Đang tải... (xem toàn văn)
Bơm ABCC2 (ATP Binding Cassette subfamily C member 2) thuộc họ bơm sử dụng năng lượng ATP để vận chuyển các chất qua màng. Bơm ABCC2 còn được gọi là MRP2 (Multidrug Resistance Protein 2) vì bơm góp phần gây ra tình trạng kháng thuốc ở các tế bào ung thư. Bơm phân bố ở tế bào biểu mô ống mật ở gan, tế bào ống lượn gần, tế bào biểu mô ruột do đó bơm ảnh hưởng đến sự hấp thu và đào thải các chất độc nội sinh và các thuốc sử dụng đường uống. Trong đề tài này, mô hình mô tả phân tử docking và mô hình 2DQSAR được xây dựng nhằm xác định tương tác của các chất ức chế với các acid amin tại khoang trung tâm và dự đoán các chất có khả năng ức chế hoạt tính bơm.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHAN THIỆN VY NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH DOCKING VÀ QSAR CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM NGƯỢC ABCC2/MRP2 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHAN THIỆN VY BỘ Y TẾ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH DOCKING VÀ QSAR CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM NGƯỢC ABCC2/MRP2 Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Bào chế Mã số: 60.72.04.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thầy hướng dẫn: PGS.TS Thái Khắc Minh PGS.TS Lê Minh Trí Thành phố Hồ Chí Minh – 2016 Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dược học – Năm học 2014 – 2016 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH DOCKING VÀ QSAR CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM NGƯỢC ABCC2/MRP2 Phan Thiện Vy Thầy hướng dẫn: PGS TS Thái Khắc Minh PGS TS Lê Minh Trí Mở đầu Bơm ABCC2 (ATP Binding Cassette subfamily C member 2) thuộc họ bơm sử dụng lượng ATP để vận chuyển chất qua màng Bơm ABCC2 gọi MRP2 (Multidrug Resistance Protein 2) bơm góp phần gây tình trạng kháng thuốc tế bào ung thư Bơm phân bố tế bào biểu mô ống mật gan, tế bào ống lượn gần, tế bào biểu mô ruột bơm ảnh hưởng đến hấp thu đào thải chất độc nội sinh thuốc sử dụng đường uống Trong đề tài này, mô hình mô tả phân tử docking mô hình 2D-QSAR xây dựng nhằm xác định tương tác chất ức chế với acid amin khoang trung tâm dự đoán chất có khả ức chế hoạt tính bơm Đối tượng phương pháp nghiên cứu Công cụ FlexX tích hợp LeadIT sử dụng để nghiên cứu mô hình mô tả phân tử docking 204 chất có hoạt tính ức chế bơm Cấu trúc homology bơm ABCC2 xây dựng server tự động I-TASSER Bảy mô hình phân loại mô hình hồi quy xây dựng phần mềm SONNIA 4.2, mô hình hồi quy xây dựng phần mềm MOE 2008.10 dựa sở liệu gồm 372 chất thu thập từ 16 báo khoa học Kết bàn luận Có mô hình phân loại CPG-NN mô hình hồi quy PLS xây dựng với kết dự đoán tốt Mô hình CPG-NN C iABCC2 phân loại khả ức chế bơm có độ 0,88 MCC = 0,75 Mô hình CPG-NN C iEG phân loại khả ức chế bơm chất EG có độ 0,91 MCC = 0,82 Mô hình hồi quy PLS-EG dự đoán IC50 chất ức chế bơm chất EG có RMSE = 0,26 R = 0,72 Mô hình PLS-CDCF dự đoán IC50 chất ức chế bơm chất CDCF có RMSE = 0,30 R2 = 0,67 Bốn mô hình ứng dụng để sàng lọc thư viện 1661 chất, kết thu 369 chất có khả ức chế bơm chất EG CDCF Kết docking khoang trung tâm bơm ABCC2 cho thấy Arg943 acid amin quan trọng khoang gắn kết, Arg943 tạo liên kết hydro tương tác kỵ nước với đa số chất ức chế Kết luận Đề tài xây dựng mô hình homology bơm ABCC2 server ITASSER với chất lượng tốt độ tin cậy cao Mô hình tạo sở cho việc docking chất ức chế vào khoang trung tâm nhằm tìm aicd amin liên kết quan trọng khoang gắn kết Hai mô hình hồi quy CPG-NN hai mô hình phân loại PLS có tính ứng dụng cao việc tìm kiếm chất có khả ức chế bơm ABCC2 Final thesis for the degree of Master Pharm - Academic year: 2014 – 2016 QSAR MODELING AND MOLECULAR DOCKING OF HUMAN ABCC2/MRP2 EFFLUX PUMP INHIBITORS Phan Thien Vy Supervisor: Dr Khac-Minh Thai, Dr Minh-Tri Le Introduction ABCC2/MRP2 is a member of ATP-binding cassette family of transporters This efflux transporter is found in the apical membranes of polarized cells and is expressed mainly in the liver, kidney and intestine ABCC2 involves in absorption, distribution and excretion of drugs and xenobiotics Overexpression of this pump also contributes to the drug resistance of cancer cells In this thesis, molecular docking and pharmacophore models on ABCC2 inhibitors have been developed These models are aimed to identify the residues making contact with ABCC2 inhibitors and to establish a computational prediction model on ABCC2 inhibitors Materials and Methods FlexX tool integrated in Lead IT was used for molecular docking studies of 204 ABCC2 inhibitors 3D structure of ABCC2 pump has been predicted by I-Tasser online server Seven classification models and regression models were built by SONNIA 4.2, regression models were built by MOE 2008.10 based on dataset containing of 372 compounds collected from 16 scientific articles Results and Discussion A total of CPG-NN classification models and PLS regression models were built with good predicting results The CPG-C iABCC2 for classifying inhibitors ABCC2 pump has total accuracy 0,88 and MCC = 0,75 The CPG-C iEG for classifying inhibitors ABCC2 pump (substrate EG) has total accuracy 0,91 and MCC = 0,82 The regression model PLS EG for predicting inhibitors pump (substrate EG) was resulted with RMSE = 0,26 and R = 0,72 The regression model PLS CDCF for predicting inhibitors pump (substrate CDCF) was resulted with RMSE = 0,30 and R2 = 0,67 Four 2D-QSAR models were applied on 1661 compounds, the results is obtaining of 369 compounds that had inhibitory activities in both of subtrates For molecular docking, amino acid played an important roles in central cavity was Arg943, Arg943 was identified to bind with majority of ligands by hydrogen bonds and hydrophobic interaction Conclusions ABCC2 homology was successfully developed with good quality and high confidence by I-Tasser server This 3D-structure homology was used to built molecular docking model at central cavity in order to find out important residues and bonds Two classifying models CPG-NN and two regression models PLS are built with high applicability in looking for inhibitory activities ABCC2 pump drugs LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan công trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố công trình khác PHAN THIỆN VY MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 2D-QSAR 3D-QSAR ANN ABCC2 CDCF Cmoat CPG-C CPG-NN CPG-R EG GH IC50 LOO MCC MOE MSD MRP2 NBD PLS QSAR RMSE STT UT VT Dimensions – QSAR Dimensions – QSAR Artificial Neural Network (Mạng thần kinh nhân tạo) ATP Binding Cassette sub-family C member 5(6)-carboxy-2,'7'-dichlorofluorescein Major Canalicular Organic Aninon Transporter Counter-propagation Neural Network Classification (Phân loại dựa vào mạng nơ-ron nhiều lớp ngược hướng) Counter-propagation Neural Network (Mạng nơ-ron nhiều lớp ngược hướng) Counter-propagation Neural Network Regression (Hồi quy dựa vào mạng nơ-ron nhiều lớp ngược hướng) β-estradiol 17-β-d-glucuronide Goodness of Hit lists 50% inhibitory concentration (Nồng độ tối thiểu ức chế 50%) Leave-one-out (Bỏ-ra-một) Matthews correlation coefficient (Hệ số tương quan Mathew) Molecular Operating Environment Membrane Spanning Domain Multidrug resistance associated protein Nucleotid Binding Domain Partial Least Squares (Bình phương tối thiểu phần) Quatitative Structure Activity Relationship (Mối quan hệ định lượng cấu trúc tác dụng) Root mean square error (Sai số bình phương trung bình) Số thứ tự Uptake Transport (Vận chuyển hấp thu) Vesicular Transport (Vận chuyển qua màng túi) DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC BẢNG 10 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc em xin gời lời cảm ơn đến thầy PGS TS Thái Khắc Minh Trong suốt trình làm luận văn, thầy quan tâm động viên, theo sát bảo tận tình Thầy sẵn sàng giải giảng truyền đạt cho em kiến thức quý báu để em hiểu rõ thực tốt luận văn Thầy dành nhiều thời gian để góp ý chỉnh sửa cho luận văn em đầy đủ hoàn chỉnh 22 Hình 3.1 Bản đồ tự tổ chức tập huấn luyện mô hình CPG-C iABCC2 (Màu sắc nơ-ron ứng với giá trị hoạt tính Xanh nhạt: hoạt tính; Xanh đậm: ức chế) Bảng 3.2 Kết mô hình CPG-C iABCC2 phân loại hoạt tính ức chế bơm ABCC2 Mô hình CPG-C iABCC2 Phân chia đa dạng Tập huấn Tập kiểm Y ngẫu luyện tra nhiên Phân chia ngẫu nhiên Tập huấn Tập kiểm luyện tra Thông số mô tả SlogP, piPC09, GATS8v, H-047, MLOGP2 TP FP TN FN 140 21 95 23 31 13 16 10 100,3 67,7 70,4 40,6 147,2 18,2 96,2 17,4 28,6 12,8 18,4 10,2 Tổng số chất 279 70 279 279 70 Độ mô hình 0,84 0,67 0,61 0,87 0,67 Chất có Độ hoạt tính Độ xác ức chế GH Chất Độ không Độ xác có hoạt GH tính Độ toàn tập 0,87 0,86 0,86 0,81 0,82 0,70 0,76 0,73 0,62 0,55 0,89 0,89 0,89 0,85 0,84 0,69 0,74 0,66 0,64 0,58 0,81 0,58 0,60 0,71 0,65 0,63 0,51 0,57 0,89 0,69 MCC toàn tập 0,88 0,75 23 3.2 Ứng dụng sàng lọc ảo hoạt tính ức chế bơm ABCC2 Mô hình CPG-C iABCC2, mô hình CPG-C iEG, mô hình 2D-QSAR EG mô hình 2D-QSAR CDCF dùng để dự đoán hoạt tính ức chế bơm ABCC2 tập ứng dụng bao gồm 1661 chất lấy từ trang web w.w.w.drugbank.ca Tiến hành sàng lọc qua mô hình dự đoán thể khái quát trình bày Hình 3.2 24 Hình 3.2 CHƯƠNG Kết trình sàng lọc ảo thư viện 1661 chất BÀN LUẬN 25 Trong nghiên cứu này, để cải thiện khả dự đoán cho mô hình có bổ sung mô hình dự đoán hoạt tính ức chế bơm ABCC2, mô hình QSAR xây dựng dựa phương pháp mạng nơ-ron nhiều lớp ngược hướng (CPG-NN) bình phương tối thiểu phần (PLS) Có tổng cộng mô hình phân loại mô hình hồi quy dự đoán hoạt tính bơm ABCC2 xây dựng CPG-NN tập sở liệu gồm 372 chất thuộc nhiều nhóm cấu trúc khác Các tập chất phân chia theo hai phương pháp phân chia đa dạng phân chia ngẫu nhiên Các mô hình phân loại đánh giá giá trị MCC, độ đúng, độ xác, điểm số GH Các mô hình hồi quy đánh giá phương pháp đánh giá chéo lần bỏ 20% với giá trị RMSE, Q2, R2pred, r2m 26 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Mười chất có khả ức chế mạnh chất EG CDCF qua sàng lọc ảo cần tiếp tục làm thử nghiệm sâu để đánh giá chắn khả ức chế bơm ABCC2 Từ đó, tránh tương tác thuốc không tốt sử dụng chung thuốc với thuốc có liên quan đến bơm ngược ABCC2 thuốc trị ung thư, thuốc kháng HIV số kháng sinh… Các mô hình xây dựng nên tiếp tục ứng dụng để sàng lọc với ngân hàng liệu lớn với hợp chất tự nhiên thư viện chất phân lập từ thuốc cổ truyền Trung Hoa cho sàng lọc thuốc in silico Các chất có hoạt tính ức chế bơm ABCC2 mạnh tìm tiếp tục thử nghiệm in-vitro, in-vivo để tìm chất khởi nguồn ứng dụng hỗ trợ điều trị ung thư Mô hình mô tả phân tử xây dựng phù hợp với nghiên cứu trước có khả gắn kết tốt với chất có hoạt tính ức chế Mô hình cần tiếp tục phân tích khả gắn kết với chất có hoạt tính cảm ứng hoạt tính để làm rõ acid amin liên kết thực cần thiết để ligand có khả ức chế bơm ABCC2 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tham khảo tiếng Việt Nguyễn Văn Nghĩa (2012), Ứng dụng mạng nơ-ron chẩn đoán tình trạng kỹ thuật động điện kéo đầu máy, Luận án Tiến sĩ kỹ thuật, Viện nghiên cứu điện tử, tin học, tự động hóa Tài liệu tham khảo tiếng Anh Abraham A (2005), Artificial Neural Network, Handbook of Measuring System Design, John Wiley & Sons, Ltd., 901-907 Andrew J S, Dana D W (2008), “Modulation of Human Multidrug Resistance Protein (MRP) (ABCC1) and MRP2 (ABCC2) Transport Activities by Endogenous and Exogenous Glutathione-Conjugated Catechol Metabolites”, Drug Metabolism and Disposition, 36, 552–560 Author manuscript (2010), “ Membrane transporters in drug development”, Nat Rev Drug Discov, 9(3), 215-236 Azza A K El-Sheikh, Jeroen J M W van den Heuvel (2007), “Interaction of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs with Multidrug Resistance Protein (MRP) 2/ABCC2- and RP4/ABCC4-Mediated Methotrexate Transport”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 320, 229–235 Carugo O (2007), "Detailed estimation of bioinformatics prediction reliability through the Fragmented Prediction Performance Plots", BMC Bioinformatics, 8, 380 Chen C., Rouchelle J Mireles (2005), “Differential interaction of 3-hydroxy-3methylglutaryl-coa reductase inhibitors with ABCC1, ABCC2, and OATP1B1”, Drug Metabolism and Disposition, 33, 537–546 ChemBioDraw Ultra 11.0 Ecker F G., Chiba P (2009), “Transporters as Drug Carriers”, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KgaA, 5, 197 10 Fo¨rster F ,Volz A (2008) , “Compound profiling for ABCC2 (MRP2) using a fluorescent microplate assay system”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 69, 396–403 11 Izzedine H., Launay-Vacher V., Isnard-Bagnis C., Deray G (2003), “Druginduced Fanconi’s syndrome”, Am J Kidney Dis., 41, 292–309 28 12 Jedlitschky G., Hofmann U., Kroemer K H (2006), “Structure and function of the MRP2 (ABCC2) protein and its role in drug disposition”, Drug Metab Toxicol, 2(3), 351-366 13 Jedlitschky G., Leier E., Buchholz U., Hummel-Eisenbeiss J., Burchell B., Keppler D (1997), “ATP-dependent transport of bilirubin glucuronides by the multidrug resistance protein MRP1 and its hepatocyte canalicular isoform MRP2”, Biochem J., 327, 305-310 14 Jelmer J Zandena, Heleen M Wortelboerb, Sabina Bijlsmab, Ans Punta, Mustafa Ustab, Peter J van Bladeren, Ivonne M.C.M Rietjensa, Nicole H.P Cnubben (2005), “Quantitative structure activity relationship studies on the flavonoid mediated inhibition of multidrug resistance proteins and 2”, Biochemical Pharmacology, 69, 699–708 15 Han Y.H., Kato Y (2001), “Physicochemical Parameters Responsible for the Affinity ofMethotrexate Analogs for RatCanalicular Multispecific Organic Anion Transporter (cMOAT/MRP2)”, Pharmaceutical Research, 18, 579-586 16 Hecht-Nielsen R (1987), "Counterpropagation networks", Applied Optics, 26, 4979–4984 17 Heleen M Wortelboer, Mustafa Usta (2003), “Interplay between MRP Inhibition and Metabolism of MRP Inhibitors: The Case of Curcumin”, Chem Res Toxicol, 16, 1642-1651 18 Heredi-Szabo K , Kis E (2008), “ Characterization of 5(6)-Carboxy-2,′7′ Dichlorofluorescein Transport by MRP2 and Utilization of this Substrate as a Fluorescent Surrogate for LTC4”, Journal of Biomolecular Screening, 13, 295301 19 Hirono S, Nakagome I, Imai R, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y (2005), “Estimation of the three-dimensional pharmacophore of ligands for rat multidrug-resistance-associated protein using ligand-based drug design techniques, Pharmaceutical Research, 22, 260-269 20 Gramatica P (2007), "Principles of QSAR models validation: internal and external", QSAR Comb Sci., 26, 694–701 29 21 Kitchen B D., Decornez H., Furr R J., Bajorath J (2004), “Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: Methods and applications”, Drug Discovery, 3, 935-949 22 Kidron H., Wissel G (2012), “Impact of probe compound in MRP2 vesicular transport assays”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 46, 100-105 23 K.M Hillgren, D Keppler, A.A Zur, K.M Giacomini, B Stieger, C.E Cass, et al (2013), “Emerging transporters of clinical importance: an update from the International Transporter Consortium”, Clin Pharmacol Ther 94, 52–63 24 McInnes C (2007), "Virtual screening strategies in drug discovery", Current Opinion in Chemical Biology, 11, 494-502 25 Lai Y., Xing L., Poda G I., Hu Y (2007), “Structure –activity relationships for interaction with Multidrug resistance protein (ABCC2/MRP2): The role of torsion angle for a series of biphenyl-substituted heterocycles”, Drug Metabolism and Disposition, 35(6), 937-945 26 LEAD IT 2.0.2 (2010), Flex X 27 Leyers S., Häcker H.G (2008), “A 4-aminobenzoic acid derivative as novel lead for selective inhibitors of multidrug resistance-associated proteins”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, 4761-4763 28 Ojha P K., Mitra I., Das R N., Roy K (2011), "Further exploring r 2m metrics for validation of QSPR models", Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 107, 194-205 29 Open Babel GUI 2.3.2 30 Pedersen J M., Matsson P., Bergstrom C A S., Norinder U., Hoogstraate J., Artursoon P (2008), “Prediction and indentification of drug interactions with the human ATP-binding cassestte transporter multidrug-resistance associated protein (MRP2; ABCC2)”, J Med Chem, 51, 3275-3287 31 Pinto M., Trauner M., Ecker G F (2012), “ An in silico classification model for putative ABCC2 substrates”, Mol Inf., 31, 547-553 32 Procko E., O’Mara L M., Bennett D F W., Tieleman P D., Gaudet R (2009), “The mechanism of ABC transporter: general lessons from structural and functional studies of an antigenic peptide transporter”, FASEB Journal, 23, 1287-1302 30 33 Robert L M., Conseil G (2013), “Chalcogenopyrylium Dyes as Differential Modulators of Organic Anion Transport by Multidrug Resistance Protein (MRP1), MRP2, and MRP4”, Drug Metabolism and Disposition, 41, 1231– 1239 34 Roy A., Kucukural A., Zhang Y (2010), “I-Tasser: a unified platform for automated protein structure and function prediction”, Nature Protocols, 5(4), 725-738 35 Ryu S., Kawabe T., Nada S., Yamaguchi A (2000), “Identification of basic residues involved in drug export function of human multidrug resistenceassociated protein 2”, Biological Chemistry, 275, 39617-39624 36 Szakacs G., Varadi A., Ozvegy-Laczkal C., Sarkadi B (2008), “The role of ABC transporters in drug absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADME–Tox)”, Drug Discovery Today, 13, 379-393 37 Terfloth L., Gasteiger J (2001), "Neural networks and genetic algorithms in drug design", Drug Discovery Today, 6(15), 102-105 38 Thai K M., Ecker G F (2008), "Classification models for HERG inhibitors by counter-propagation neural networks", Chem Biol Drug Des, 72(4), 279-89 39 Vadlapatla R K., Vadlapudi A D., Kwatra D., Pal D., Mitra A K (2011), “Different effect of P-gp and MRP2 on cellular translocation of gemifloxacin”, International Journal of Pharmaceutics, 420, 26-33 40 Walters W P., Stahl M T., Murcko M A (1998), "Virtual screening – an overview", Drug Discovery Today, 3(4), 160-178 41 Wissel, G., Kudryavtsev, P., Ghemtio, L., Tammela, P., Wipf, P., Yliperttula, M., Finel, M., Urtti, A., Kidron, H., Xhaard, H (2015), “Exploring the structure-activity relationships of ABCC2 modulators using a screening approach”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 04, 01-45 42 Xing L., Hu Y., Lai Y (2009), “Advancement of structure- activity relationship of Multidrug resistance- associated protein interactions”, American Association of Pharmaceutical Scientists, 11(3), 406-413 43 Zelcer N., Huisman M T., Reid G., Wielinga P., Breedveld P., Kuil A., Knipscheer P., Schellens J H M., Schinkel A H., Borst P (2003), “Evidence for Two Interacting Ligand Binding Sites in Human Multidrug Resistance 31 Protein (ATP Binding Cassette C2)”, The Journal of Biological Chemistry, 278(26), 23538-23544 44 Zhang H., Xiang M L., Zhao Y L., Wei Y W., Yang S Y (2009), “Support vector machine and pharmacophore-based prediction models of multidrugresistence protein (MRP2) inhibitors”, European journal of pharmaceutical sciences, 36(4-5), 451 -457 Tài liệu tham khảo website 45 Drugbank, http://www.drugbank.ca/ (truy cập ngày 08/08/2016) 46 Chemical Computing Group, "Molecular Operating Environment (MOE) 2008.10", http://www.chemcomp.com (truy cập ngày 30/5/2016) 47 I-TASSER, http://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER, ngày truy cập 23/06/2016 48 Molecular Networks GmbH Computerchemie, "New Features in Neural Network Package SONNIA Version 4.2", http://www.molecular- networks.com/products/sonnia (truy cập ngày 27/6/2016) 49 Molecular Networks, "SONNIA 4.2", http://www.molecular-networks.com (truy cập ngày 27/6/2016) 50 UNIPROT, http://www.uniprot.org/ , ngày truy cập 23/06/2016 51 Rapid-I, "RapidMiner 5", http://www.rapidminer.com (truy cập ngày 27/5/2016) 52 Talete srl, "DRAGON 5.5 (2007)", http://www.talete.mi.it (truy cập ngày 27/5/2016) 53 Waikato Environment for Knownledge Analysis, "Weka http://www.cs.waikato.ac.nz/~ml/weka/ (truy cập ngày 26/5/2016) 3.6", PL-32 DANH MỤC PHỤ LỤC PL-33 PHỤ LỤC Cấu trúc toàn sở liệu Cơ sở liệu gồm 372 chất thu thập từ 16 báo khoa học, có khung cấu trúc đa dạng (PHỤ LỤC 3) Cơ sở liệu trình bày 115 trang upload trang web https://sites.google.com/site/phanthienvy2016/documents PHỤ LỤC Giá trị hoạt tính hợp chất xây dựng mô hình CPG-C ABCC2 iABCC2 Cơ sở liệu trình bày 10 trang upload trang web https://sites.google.com/site/phanthienvy2016/documents PHỤ LỤC Các nhóm dẫn chất có hoạt tính bơm ABCC2 PHỤ LỤC Hoạt tính hợp chất sở liệu để xây dựng mô hình CPG-C iVT Cơ sở liệu trình bày trang upload trang web https://sites.google.com/site/phanthienvy2016/documents PHỤ LỤC Hoạt tính hợp chất sở liệu để xây dựng mô hình CPG-C iUT Cơ sở liệu trình bày trang upload trang web https://sites.google.com/site/phanthienvy2016/documents PHỤ LỤC Hoạt tính hợp chất sở liệu để xây dựng mô hình CPG-C EG iEG Cơ sở liệu trình bày trang upload trang web https://sites.google.com/site/phanthienvy2016/documents PHỤ LỤC Hoạt tính hợp chất sở liệu để xây dựng mô hình CPG-C iCDCF PL-34 Cơ sở liệu trình bày trang upload trang web https://sites.google.com/site/phanthienvy2016/documents PHỤ LỤC Ý nghĩa thông số mô tả phân tử để xây dựng mô hình phân loại hồi quy dự đoán hoạt tính bơm ABCC2 CPG-NN PHỤ LỤC Kết mô hình phân loại hoạt tính bơm ABCC2 (CPG- C ABCC2) Hình PL-4 Bản đồ tự tổ chức tập huấn luyện với (a) thể hoạt tính ức chế (b) thể hoạt tính cảm ứng (Màu sắc nơ-ron ứng với giá trị hoạt tính Xanh nhạt: hoạt tính; Xanh đậm: ức chế, Đỏ: cảm ứng) Bảng PL-4 Kết mô hình CPG-C ABCC2 phân loại hoạt tính bơm ABCC2 PHỤ LỤC 10 Kết mô hình phân loại hoạt tính ức chế bơm ABCC2 với giá trị hoạt tính xác định phương pháp sử dụng màng túi (CPG-C iVT) Hình PL-5 Bản đồ tự tổ chức tập huấn luyện mô hình CPG-C iVT (Màu sắc nơ-ron ứng với giá trị hoạt tính Xanh nhạt: hoạt tính; Xanh đậm: ức chế) Bảng PL-5 Kết mô hình CPG-C iVT phân loại hoạt tính ức chế bơm ABCC2 PHỤ LỤC 11 Kết mô hình phân loại hoạt tính ức chế bơm ABCC2 với giá trị hoạt tính xác định phương pháp hấp thu (CPG-C iUT) Hình PL-6 Bản đồ tự tổ chức tập huấn luyện mô hình CPG-C iUT (Màu sắc nơ-ron ứng với giá trị hoạt tính Xanh nhạt: hoạt tính; Xanh đậm: ức chế) Bảng PL-6 Kết mô hình CPG-C iUT phân loại hoạt tính ức chế bơm ABCC2 PHỤ LỤC 12 Kết mô hình phân loại hoạt tính bơm ABCC2 với chất EG (CPG-C EG) PL-35 Hình PL-7 Bản đồ tự tổ chức tập huấn luyện với (a) thể hoạt tính ức chế (b) thể hoạt tính cảm ứng (Màu sắc nơ-ron ứng với giá trị hoạt tính Xanh nhạt: hoạt tính; Xanh đậm: ức chế, Đỏ: cảm ứng) Bảng PL-7 Kết đánh giá mô hình CPG-C EG phân loại hoạt tính bơm ABCC2 PHỤ LỤC 13 Mô hình phân loại hoạt tính ức chế chất CDCF (CPG-C iCDCF) Hình PL-8 Bản đồ tự tổ chức tập huấn luyện mô hình CPG-C iCDCF (Màu sắc nơ-ron ứng với giá trị hoạt tính Xanh nhạt: hoạt tính; Xanh đậm: ức chế) Bảng PL-8 Kết mô hình CPG-C iCDCF phân loại hoạt tính ức chế bơm ABCC2 PHỤ LỤC 14 Giá trị hoạt tính chất ức chế bơm ABCC2 chất EG dùng để xây dựng mô hình hồi quy PHỤ LỤC 15 Giá trị hoạt tính chất ức chế bơm ABCC2 chất CDCF dùng để xây dựng mô hình hồi quy PHỤ LỤC 16 Trình tự acid amin bơm ABCC2 Kết sàng lọc ảo, 369 chất có khả ức chế bơm chất EG CDCF PHỤ LỤC 17 Mười protein mẫu I-TASSER sử dụng PHỤ LỤC 18 Điểm số docking chất có hoạt tính ức chế PHỤ LỤC 19 Điểm số docking giá trị hoạt tính sinh học Ki dẫn chất methotrexat có hoạt tính ức chế PL-36 BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA LUẬN VĂN THEO Ý KIẾN ĐÓNG GÓP CỦA HỘI ĐỒNG CHẤM LUẬN VĂN THẠC SĨ ... động mô hình dự đoán hoạt tính mục tiêu xây dựng cách khai thác thông tin từ tập ligand biết Các mô hình mô hình pharmacophore mô hình 2D -QSAR, 3D -QSAR Sau mô hình xây dựng, ligand áp dụng lên mô. .. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Xây dựng mô hình homology bơm ABCC2 2.1.1 Xây dựng mô hình Để xây dựng mô hình homology bơm ABCC2 cần tìm trình tự acid amin protein I-TASSER server cho phép nhập vào chuỗi... dụng để nghiên cứu mô hình mô tả phân tử docking 204 chất có hoạt tính ức chế bơm Cấu trúc homology bơm ABCC2 xây dựng server tự động I-TASSER Bảy mô hình phân loại mô hình hồi quy xây dựng phần![Hình 1.1. Cấu trúc bơm ngược ABCC2 [7] - NGHIÊN cứu xây DỰNG mô HÌNH DOCKING và QSAR](https://media.store123doc.com/figures/000/670/hinh-cau-truc-bom-nguoc-abcc-670905.png)
![Hình 1.2. Vị trí gắn kết cơ chất của ABCC2 ở chuột [6] - NGHIÊN cứu xây DỰNG mô HÌNH DOCKING và QSAR](https://media.store123doc.com/figures/000/670/hinh-vi-tri-gan-ket-chat-abcc-chuot-670906.png)
