặc trưng AUC, Cmax, Tmax hay F = 80-125% => chế phẩm A tương đương sinh học vs chế phẩm B - Ý nghĩa: cho biết khác SKD thuốc cg hoạt chất, đường dùng, liều dùng nh khác dạng bào chế • • Quyết định lựa chọn thuốc thay trg đtrị Cấp phép cho thuốc generic đký lưu hành * Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD đường uống: - Sự chuyển hóa b1 qua gan - Đặc tính thuốc: k.thước, PL/N, pKa, dạng bào chế - Độ bền vững thuốc đường tiêu hóa (dịch, en tiêu hóa, pH…) - K.năng bao NM ruột, tá dược… CHƯƠNG 3: PHÂN BỐ THUỐC I Liên kết thuốc vs protein huyết tương: Đặc điểm: - Thuốc trg máu tồn dạng: tự liên kết vs pro h.tương, chủ yếu albumin, số vs globulin - Liên kết thuốc – pro thường có tính thuận nghịch: nồng độ thuốc dạng tự trg h.tương giảm -> thuốc từ dạng lk đc g.phóng dạng tự ngược lại - Chỉ dạng tự thuốc ms có t/dụng, chuyển hóa, thải trừ Còn dạng lk thuốc k có t/dụng (do p.tử lớn k qua đc thành MM đến cq) - Lk thuốc- pro tính đặc hiệu - Lk mạnh yếu khác (lk ion, lk hydro, lk lưỡng cực…) -> xảy h.tượng cạnh tranh liên kết vs pro, đb thuốc chênh lệch lớn lực vs pro h.tương Thuốc có lực lớn vs pro lk mạnh làm tăng g.phóng thuốc dạng tự -> nồng độ thuốc tăng cao trg máu -> tăng t/dụng đồng thời tăng độc tính thuốc VD: sử dụng đồng thời Tolbutamid Phenylbutazon Phenylbutazon có k.năng lk cao vs pro h.tương (98%) -> cạnh tranh pro -> nồng độ Tolbutamid dạng tự tăng cao bt trg máu -> hạ đường huyết đột ngột - Chịu ả/h yếu tố sinh lý: số lượng, chất lượng pro huyết tđổi ng, hay bệnh lý gan thận -> tđổi gắn thuốc vào pro Thông số DĐH liên quan: Thể tích phân bố Vd: thể tích giả định dịch thể mà thuốc có trg thể p.bố vs nồng độ nồng độ thuốc trg h.tương - Theo đường tiêm TM: Vd = D/Cp D: liều dùng - Theo đường khác: Vd = Q/Cp Q: lượng hoạt chất trg thể thời điểm t Cp: nồng độ hoạt chất trg h.tương cg thời điểm t - Vd phụ thuộc vào nhiều yếu tố: pKa thuốc, lk thuốc –pro, PL/N,…trạng thái sinh lý, bệnh lý… - Ý nghĩa: thuốc có Vd lớn có nghĩa thuốc có k.năng p.bố cao trg tổ chức, tập trung tổ chức đb • • Tỷ lệ lk thấp -> Vd thường lớn Cơ thể 70kg có ~ 42lit nước, lại:  Trg nội bào 28lit 90% Thuốc có lực cao vs pro Thuốc acid yếu thường gắn vs Albumin, thuốc base yếu thường gắn vs Globulin Vd nhỏ -> thường thuốc chủ yếu p.bố huyết tương, mô Thuốc có khoảng đtrị hẹp: I = LD50/ ED50  Bt chọn thuốc có I ≥ 10 an toàn  Nhiều thuốc I ~ -> liều đtrị gần vs liều gây độc hay gây độc vs liều đtrị  VD: thuốc kháng Vit K, thuốc chống động kinh, sulfamid hạ đường huyết II Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc: - Lk thuốc – pro huyết tương: dạng tự ms đc phân phối - Lk thuốc vs mô: số thuốc có tính đb vs tổ chức • • Nơi sinh t/dụng: NSAIDs - ổ viêm, thuốc ngủ gắn vào TKTW, iod gắn vào tuyến giáp… Nơi k sinh t/dụng: độc tính  Tetracyclin – Ca++ xương, CCĐ trẻ e < tuổi  Quinolon – sụn tiếp hợp CCĐ < 18 tuổi  Ksinh aminosid – vỏ thận, ốc tai, tiền đình  Phenothiazin/Chloroquin – melanin trg võng mạc, da - Sự tưới máu tổ chức: nhiều não, gan, thận vân, da, mô mỡ, tủy sống Mô có lưu lượng máu cao nhận đc nhiều thuốc - Đặc tính lý hóa thuốc: tính tan/ lipid, k.thước p.tử: ưa lipid, p.tử nhỏ -> nhiều trg nội bào , tính thuốc vs pro huyết, tổ chức…=> k/năng thấm thuốc - C/trúc mao mạch mô, tính thấm màng - Bệnh lý, RL số chức sinh lý thể -> p.bố thuốc bị tđổi - H.tượng tái phân bố thuốc: • • Là tượng thuốc đc hthu nhanh chóng lên não, tới ngưỡng nồng độ đủ để có t/động TKTW, sau chênh lệch nồng độ não cq khác lớn mà thuốc đc p/bố lại tới cq -> nồng độ thuốc não giảm -> thuốc hết t/dụng TKTW VD: thuốc gây mê đường hô hấp (thí nghiệm vs chuột): Thiopental có hệ số p/bố PL/N cao -> thuốc tích lũy lượng lớn mô mỡ -> t/dụng mê nhanh, ngắn dùng liều (do đc tái p/bố từ não đến mô mỡ tích lũy nhiều đây), nh t/dụng kéo dài dùng lặp lại => vs số thuốc có PL/N cao 10 I Đặc điểm chuyển hóa thuốc: - Vị trí CH: thận, lách, phổi, máu…nh chủ yếu gan - Bản chất CH biến đổi thuốc trg thể từ k p/cực thành p/cực, từ p/cực yếu thành p/cực mạnh để dễ đào thải (do dạng p/cực tan trg lipid -> k đc tht ống thận) -> giảm độc - Đa số thuốc đc CH qua pha: pha (pư oxh, khử, thủy phân), pha (pư liên hợp) • • số thuốc bỏ qua pha 1, CH pha (morphin) số k bị CH mà đc đào thải nguyên vẹn (ksinh aminosid, chất vô thân nước…) - Thuốc pha (giáng hóa) pha (liên hợp) pư oxh, khử, thủy phân pư liên hợp vs a.glucuronic, a.acetic, a.sulfuric, glycin Gắn nhóm p/cực tạo h/chất p/cực mạnh, k có td dược lý, k độc, dễ đào thải II Ảnh hưởng chuyển hóa thuốc đến tác dụng sinh học độc tính thuốc: - Phần lớn thuốc qua CH giảm t/dụng, giảm độc tính VD: procain bị thủy phân thành acid p-aminobenzoic diethylamino ethanol k t/dụng gây tê • Qua CH thuốc dễ dàng bị thải trừ -> qt chuyển hóa qt khử độc thể đvs thuốc - số thuốc qua CH, chất CH giữ đc t/dụng dược lý chất mẹ, nh mức độ tđổi nhiều VD: Imipramin -> Desipramin: t/dụng chống trầm cảm tương tự Imipramin - số thuốc sau CH ms có t/dụng VD: Levodopa chống Paskinson CH thành Dopamin - số chất sau CH tăng độc tính VD: CCl4 gây hoại tử TB gan trg thể tạo CCl3* III Hiện tượng cảm ứng enzym - ức chế enzym: * Cảm ứng enzym: - Là h/tượng dùng hay nhiều thuốc cg lúc, thuốc có t/dụng tăng cường mức độ en chuyển hóa làm ả/h hoạt tính thuốc dùng cg - Kết quả: tăng cường sinh tổng hợp en gan -> tăng CH, rút ngắn tgian bán thải thuốc dùng cg -> ả/h đến t/dụng thuốc dùng cg (giảm t/dụng) • • • • Phần lớn thuốc sau CH bị giảm t/dụng -> cảm ứng en làm giảm t/dụng thuốc số thuốc sau CH ms có t/dụng -> cảm ứng en làm tăng t/dụng tăng độc tính thuốc số thuốc sau dùng nhắc lại số lần gây cảm ứng en CH -> h/tượng quen thuốc tự cảm ứng en VD: Phenytoin, Meprobamat… số chất gây cảm ứng en mạnh: Phenobarbital, Phenylbutazon, Rifampicin, Diazepam… 12 * Ức chế enzym: - Là h/tượng dùng hay nhiều thuốc cg lú, thuốc có t/dụng ức chế en, làm giảm qt chuyển hóa thuốc dùng cg dẫn đến tăng t/dụng tăng độc tính thuốc VD: omeprazol + warfarin, cimetidin + theophyllin… - Chủ yếu giảm qt tổng hợp en gan tăng phân hủy en, tranh chấp vị trí lk en làm hoạt tính en -> giảm CH thuốc dùng cg -> tăng nồng độ thuốc trg huyết tương -> tăng t/dụng độc tính thuốc dùng cg - số chất ức chế en: Cimetidin, Metronidazol, Cloramphenicol, Isoniazid… * Ý nghĩa lâm sàng: - Cảm ứng en: làm ả/h hoạt tính thuốc.VD: EtOH cảm ứng en CH Paracetamol, dẫn chất CH Paracetamol làm tăng độc tính gan - Ức chế en: khác biệt thuốc trg cg nhóm đtrị -> lựa chọn, phối hợp thuốc trg đtrị - Sự biến thiên t/dụng phối hợp thuốc VD: • • Sd phối hợp chất ƯC β-lactamase sd ksinh thuộc nhóm β-lactam Giải độc thuốc = thuốc khác - Hiên tượng đa hình di truyền: số en CH khác ng VD: • • • • CYP 2D6: en CH codein, thuốc chống trầm cảm CYP 2C9: warfarin, phenytoin CYP 2C19: omeprazol N-acetyl transferase: isoniazid (tạo dẫn chất độc gan), hydralazin, sulfonamid CHƯƠNG 5: THẢI TRỪ THUỐC I Thải trừ thuốc qua mật (phân): - Tất chất k tan tan nh k hthu mà dùng đường uống thải trực tiếp qua đường tiêu hóa • • • • KLPT > 500 dalton Các chất có b/c base, t/phần hữu trung tính có nhóm p/cực Các chất ưa lipid, chất liên hợp vs a.glucuronic Dược chất chất CH đc v/chuyển từ gan vào mật theo chế v/chuyển tích cực (penicillin, sulfonamid, cloramphenicol…) - Chu kỳ gan – ruột ý nghĩa: Thuốc đc hthu vào máu gan Dạng liên hợp phần tiết qua mật nhờ yếu tố trg RN 13 đc thủy phân (en hydroxylase, VK đường ruột) để tht Tá tràng phân Ra • • • • Các thuốc có chu kỳ gan ruột: Cloramphenicol, Chlorpromazin, Indomethacin, Morphin, Digitoxin… Thuốc có chu kỳ gan ruột làm kéo dài t/dụng -> sd giảm liều, kéo dài k/cách tgian lần dùng thuốc Đtrị ngộ độc thuốc = ức chế chu kỳ gan ruột Thận trọng: trẻ sơ sinh, ng già -> xuất qua mật giảm -> sd Uabain II Thải trừ qua thận (nước tiểu): * chế thải trừ thuốc qua thận: Lọc qua bọc Bowmann cầu thận: chế thải trừ chủ yếu thận - Cơ chế: k/tán thụ động - ĐK để thuốc lọc qua cầu thận: • • KLPT < 20000 dalton Thuốc dạng tự do, k lkết vs pro h/tương - Tốc độ lọc cầu thận phụ thuộc: • • • • nồng độ thuốc trg h/tương lưu lượng máu đến mao mạch cầu thận (trạng thái, c/năng thận) Đặc tính thuốc: k/thước p/tử, điện tích, c/trúc chiều p/tử thuốc Liên kết thuốc vs pro h/tương: dạng tự ms đc thải trừ (ái lực thuốc vs pro h/tương nhỏ) Tái hấp thu từ lòng ống thận vào máu: - chế • • v/chuyển tích cực đoạn đầu ống thận nồng độ thuốc ~ trg máu k/tán thụ động đoạn sau ống thận: nồng độ thuốc trg lòng ống thận tăng nước đc tht nhanh -> chênh lệch nồng độ bên màng lớn - Tốc độ tht phụ thuộc • • • Đặc tính thuốc: k/thước p/tử, tính tan PL/N, mức độ ion hóa (v/trò pH nước tiểu 8) Chênh lệch nồng độ thuốc bên màng S tgian t/xúc 4,5- - ƯD: trg ngộ độc thuốc -> cần giảm tht = tđổi pH nước tiểu để tăng dạng ion hóa thuốc trg lòng ống thận -> giảm lượng tht -> tăng thải trừ VD • Giải độc Strychnin b/c base yếu -> giảm pH -> dùng amoni clorid NH4Cl 14 • Giải độc Phenobarbital b/c acid yếu -> tăng pH -> dùng Bicarbonat NaHCO3 Bài tiết ống thận: - Cơ chế: thuốc k qua đc màng lọc cầu thận -> tiết ống lượn gần theo chế v/chuyển tích cực nhờ chất mang (2 loại: v/chuyển chất có b/c acid yếu base yếu) - Hệ v/chuyển có tính đặc hiệu thấp -> xảy cạnh tranh VD: penicillin G probenecid cg chất mang -> giảm thải trừ penicillin * Ứng dụng lâm sàng thải trừ thuốc qua thận: - Tgian cường độ t/dụng cg độc tính nhiều thuốc ả/h c/năng thận (thường suy thận) qt thải trừ tđổi - số thuốc sau CH tạo dẫn chất tích lũy gây độc thận - Sự điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận: • • • Kéo dài k/cách tgian lần dùng thuốc Giảm liều, giữ nguyên k/cách lần dùng Phối hợp cách III Thông số DĐH đặc trưng cho qt thải trừ: Độ thải Clearance: - Độ lọc thể đvs thuốc thể tích máu huyết tương đc thể loại bỏ hoàn toàn thuốc trg đơn vị tgian (ml/phút, lit/giờ) - CT tính: Cl = Ke.D/Cp = Ke.Vd Ke: số tốc độ thải trừ = 0,693/ t1/2 Cp: nồng độ thuốc trg huyết tương - Ý nghĩa: • • Tính đc tốc độ thải trừ thuốc khỏi thể V = Cl.Cp Tính đc nồng độ thuốc trạng thái ổn định biết tốc độ tiêm truyền liên tục (lượng thuốc vào = ra) Css = Ko/Cl - Độ lọc thể tổng độ lọc cq, trg gan, thận đóng v/trò q/trọng Cltổng = Clgan + Clthận + Clcq khác Cltổng = F.D/ AUC0-∞ * Độ lọc gan ClH – Hệ số chiết tách gan E: - ClH = QH.E QH: lưu lượng máu qua gan ~ 1400ml/phút E: hệ số chiết tách gan Vs E = fu Clint Q + fu.Clint fu: tỷ lệ thuốc dạng tự Clint: hoạt tính nội qt thải trừ gan 15 => Cl = Q fu Clint Q + fu Clint • E fu.Clint Cl fu Clint => thải trừ gan hiệu quả, thải gan Clint = ClH -> E = Cl/Q = 12/1400 = 0,086 < 0,3 -> ClIV fu.Clint -> thải toàn phần phụ thuộc vào tỷ lệ thuốc dạng tự trg h/tương thải nội (hoạt tính en CH thuốc) • • 0,3 < E < 0,7 -> bt E > 0,7 -> fu.Clint >>Q -> Cl Q => thải trừ gan tốt VD: Cl toàn phần lidocain sau tiêm TM 1200ml/ph fe = -> Clint = ClH -> E = Cl/Q = 1200/1400 = 0,86 > 0,7 -> ClIV fu Clint -> thải toàn phần phụ thuộc chủ yếu vào LL máu qua gan -> tđổi LL máu (xơ gan, suy tim) dẫn đến tđổi Cl thuốc * Độ thải thận ClR: - Tốc độ lọc cầu thận GFR = 120 ml/ph -> tốc độ lọc thuốc = GFR Cu = GFR fu Cp -> Cllọc = GFR fu -> Đánh giá c/năng thận (tốc độ lọc cầu thận) thông qua độ thải creatinin creatinin: • • • • • K CH gan Lọc hoàn toàn thận, k lk vs pro h/tương K đc tiết tht ống thận Thải trừ chủ yếu qua lọc cầu thận Cl creatinin bt = 120 ml/ph - ClR = Cllọc + Clbài tiết Cltái hấp thu • • • ClR > Clcreatinin -> lọc cầu thận + tiết ống thận ClR < Clcreatinin -> lọc cầu thận + tht ống thận ClR = Clcreatinin -> lọc cầu thận Hoặc lọc cầu thận, tiết = tht ống thận Thời gian bán thải t1/2 : - Là tgian cần thiết để nồng độ thuốc trg huyết tương giảm nửa 16 - Ct tính: t1/2 = 0,693/Ke = 0,693.Vd/Cl (Ke= Kgan+ K thận: số tốc độ thải trừ thể) - Ý nghĩa: giúp XĐ • • • • Tần suất đưa thuốc (nhịp đưa thuốc) Tgian cần thiết để thuốc đạt nồng độ ổn định trg h/tương t1/2 (lượng thuốc đưa vào = thải trừ trg lần đưa thuốc -> thuốc đạt trạng thái ổn định, nồng độ thuốc đạt đinh trg h/tương -> thuốc có t1/2 ngắn nhanh đạt TT ổn đinh) Tgian để thuốc thải trừ h/toàn khỏi thể dùng liều (90-95%) t1/2 Nồng độ thuốc trg h/tương Cp thời điểm khác CHƯƠNG 6: MÔ HÌNH HÓA DƯỢC ĐỘNG HỌC I Mô hình hóa: Một số khái niệm: - Các mô hình dược động học mô hình phản ánh trình biến đổi thuốc thể Do hàm số thời gian - Mô hình hóa liệu dược động học kĩ thuật nhằm tìm mô hình tốt để mô tả số liệu thực nghiệm Trong đa số trường hợp, số liệu nồng độ thuốc thời gian lấy mẫu tương ứng - Mô hình tốt mô hình có sai số với số liệu nhỏ số thông số - Ngăn: • • Giả định thể ngăn với thể tích phân bố khác Thuốc phân bố nhanh đồng ngăn - Bậc: Biểu diễn trình dịch chuyển thuốc vào khỏi ngăn Tốc độ trình – hệ: - Quá trình – hệ có chất: • • • Phương trình tốc độ trình: Mô tả dịch chuyển chất ngăn Quá trình bậc 0: tốc độ dịch chuyển không đổi, không phụ thuộc vào trình Tốc độ = dC/dt= k.C0 = k Quá trình bậc 1: tốc độ dịch chuyển phụ thuộc vào nồng độ chất Tốc độ = dC/dt= k x C1 - Quá trình – hệ có chất: • Quá trình bậc 2: tốc độ tỉ lệ thuận với bậc hai nồng độ (tích hai nồng độ) Tốc độ = k x C1 x C2 (Thường gặp phản ứng hóa học, ÍT gặp dược động hoc) 17 • Quá trình bão hòa dịch chuyển: o Tốc độ phụ thuộc vào tương tác chất o Nồng độ chất không đổi (enzym, chất mang) o Tuân theo động học Michaelis - Menten:  Tốc độ v = (Vmax C) / ( C + Km)  Nếu C nhỏ -> v = Vmax C/ Km -> pt bậc  Nếu C lớn -> v = Vmax -> pt bậc  Mô tả trình chuyển hóa nhờ emzym  Vận chuyển qua màng nhờ chất mang (cả v/chuyển tích cực thuận lợi) Bậc qt DĐH: - Khuếch tán thụ động tuân theo dược động học bậc -> Tốc độ vận chuyển/thải phụ thuộc vào gradien nồng độ (tỷ lệ thuận với nồng độ) - Vận chuyển nhờ chất mang: tuân theo Động học Michaelis - Menten • • Nồng độ thấp: Bậc Nồng độ cao (bão hòa): Bậc -> k tuyến tính -> tăng nồng độ thuốc trg máu gây tăng độc tính (k dự đoán đc nồng độ trg máu theo liều) II Mô hình ngăn: thuốc vào ngăn trung tâm thuốc Đặc điểm: - Thuốc sau vào thể phân bố vào máu, dịch mô thể (ngăn trung tâm) - Thuốc phân bố dịch ngoại bào, mô, toàn thể, không khu trú riêng quan cả, trình phân bố xảy Một số mô hình DĐH thường gặp: Mô hình DĐH đường tiêm TM: ngăn, thải trừ bậc Sơ đồ Đồ thị ke D Vd C C = C0 e-ke.t => ln C = ln Co – ke.t C: nồng độ thuốc trg ngăn ke: số tốc độ thải trừ DĐH đường uống: ngăn, hthu, thải trừ b1 ka D.f - Tại thời điểm ban đầu, thuốc hệ tuần hoàn chung - Do có trình hấp thu, nồng độ thuốc máu tăng dần, đạt đỉnh giảm dần trình chuyển hóa xuất - Không phải tất lượng thuốc hấp thu ke Vd Đặc điểm - Không có giai đoạn hấp thu - Tất thuốc tiêm tĩnh mạch vào vòng tuần hoàn - Thuốc nhanh chóng phân bố vào mô - Trạng thái cân thiết lập - Nồng độ thuốc máu giảm trình chuyển hóa xuất theo động học bậc với số tốc độ ke C f: tỷ lệ thuốc đc hthu 18 ka: số tốc độ hthu DĐH đường truyền TM: ngăn, hthu bậc 0, thải trừ b1 Q Vd Cp - Thuốc đưa vào ngăn trung tâm với tốc độ không đổi - Thuốc thải trừ theo dược động học bậc với số tốc độ ke ke A= Cp.Vd Q: tốc độ truyền A: lượng thuốc trg ngăn trung tâm DĐH tiêm TM, đa liều III MÔ HÌNH DĐH ĐƯỜNG TIÊM TĨNH MẠCH NGĂN, THẢI TRỪ BẬC 1 Mô tả mô hình: D: liều dùng D Vd C ke Vd: thể tích phân bố C: nồng độ thuốc trg ngăn ke: số tốc độ thải trừ - Thuốc đc tiêm vào ngăn liều D - Thuốc vào trg ngăn phân bố trg thể tích phân bố Vd, đc nồng độ C - Thuốc thải trừ theo dược động học bậc vs số tốc độ thải trừ ke Phương trình nồng độ - thời gian: - pt biểu diễn tốc độ qt dA/dt = - ke.A => dC/dt = - ke.C => C = C0 e-ke.t (đồ thị C – t đường cong) => ln C = ln C0 – ke.t (đồ thị bán ln C – t đường thẳng, có hệ số góc – ke) Các thông số DĐH liên quan đến mô hình đường tiêm TM ngăn:  Hằng số tốc độ thải trừ Ke: - Phản ánh tổng qt thải trừ thuốc (cả chuyển hóa thải trừ qua gan, thận cq khác có) - Đơn vị: thời gian -1 (thường tính theo h) - Ước lượng Ke: giả định mô bđ ln C = ln C0 – ke.t 19 => lập đồ thị điểm nồng độ theo tgian r hồi quy tuyến tính (hồi quy theo đường thẳng) => Có điểm, ước tính Ke = (ln(Cp1) – ln(Cp2)) / (t2 – t1)  Thể tích phân bố Vd: - Là thể tích biểu kiến, t.ư vs thể tích ngăn trung tâm Vd = Lượng thuốc trg ngăn Nồng độ thuốc trg ngăn - Theo đường tiêm TM: Vd = D/C0 - Theo đường uống khó định lượng đc Vd  Diện tích đường cong AUC: có cách tính - Tính theo mô hình (tích phân): dựa vào pt biểu diễn biến thiên nồng độ thuốc theo tgian => cần mô hình hóa: dựa vào giả định bậc, ngăn AUC0∞ = Với C = Co.e-ke.t => AUC = = - Tính trực tiếp = pp hình thang: AUC0∞ = + = Cp*: điểm nồng độ cuối AUC0t + AUCt∞ AUCt∞ : phần diện tích ngoại suy k đc 20% AUC0∞  Độ thải Cl: - Là thể tích huyết tương đc lọc thuốc sau khoảng tgian - Đơn vị: thể tích /tgian - Thể mối tương quan tốc độ lọc thuốc nồng độ thuốc trg huyết tương Cl = = = Vd.Ke - Tỷ lệ thuốc thải trừ qua thận fe = Tổng lượng thuốc thải trừ qua thận Liều dùng D - Tốc độ lọc thuốc qua thận vR = ClR.Cp = ClR.Co.e-ke.t  Thời gian bán thải T1/2: 20 - Vs DĐH bậc 1, T1/2 số T1/2 = 0,693/Ke - Tgian để thải trừ hết thuốc 7.T1/2 IV MÔ HÌNH DĐH ĐƯỜNG DÙNG NGOÀI TĨNH MẠCH NGĂN: Mô tả mô hình: Aa=D.f ka Vd Cp dAa/dt ke dA/dt A=Cp.Vd Aa: Lượng thuốc vị trí hấp thu D: liều dùng f: Tỉ lệ thuốc vào tuần hoàn chung Vd: Thể tích phân bố Cp: Nồng độ thuốc ngăn trung tâm A: Lượng thuốc ngăn trung tâm ka: Hằng số tốc độ hấp thu ke: Hằng số tốc độ thải trừ - Thuốc vào trg ngăn cần phải có trình hấp thu - Quá trình hthu theo động học bậc với số tốc độ hấp thu ka - Thuốc ngăn trung tâm p/bố trg thể tích p/bố Vd đc nồng độ Cp thải trừ với số tốc độ thải trừ ke Phương trình nồng độ - thời gian: - Tốc độ thuốc đc hthu: dAa/dt = - ka.Aa - Biến thiên lượng thuốc trg ngăn: dA/dt = ka.Aa – ke.A => Lượng thuốc trg ngăn: => Nồng độ thuốc trg ngăn: A = (e-ke.t – e-ka.t) Cp = = (e-ke.t – e-ka.t)= I (e-ke.t – e-ka.t) 21 Các thông số DĐH liên quan đến mô hình:  Hằng số tốc độ ka, ke: - Phương pháp “thu phần dư” giúp ước lượng xác thông số dược động học theo mô hình ngăn bậc với điều kiện ka> 5.ke Nếu không phương pháp xác Do giả thiết ka>>ke - Trong số trường hợp thuốc hấp thu chậm thải trừ (ka < ke), lượng thuốc thải trừ khỏi thể bị giới hạn tốc độ hấp thu, thuốc tuân theo dược động học flip-flop - XĐ ke: Cp = I (e-ke.t – e-ka.t) = I (1 – e(ke-ka)t).e-ke.t Với giả thiết ka>ke nên ke-ka < Khi t lớn (đoạn cuối pha thải trừ): (𝑘𝑘−𝑘𝑘).𝑘 ~ => ~𝑘 𝑘−𝑘𝑘.𝑘 Đường thải trừ: CpTT= I e-ke.t => lnCp = lnI – ke.t => ke, I - XĐ ka: I e-ka.t = I e-ke.t - Cp => Đường hấp thu: CpHT= I e-ka.t => lnCp = lnI – ka.t => ka  Thể tích phân bố Vd/F: I= F, Vd k xác định đc xác vs cá thể thông qua đường TM => tính đc Vd/F  Độ thải Cl/F: Cl/F = Vd/F Ke  Diện tích đường cong AUC: cách tính - Tính theo mô hình (tích phân): Cp = I (e-ke.t – e-ka.t) AUC0∞ = (e-ke.t – e-ka.t) dt AUC0∞ = = - PP hình thang: AUC0∞ = + => AUC k phụ thuộc vào ka 22  Sinh khả dụng F: * Sinh khả dụng tuyệt đối: - Biểu thị tỷ lệ thuốc vào đc tuần hoàn chung dạng hoạt tính so vs liều dùng F %, tốc độ tmax cường độ Cmax - Tỷ lệ % thuốc bị theo phân phân hủy (FF); thông thường FF ≈ - Tỷ lệ % thuốc hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa (mà không bị chuyển hóa (FG) - Tỷ lệ % thuốc qua vòng tuần hoàn đầu qua gan (FH) Do đó, F% = FG FH - Đường uống: AUC0∞ = - Đường tiêm TM: AUC0∞ = => F% = 100% • • F thuốc đạt > 50% F thuốc tương đương sinh học 80-125% * Sinh khả dụng tương đối: F(A/B) % = = 100%  Thời gian thuốc đạt nồng độ cực đại tmax: - Tại tmax: tốc độ hthu = tốc độ thải trừ: ka.Aa = ke.A => tmax =  Thời gian lag: xảy có vấn đề giai đoạn hấp thu, cụ thể: - Thuốc hòa tan - Lỗi chế phẩm bào chế (ví dụ viên thuốc rã chậm) - Thuốc lưu lâu dày (ví dụ uống thuốc vào bữa ăn) - Một số thuốc giải phóng theo chương trình (chủ định có ích) => Khi đó, cần tính đến pha lag tính toán thông số Dược động học Tlag = V MÔ HÌNH DĐH ĐƯỜNG TRUYỀN TM LIÊN TỤC NGĂN, THẢI TRỪ BẬC 1: Vd Cp Mô tả mô hình: A=Vd.Cp 23 Q: tốc độ truyền, theo DĐH bậc Q ke - Thuốc đưa vào ngăn trung tâm theo động học bậc không thay đổi - Thuốc thải trừ theo dược động học bậc với số tốc độ ke Phương trình nồng độ thuốc – thời gian: - Tốc độ thay đổi lượng thuốc trg ngăn trung tâm: dA/dt = Q – ke.A => A = (1 – e-ke.t) => Cp = (1 – e-ke.t) - Đặc điểm đồ thị: • • Truyền TM liên tục đóng vai trò quan trọng trg sd thuốc trg đtrị đặc biệt bệnh viện Nồng độ thuốc trg máu ổn định dễ nằm trg phậm vi đtrị Nồng độ thuốc trạng thái cân Css: - Css đạt đc tốc độ truyền = tốc độ thải trừ thuốc: Có: ke.A = Q (1 – e-ke.t) < Q => Khi t -> ∞ ke.A -> Q đạt Css lý thuyết Css = - Khi truyền TM liên tục, sau lần T1/2 nồng độ thuốc đạt 97% Css lý thuyết, coi đạt nồng độ cân Css (về mặt thực hành) - Tính tốc độ truyền để đạt Css đích: Q = Vd.ke.Cpss-đích = => Căn vào t1/2 Vd để định tốc độ truyền - Liều nạp: • • Ý nghĩa: đvs thuốc có T1/2 dài, cần dùng liều nạp để thuốc nhanh chóng đạt Css PP tính liều nạp để đạt Css mong muốn: D = Css.Vd * Hiệu chỉnh liều giảm thải trừ: - Trong trường hợp bệnh nhân giảm thải trừ, t1/2 tăng Khi thiết phải hiệu chỉnh lại tốc độ truyền để đạt Css-đích cần thiết - Tuy nhiên không cần hiệu chỉnh lại liều nạp D liều nạp phụ thuộc thể tích phân bố Vd 24 VI DĐH ĐƯỜNG TIÊM TĨNH MẠCH ĐA LIỀU: Phương trình nồng độ - thời gian: - Lượng thuốc liều thuốc đầu: A = A0 e-ke.t - Lượng thuốc liều thuốc n: A = A0 e-ke.(t – (n-1)τ) (τ: khoảng tgian lần đưa thuốc) - Tổng lượng thuốc trg thể: An = 1- e-n.ke.τ A0 e-ke.(t – (n-1)τ) 1- e-ke.τ = 1- e-n.ke.τ A0 e-ke.tn 1- e-ke.τ = Dost A0 e-ke.tn => Cpn = Dost Cp0 e-ke.tn (tỷ số Dost = (Cp1: nồng độ liều đtiên) Các thông số DĐH liên quan:  Nồng độ TT cân Css: - Tỷ số Dost phản ánh khả tích lũy thuốc dùng đa liều - Khi n tăng tỷ số Dost tăng dẫn đến nồng độ thuốc nói chung tăng dần - Khi n -> ∞ Dost -> Dostss = 1/(1 – e-ke.τ) Cpss = Dostss.Cp1 - Sau khoảng tgian 5.T1/2 nồng độ thuốc đạt 97% Css lý thuyết, coi đạt TT cân mặt thực hành  Hệ số tích lũy R: - Là tỉ lệ nồng độ thuốc trạng thái cân so với nồng độ thuốc liều - 𝑘 = Cpss/Cp1 = 𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘 - R phản ánh khả tích lũy thuốc dùng đa liều R lớn nồng độ trạng thái cân cao (so với liều đầu tiên) - R phụ thuộc vào ke (hay t1/2=0.693/ke) khoảng cách đưa thuốc (τ) • • t1/2 dài (do chất thuốc chức thải trừ giảm) R lớn thuốc có nguy tích lũy thể => thận trọng dùng đa liều Nới rộng τ làm giảm hệ số tích lũy => hiệu chỉnh liều 25 - R không phụ thuộc vào liều - ƯD trg tính liều nạp: • Liều nạp Dnạp liều đưa lượng thuốc trg thể từ đầu đạt = lượng thuốc TT cân (Dnạp = Ass) • Ass=R.A1 => Dnạp = R.D = D/(1 – e-ke.τ)  Nồng độ đỉnh Cpeak nồng độ đáy Ctrough: Cpeakss = Dostss.Cp0 Ctroughss= Dostss.Cp0.e-ke.τ  Hệ số dao động φ: - Là tỉ lệ nồng độ đỉnh đáy trạng thái cân φ = Cpeakss/Ctroughss= 1/ e-ke.τ - Hệ số dao động phản ánh mức độ dao động thuốc máu đùng thuốc đa liều - φ phụ thuộc vào ke (hay t1/2) khoảng cách đưa thuốc (τ) • • t1/2 nhỏ φ lớn ngược lại Rút ngắn τ làm giảm hệ số dao động - φ không phụ thuộc vào liều  Nồng độ trung bình TT cân : - = Cp0/( ke.τ) = D/ (Vd ke.τ) - phụ thuộc vào liều dùng D, thể tích phân bố Vd, số tốc độ thải trừ ke (hay t1/2 thuốc) khoảng cách đưa thuốc τ - PP hiệu chỉnh liều: • Vd ke hai số (theo dược động học ngăn bậc 1) => thay đổi liều dùng D khoảng cách đưa thuốc τ để đạt mức mong muốn (trong ngưỡng điều trị) • • Khi giữ nguyên τ, ta có tỷ lệ thuận với liều dùng D (Dược động học tuyến tính) Khi giữ nguyên liều D, khoảng cách đưa thuốc τ lớn nhỏ 26 ... MÔ HÌNH HÓA DƯỢC ĐỘNG HỌC I Mô hình hóa: Một số khái niệm: - Các mô hình dược động học mô hình phản ánh trình biến đổi thuốc thể Do hàm số thời gian - Mô hình hóa liệu dược động học kĩ thuật... - Khuếch tán thụ động tuân theo dược động học bậc -> Tốc độ vận chuyển/thải phụ thuộc vào gradien nồng độ (tỷ lệ thuận với nồng độ) - Vận chuyển nhờ chất mang: tuân theo Động học Michaelis - Menten... (theo dược động học ngăn bậc 1) => thay đổi liều dùng D khoảng cách đưa thuốc τ để đạt mức mong muốn (trong ngưỡng điều trị) • • Khi giữ nguyên τ, ta có tỷ lệ thuận với liều dùng D (Dược động học