BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ THẮM Mã sinh viên : 1201557 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNHMỘT SỐ THUỐC GIẢM ĐAU CHỐNG VIÊM TRỘN TRÁI PHÉP TRONG CHẾ PHẨM ĐÔNG DƯỢC BẰNG LC- MS/MS KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ THẮM Mã sinh viên: 1201557 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNHMỘT SỐ THUỐC GIẢM ĐAU CHỐNG VIÊM TRỘN TRÁI PHÉP TRONG CHẾ PHẨM ĐÔNG DƯỢC BẰNG LC-MS/MS KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thị Thanh Hà DS Thái Khoa Bảo Châu Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa phân tích- Độc chất Viện công nghệ dược phẩm quốc gia HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Trong suốt thời gian nghiên cứu hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, nhận giúp đỡ tận tình thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên, bạn bè gia đình Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cám ơn chân thành đến: PGS.TS Phạm Thị Thanh Hà DS Thái Khoa Bảo Châu tận tình hướng dẫn, bảo giúp đỡ suốt trình học tập nghiên cứu Cho phép gửi lời cảm ơn chân thành đếnPGS.TS.Nguyễn Thị Kiều Anh Ths.NCS Đào Thị Cẩm Minhngười động viên, nhiệt tình giúp đỡ trình thực Tôi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Hóa phân tích-Độc chất nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian làm thực nghiệm môn.Tôi xin cảm ơn Ban lãnh đạo anh chị cán Viện công nghệ dược phẩm quốc gia Trung tâm giám định ma tuý, Viện khoa học hình sự, Bộ công an tạo điều kiện hỗ trợ thiết bị trình thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn thầy cô Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo đại học toàn thể thầy cô môn trường Đại học Dược Hà Nội tận tình dạy dỗ giúp đỡ suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè động viên, quan tâm tạo điều kiện giúp đỡ hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày18tháng 5năm 2017 Bùi Thị Thắm MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .3 2.1 Tổng quan thuốc trộn trái phép chế phẩm đông dược .3 2.2 Tổng quan đối tượng nghiên cứu 2.2.1 Tổng quan Paracetamol 2.2.2 Tổng quan indomethacin 2.2.3 Tổng quan piroxicam 2.2.4 Tổng quan ketoprofen .7 2.2.5 Tác dụng tác dụng không mong muốn thuốc thuộc nhóm chống viêm không steriod 2.3 Tổng quan phương pháp định lượng thuốc giảm đau chống viêm không steroid trộn trái phép đông dược 10 2.3.1 Trên giới 10 2.3.2 Tại Việt Nam 12 2.4 Tổng quan sắc kí lỏng khối phổ 13 2.4.1 Sắc kí lỏng hiệu cao 13 2.4.2 Sắc kí lỏng khối phổ 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 18 NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 18 2.1.1 Hoá chất- chất chuẩn 18 2.1.2 Thiết bị 19 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 20 2.2 Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Thu thập mẫu .20 2.2.2 Xử lý mẫu .20 2.2.3 Xây dựng phương pháp định lượng LC-MS/MS 20 2.2.4 Thẩm định quy trình phân tích xây dựng 21 2.3 Phương pháp xử lý số liệu 21 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Xây dựng phương pháp phân tích 22 3.1.1 Khảo sát điều kiện chiết .22 3.1.2 Khảo sát lựa chọn điều kiện sắc kí 25 3.2 Thẩm định quy trình phân tích 34 3.2.1 Độ phù hợp hệ thống 34 3.2.2 Độ đặc hiệu 35 3.2.3 Độ 38 3.2.4 Độ lặp lại 39 3.2.5 Khoảng tuyến tính 40 3.2.6 LOD LOQ 41 3.3 Ứng dụng phương pháp 42 BÀN LUẬN 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACN : Acetonitril AOAC : Hiệp hội nhà hóa phân tích thống (Association of Official Analytical Chemists) AR ESI HPLC : Thuốc thử phân tích (Analytical reagent) : Ion hóa phun điện tử (Electrospray Ionizaton – ESI) : Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) HPTLC : Sắc kí lớp mỏng hiệu cao (high performance thin layer chromatography – HPTLC) LC/MS : Sắc ký lỏng khối phổ (Liquid chromatography – mass spectrometry) LOD : Giới hạn phát (Limit of Detection) LOQ : Giới hạn định lượng (Limit of Quantitation) m/z : Khối lượng/ điện tích MeOH : Methanol PA : Tinh khiết phân tích (Pure analysis) RSD : Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) TB : Trung bình TLC : Sắc kí lớp mỏng (thin layer chromatography – TLC) COX : cyclo-oxygenase DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1 Các phương pháp xác định NSAIDs trộn đông dược 11 Bảng Các hóa chất- chất chuẩn 18 Bảng 2 Công thức mẫu trắng 20 Bảng Các thông số máy MS 30 Bảng Điều kiện chạy LC-MS chất phân tích 30 Bảng 3 Các chương trình pha động khảo sát 31 Bảng Kết đánh giá độ phù hợp hệ thống LC-MS/MS 35 Bảng Kết đánh giá độ phương pháp 38 Bảng Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp 39 Bảng Kết xây dựng đường chuẩn chất nghiên cứu 40 Bảng LOD LOQ chất phân tích 41 Bảng Kết nồng độ chất mẫu thử 42 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1 Sơ đồ hệ thống LC-MS/MS với tứ cực chập ba 14 Hình Sơ đồ tạo ion dương nguồn ESI 16 Hình Tứ cực gập cong 16 Hình Máy sắc kí Bruker EVOQ Qube 19 Hình Sắc đồ khảo sát quy trình chiết 24 Hình Phương pháp xử lí mẫu theo quy trình 25 Hình 3 Phổ khối piroxicam 27 Hình Phổ khối ketoprofen 28 Hình Phổ khối indomethacin 29 Hình Phổ khối hai mảnh 65,1 110,1 paracetamol 29 Hình Sắc ký đồ phân tích chất khảo sát thành phần pha động 33 Hình Sắc ký đồ phân tích chất khảo sát độ đặc hiệu phương pháp37 Hình Sắc đồ LOD paracetamol 41 Hình 10 Sắc đồ LOQ ketoprofen 41 Hình 11 Sắc đồ dương tính paracetamol mẫu HC08 43 Hình 12 Sắc đồ dương tính paracetamol indomethacin mẫu BN01 43 Hình 13 Sắc đồ dương tính mẫu BN51 44 ĐẶT VẤN ĐỀ Các loại thuốc thực phẩm chức có nguồn gốc từ đông dược ngày sử dụng rộng rãi thị trường nước toàn giới Nó phần quan trọng xu hướng thay dược phẩm tổng hợp Xu khởi đầu từ cách 20 năm, nghiên cứu Harvard gần phát phần ba người hỏi thừa nhận sử dụng liệu pháp thay khứ, chi tiêu Mỹ cho biện pháp thay lên tới 13,7 tỷ đô la năm [14] Vì lựa chọn thay hoàn toàn tự nhiên, kinh tế người sử dụng tin chúng an toàn thuốc tân dược Ở Việt Nam, nguồn tài nguyên thuốc dồi y học cổ truyền lâu đời nước ta yếu tố thuận lợi cho thuốc có nguồn gốc từ thảo dược ngày chiếm ưu so với thuốc tân dược Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) có đến 80% người sống nước phát triển dựa chủ yếu vào loại thuốc truyền thống để chăm sóc sức khỏe họ Ví dụ dân số sử dụng thuốc đông dược để điều trị ban đầu chiếm 90% dân số Ethiopia, chiếm 75% dân số Mali, chiếm 70% Myannar, chiếm 70% Rawanda, chiếm 60% Tanzania, chiếm 60% Uganda [16] Vậy nên việc đánh giá mức độ an toàn sản phẩm đông dược ngày trở nên quan trọng Gần đây, số báo cáo cho thấy loại thuốc thực phẩm chức có nguồn gốc đông dược làm giả mạo cách trộn loại thuốc tổng hợp không công bố chất tương tự cải biến cấu trúc chúng.Việc cố ý trộn lẫnthường xảy chất tự nhiên cần thiết thiếu đắt nhà cung cấp dự định tăng cường hiệu dược lý cụ thể Trong nhóm dược chất nghiên cứu, nhóm thuốc giảm đau chống viêm không steroid steroid nhóm thuốc phổ biến hay phát trộn trái phép chế phẩm đông dược, thực phẩm bảo vệ sức khỏe điều trị hỗ trợ điều trị bệnh xương khớp, giải cảm, gut.Tại Singapore, nghiên cứu AikJiang Lau cộng tiến hành phát phenylbutazon, oxyphenylbutazon trộn lẫn chếphẩm đông dược sắc ký hai lần khối phổ (LC-MS/MS) [20].Tại Ấn Độ, nghiên cứu Savaliya cộng tiến hành định tính 25 dược chất gồm giảm đau, chống viêm steroid khôngsteroid LC-MS/TOF định lượng chất dương tính gồm diclofenac, dexamethason,piroxicam HPLC[28] Các trường hợp sử dụng thuốc đông dược điều trị bệnh xương khớp(viêm khớp dạng thấp) làm cho bệnh trở nên trầm trọng phát trộn thuốc giảm đau chống viêm phenylbutazon, diclofenac, prednisolon paracetamol [31] Do đó, nước phát triển mạnh phương pháp định tính, định lượng phát nhiều nhóm thuốc tân dược trộn lẫn thuốc đông dược, thực phẩm chức LC-MS/MS, HPTLC, LCUV, NMR LC-NMR[16].Nhưng nghiên cứu phát thuốc tân dược trộn lẫn thuốc đông dược mẫu pha tạp dược liệucó thành phần phức tạp nên chọn phương pháp LC/MS đạt độ nhạy độ đặc hiệu cao để định tính định lượng Để góp phần vào công tác kiểm tra phát chất cấm trộn lẫn thuốc đông dược, tiến hành đề tài: “Xây dựng phương pháp xác định số thuốc giảm đau chống viêm trộn trái phép chế phẩm thuốc đông dược LC-MS/MS” Với mục tiêu: Xây dựng qui trình định tính, định lượng paracetamol, piroxicam, indomethacin ketoprofen trộn lẫn chế phẩm đông dược phương pháp LC/MS Ứng dụng phương pháp LC/MS để xác định paracetamol, piroxicam, indomethacin ketoprofen trộn lẫn chế phẩm đông dược KIẾN NGHỊ Do điều kiện thời gian thiết bị trình nghiên cứu hạn chế nên kết nghiên cứu ban đầu Để hoàn thiện phương pháp thành quy trình thường quy áp dụng cho lượng mẫu lớn cần tiếp tục hoàn thiện quy trình thẩm định kĩ Do thời gian nghiên cứu ngắn nên phân tích số thuốc giảm đau chống viêm với số lượng mẫu hạn chế Vì vậy, mong muốn tiếp tục tiến hành phân tích nhiều thuốc nhóm giảm đau chống viêm với số lượng mẫu thực tế lớn để có kết khách quan toàn diện thuốc giảm đau chống viêm trộn trái phép chế phẩm đông dược 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Trần Tử An (2011), Kiểm nghiệm dược phẩm, Nhà xuất y học, Tr 84-110 Bộ y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất y học Bộ y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam,Nhà xuất y học Trần Thị Hoàng Chi (2011), "Định tính định lượng dexamethason acetat betamethason trộn trái phép chế phẩm đông dược HPLC", Tạp chí dược học tập 16 số 3, pp Đào Văn Đôn, Nguyễn Hồng Hải, Nguyễn Thị Thủy, Nguyễn Thị Thanh Phương, (2013), “Định lượng đồng thời dexamethason acetat, betamethason prednisolon sắc ký lỏng hiệu cao để kiểm tra số chế phẩm đông dược”, Y-Dược học quân sự, 1, trang 18-25 Trần Đức Hậu (2007), Hóa dược 1, Nhà xuất y học, tr 79-114 Cao Công Khánh, Nguyễn Tường Vy, Hoàng Quỳnh Trang (2013), "Nghiên cứu quy trình xác định đồng thời sibutramin, furosemid, dexamethson piroxicam thực phẩm chức kỹ thuật HPLC", Tạp chí Dược học, số 445, pp 40-44 Lê Đào Khánh Long, Vũ Văn Hiếu, Trương Ngọc Huyền, Trần Hùng, (2011), “Phát corticoid pha trộn chế phẩm đông dược kỹ thuật sắc ký lớp mỏng”, Y học thành phố Hồ Chí Minh, Phụ số 1(15), trang 617-621 Đào Thị Cẩm Minh, Nguyễn Thị Hà, Lê Thị Trâm, Phạm Thị Thanh Hà, Nguyễn Thị Kiều Anh, (2016),”Xây dựng phương pháp xác định số thuốc giảm đau, chống viêm trộn lẫn chế phẩm đông dược sắc ký lớp mỏng hiệu cao”, Tạp chí Nghiên cứu dược thông tin thuốc, 4+5, trang 91-96 10 Nguyễn Quang Nam, Trần Hùng, (2011),”Phát nhanh số corticoid pha trộn trái phép chế phẩm đông dược kĩ thuật khối phổ với chế độ tiêm mẫu trực tiếp”, Y học thành phố Hồ Chí Minh, Phụ số 1(15), trang 633-641 Tài liệu tiếng anh 11 Bogusz M.J., Hassan H., et al (2006), "Application of LC-ESI-MS-MS for detection of synthetic adulterants in herbal remedies", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 41(2), pp 554-64 12 Chen Y., Zhao L., et al (2009), "Determination of synthetic drugs used to adulterate botanical dietary supplements using QTRAP LC-MS/MS", Food additives and contaminants Part A Chemistry analysis control exposure and risk assessment, 26(5), pp 595-603 13 Cho S.H., Park H J., et al (2014), "Monitoring of 35 illegally added steroid compounds in foods and dietary supplements", Food additives and contaminants Part A Chemistry analysis control exposure and risk assessment, 31(9), pp 1470-5 14 Crone C.C., Wise Thomas N (1998), "Use of Herbal Medicines Among Consultation-Liaison Populations A Review of Current Information Regarding Risks, Interactions, and Efficacy", Psychosomatics, 39(1), pp 3-13 15 Gratz S.R., Flurer C L., et al (2004), "Analysis of undeclared synthetic phosphodiesterase-5 inhibitors in dietary supplements and herbal matrices by LC-ESI-MS and LC-UV", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 36(3), pp 525-33 16 Haneef J., Shaharyar M., et al (2013), "Analytical methods for the detection of undeclared synthetic drugs in traditional herbal medicines as adulterants", Drug Testing and Analysis, 5(8), pp 607-13 17 Kim H.J., Lee J H., et al (2014), "Monitoring of 29 weight loss compounds in foods and dietary supplements by LC-MS/MS", Food additives and contaminants Part A Chemistry analysis control exposure and risk assessment, 31(5), pp 777-83 18 Kim H J., Lee J H., et al (2014), "Determination of non-opioid analgesics in adulterated food and dietary supplements by LC-MS/MS", Food additives and contaminants Part A Chemistry analysis control exposure and risk assessment, 31(6), pp 973-8 19 Kumasaka K., Kojima T., et al (2005), "Screening and quantitative analysis for sulfonylurea-type oral antidiabetic agents in adulterated health food using thinlayer chromatography and high-performance liquid chromatography", Journal of health science, 51(4), pp 453-460 20 Lau A.J., Holmes M.J., et al (2003), "Analysis of adulterants in a traditional herbal medicinal product using liquid chromatography–mass spectrometry–mass spectrometry", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 31(2), pp 401-406 21 Lee E.S., Lee J H., et al (2013), "Simultaneous determination of 38 phosphodiestrase-5 inhibitors in illicit erectile dysfunction products by liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 83, pp 171-8 22 Lee J H., Kim N S., et al (2013), "Monitoring by LC-MS/MS of 48 compounds of sildenafil, tadalafil, vardenafil and their analogues in illicit health food products in the Korean market advertised as enhancing male sexual performance", Food additives and contaminants Part A Chemistry analysis control exposure and risk assessment, 30(11), pp 1849-57 23 Liang Q., Qu J., et al (2006), "Rapid and reliable determination of illegal adulterant in herbal medicines and dietary supplements by LC/MS/MS", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 40(2), pp 305-11 24 Lu Y.L., Zhou N L., et al (2010), "Detection of adulteration of antihypertension dietary supplements and traditional Chinese medicines with synthetic drugs using LC/MS", Food additives and contaminants Part A Chemistry analysis control exposure and risk assessment, 27(7), pp 893-902 25 Mathon C., Ankli A., et al (2014), "Screening and determination of sibutramine in adulterated herbal slimming supplements by HPTLC-UV densitometry", Food additives and contaminants Part A Chemistry analysis control exposure and risk assessment, 31(1), pp 15-20 26 Mohammad A., Sharma S., et al (2009), "Resersed phase thin layer chromatography of five co-administered drugs with surfactant modified solvent systems’’ Indian journal of chemical technology vol 16, pp 344-350 27 Oh S.S., Zou P., et al (2006), "Detection of sildenafil analogues in herbal products for erectile dysfunction",Journal of Toxicology and Environmental Healthpart A, 69(21), pp 1951-8 28 Savaliya A A., Prasad B., et al (2009), "Detection and characterization of synthetic steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs in Indian ayurvedic/herbal products using LC-MS/TOF", Drug Testing and Analysis, 1(8), pp 372-81 29 Shang J., He X., et al (2015), "Determination of the potential illegal addition of beta-blockers to function foods by QuEChERS sample preparation and UPLCMS/MS analysis", Food additives and contaminants Part A Chemistry analysis control exposure and risk assessment, 32(7), pp 1040-8 30 Ternst E (2002), "Adulteration of Chinese herbal medicines with synthetic drugs a systematic review", Journal of Internal Medicine,pp 107-113 31 Vaclavik L., Krynitsky A J., et al (2014), "Mass spectrometric analysis of pharmaceutical adulterants in products labeled as botanical dietary supplements or herbal remedies: a review", Analytical and Bioanalytical Chemistry, 406(27), pp 6767-90 32 Wang J., Chen B., et al (2008), "Analysis of six synthetic adulterants in herbal weight-reducing dietary supplements by LC electrospray ionization-MS", Food additives and contaminants Part A Chemistry analysis control exposure and risk assessment, 25(7), pp 822-30 33 Wiest J., Schollmayer C., et al (2014), "Identification and quantitation of the ingredients in a counterfeit Vietnamese herbal medicine against rheumatic diseases", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 97, pp 24-8 34 Wisnuwardhani H.A., Fidrianny I., et al (2013), “method development for simultaneous analysis of steroid and non steroidantiinflamatory substances in jamupegallinu using TLCspectrophotodensitomety”, Vol 5, pp 749-753 35 Woo H., Kim J W., et al (2013), "Simultaneous analysis of 17 diuretics in dietary supplements by HPLC and LC-MS/MS", Food additives and contaminants Part A Chemistry analysis control exposure and risk assessment, 30(2), pp 209-17 PHỤ LỤC Hình Sắc đồ dương tính indomethacin mẫu BN01 Hình Sắc đồ dương tính paracetamol mẫu BN 01 Hình Sắc đồ dương tính paracetamol mẫu BN51 Hình Sắc đồ dương tính paracetamol mẫu HC08 Danh mục mẫu chế phẩm đông dược thị trường STT Mã Tên thuốc SP VN01 Số lô, hạn dùng, nơi sản Liều lượng xuất Phong tê thấp PV Số lô: 02.09.14 HD:11.09.17 viên/ lần (viên nén) SĐK: V784-H12-10 3lần / ngày Công ty cổ phần dược thảo Phúc Vinh HC01 Khu phong hóa thấp Số lô: 050714.HD: 050716 15 viên/lần Xuân Quang SĐK: V947-H12-10 lần/ngày ( hoàn cứng) Công ty TNHH Đông Dược Xuân Quang VN02 Gout ATK Số lô: 012014.HD: 260617 viên/ lần (viên nang) SĐK: lần / ngày 27004/2013/ATTP- XNCB Công ty TNHH thành viên 120 Armephaco VN03 VN04 Cảm xuyên hương Số lô: 15 HD: 270317 3viên/ Yên Bái SĐK: VD-17597-12 3lần / ngày ( viên nang) Công ty CPDP Yên Bái Viên dưỡng khớp Số lô: 020914.HD: 280917 Abipha SĐK: 9793/2012/IT-CNTC ( viên nang) Công ty CPDP quốc lần viên/ lần lần/ ngày tế Abipha TT Trà Xương khớp Số lô: 240615 HD: 130818 Traly SĐK: ( túi trà) XNCB túi/ lần 22206/2014/ATTP- lần/ ngày Công ty TNHH TM DP Trang ly VN05 Gout Abipha Số lô: 010314 HD: 260317 viên/ lần (viên nang) SĐK: lần /ngày 7314/2014/ATTP- XNCB Công ty CPDP quốc tế Abipha VN06 Tê nhức chân tay Số lô: 051113.HD: 051116 viên/ lần Bảo Nguyên SĐK: 10033/2011/YT-CNTC lần/ ngày ( viên nang) Công ty TNHH DP Hoa Sen VN07 Giải cảm Số lô: 0215 HD: 150917 3viên / lần ( viên nang) SĐK: VĐ-14449-11 lần/ ngày Công ty CPDP Yên Bái 10 VN08 Cốt thống HP Số lô: 001 HD: 150118 ( viên nang ) GCN viên/ lần 8359/2012/ATTP- lần/ ngày XNCB Công ty TNHH DP Bích Huyền 11 12 VN09 VN10 Cảm xuyên hương Số lô: 012015 HD: 080417 2viên/ lần Nam Hà SĐK:V1315-H12-10 3lần/ ngày ( Viên nang) Công ty CPDP Hà Nam Maustud Thanh nhiệt Số lô: 011113 HD: 181116 ( viên nang) 2lần/ ngày SĐK:4622/2013/ATTP- viên/ lần XNCB Công ty DP VTYT Hải Dương 13 14 VN11 HC02 Viên cảm cúm Số lô: 0115.HD: 030417 Foripharm SĐK: V1089-H12-10 ( viên nang) Công ty D TW3 Viên xương lần/ ngày khớp Số lô: 0001.HD: 231017 Số viên / lần SHD SĐK: ( hoàn cứng) 3122/2014/ATTP-XNCB gói/ lần XNCB: 2lần/ ngày Công ty Hóa Dược Việt Nam 15 HC03 Phong tê thấp Hydan Số lô: 032 HD: 190117 10 hoàn/ lần ( viên hoàn) SĐK: VĐ-6434-08 lần/ ngày Công ty CPD VTYT Thanh Hóa 16 HC04 Phong tê thấp Bà Số lô: 15/09/2015 12viên/ lần Giằng lần/ ngày HD: 09/2017 ( hoàn cứng) SĐK: V23- H12- 16 Cơ sở sản xuất thuốc YHCT Bà Giằng 17 HC05 Phong thấp Fido Số lô: 100714 viên/ lần ( hoàn cứng) HD: 23/07/17 lần/ ngày SĐK: V289- H12-10 CTCP DP Đông dược 18 VN12 Thấp diệu nang Tâm Số lô: 24082015 viên/ lần Bình HD: 24082018 lần/ ngày ( viên nang) SĐK: 19881/2013/ATTP- XNCB Công ty DP Tâm Bình 19 VN13 Hoàng thấp linh Số lô: 010214 HD: 080217 ( viên nang) SĐK: viên/ lần 7259/2012/ATTP- lần/ ngày XNCB Công TNHH Tư vấn y dược quốc tế( IMC) 20 VN14 Cốt thoái vương Số lô: 010715 HD:06072018 ( viên nén) SĐK: viên/ lần 25778/2014/ATTP- lần/ ngày XNCB Công ty TNHH Tư vấn Y Dược Quốc Tế (IMC) 21 VN14 Viên vai gáy Thái Số lô: 0915 HD: 050918 viên/ lần Dương SĐK: CB 11882/2015/ATTP- lần / ngày ( viên nang) XNCB Công ty cổ phần Sao Thái Dương 22 VN15 Xương khớp Nhất HD: 29072018 Nhất 2viên/lần Công ty TNHH DP Nhất Nhất 2lần/ ngày ( viên nén) 23 TB01 Viêm thấp khớp Thuốc gia truyền gói/ ngày Hỏa long Số lô: 061014 gói/ lần ( hoàn cứng) HD: 20/10/16 lần/ ngày ( bột) 24 HC06 SĐK: VNB-3170-05 Công ty TNHH Đông nam dược Bảo Long 25 26 HC07 VN16 Thuốc gia truyền Trị Không có số lô, hạn dùng gói/ lần Viêm Mũi Đông y Đỗ Thái Nam- Thái lần/ ngày ( hoàn cứng) Bình Nhức khớp Nhân Số lô: 02K14 HD: 220917 Hưng SĐK: (viên nén) XNCB viên/lần 15368/2014/ATTP- lần/ngày Công ty TNHH Dược Nhân Hưng 27 VN17 Viên khớp Tâm Bình Số lô: 06112015 viên/ lần ( viên nang) lần/ ngày HD: 06112018 SĐK: 19879/2013/ATTP- XNCB Công ty TNHH DP Tâm Bình 28 VN18 Viên khớp Bách Xà Số lô: 0244 HD: 040817 (viên nang) SĐK: viên/lần 22966/2013/ATTP- lần/ngày XNCB Công ty TNHH Nam Dược 29 HC08 Nhức khớp hoàn Cơ sở Hạnh Hòa B12/29A, NL:15 ấp 2, xã Vĩnh Lộc, huyện lần Bình Minh Chánh, TP.Hồ Chí viên/ 30 31 BN01 BN51 Mẫu gửi kiểm NL: nghiệm 6g/ngày Thuốc đông y gia NL: truyền: 8g/ngày Tinh chất bách bệnh số thuốc nam 1 gói gói ... HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ THẮM Mã sinh viên: 1201557 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNHMỘT SỐ THUỐC GIẢM ĐAU CHỐNG VIÊM TRỘN TRÁI PHÉP TRONG CHẾ PHẨM ĐÔNG DƯỢC BẰNG LC- MS/ MS KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC... phép đông dược 2.3.1 Trên giới Hiện có nhiều phương pháp xác định thuốc trộn đông dược LC- MS/ MS, HPTLC, LC- UV, NMR LC- NMR Các phương pháp phổ biến tiến hành định lượng thuốc giảm đau chống viêm trộn. .. giảm đau chống viêm trộn trái phép chế phẩm thuốc đông dược LC- MS/ MS” Với mục tiêu: Xây dựng qui trình định tính, định lượng paracetamol, piroxicam, indomethacin ketoprofen trộn lẫn chế phẩm đông