ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC –––––––––––––––––––––– NGUYỄN THỊ BÍCH THỦY PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT CHỨA TRITECPENOIT VÀ AZT BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2017 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC –––––––––––––––––––––– NGUYỄN THỊ BÍCH THỦY PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT CHỨA TRITECPENOIT VÀ AZT BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chuyên ngành: Hoá Phân tích Mã số : 60.44.01.18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS ĐẶNG THỊ TUYẾT ANH THÁI NGUYÊN - 2017 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến T.S Đặng Thị Tuyết Anh giao đề tài tận tình hướng dẫn em suốt thời gian thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn cán phòng Hóa Dược em sinh viên phòng Hóa Dược giúp đỡ em nhiều trình thực nghiệm hoàn thành luận văn Em xin cảm ơn thầy cô khoa Hóa Học - Trường Đại Học Khoa Học Thái Nguyên trang bị cho em kiến thức để tiếp cận với vấn đề nghiên cứu khoa học, anh chị, bạn học viên lớp K9B- lớp Cao học Hóa trao đổi giúp đỡ em suốt thời gian thực đề tài Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình tôi, bạn bè đồng nghiệp - người bên cạnh động viên giúp đỡ suốt thời gian học tập thực luận văn Hà nội, ngày 15 tháng năm 2017 Học viên Nguyễn Thị Bích Thủy a MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT d DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ e MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan số phương pháp phân tích phổ đại 1.1.1 Phân tích cấu trúc hợp chất phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 13C-NMR 1.1.2 Phân tích cấu trúc hợp chất phương pháp phổ khối lượng (MS) 1.1.3 Phân tích trúc chất phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 1.2 Tổng quan lớp chất tritecpenoit thuốc chống HIV 1.2.1 Hợp chất tritecpenoit 1.2.2 Nhóm thuốc chống HIV /AIDS 1.2.3 Tổng hợp hợp chất lai tritecpen-triazole với AZT Chương THỰC NGHIỆM 14 2.1 Hóa chất thiết bị 14 2.1.1.Hóa chất dung môi 14 2.1.2 Thiết bị xác định cấu trúc 14 2.1.3 Xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp 15 2.2 Tổng hợp số dẫn chất lai tritecpenoit với AZT qua cầu nối amit-triazole 15 2.2.1 Tổng hợp chất 54 15 2.2.2 Tổng hợp chất 55 16 b 2.2.3 Tổng hợp chất 57 17 2.2.4 Tổng hợp chất 58 19 Chương KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21 3.1 Tổng hợp cấu trúc lai axit betulinic với AZT qua cầu amit-triazole 21 3.1.1 Tổng hợp phân tích cấu trúc hợp chất amit 54 22 3.1.2 Tổng hợp phân tích cấu trúc hợp chất chứa acid betulinic AZT 24 3.2 Tổng hợp phân tích cấu trúc hợp chất chứa dẫn xuất triterpenoit 57 AZT 27 3.2.1 Tổng hợp phân tích cấu trúc hợp chất amit 57 28 3.2.2 Tổng hợp phân tích cấu trúc hợp chất lai giữ triterpenoit 57 AZT 29 KẾT LUẬN 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO 34 c DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT 13 C- NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) H- NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS Phổ khối lượng va chạm điện tử (Electron Impact-Mass Spectrometry) H, C Độ chuyển dịch hóa học proton cacbon ppm Phần triệu ( parts per million ) s Singlet dd Double doulet m multiplet t triplet Hep-G2 Ung thư gan người DCC N,N’-dicylclohexylcarbodiimide HOBt 1-hydroxybenzotriazole DIPEA N,N-diisopropylethylamine t-BuOH tert-Butanol DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide TMS Tetrametyl Silan (chất chuẩn) EtOAc Ethylacetat h Giờ NRT 2’,3’-Dihydroxynucleozit d4T Stavudin AZT Azidothymidine 3TC Lamivudin ddI Didanosin d DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Hình: Hình 1.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân benzyl axetat Hình 1.2 Phổ khối lượng benzamit (C6H5CONH2) Hình 1.3 Phổ hồng ngoại benzyl ancol Hình 3.1: Phổ 1H-NMR chất 54 24 Hình 3.2: Phổ 13C-NMR chất 54 24 Hình 3.3: Phổ 1H-NMR chất 55 25 Hình 3.4: Phổ 13C-NMR chất 55 26 Hình 3.5: Phổ 1H-NMR chất 58 31 Hình 3.6: Phổ 13C-NMR chất 58 32 Sơ đồ: Sơ đồ 1.1 10 Sơ đồ 1.2 10 Sơ đồ 1.3 11 Sơ đồ 1.4 12 Sơ đồ 1.5 13 Sơ đồ 3.1 22 Sơ đồ 3.1,1 22 Sơ đồ 3.1.2 25 Sơ đồ 3.2 28 Sơ đồ 3.2.1 28 Sơ đồ 3.2.2 30 e MỞ ĐẦU Hiện nay, nhà khoa học nghiên cứu tổng hợp thuốc có cấu trúc lai, chứa hai thuốc có chế tác dụng khác hai hợp chất có hoạt tính sinh học khác nhằm tạo hợp chất lai có tính vượt trội so với chất ban đầu Gần đây, xuất số công trình nghiên cứu tổng hợp đánh giá hoạt tính chống ung thư HIV hợp chất có cấu trúc lai bao gồm thuốc ức chế enzym phiên mã ngược thuốc loại ức chế HIV proteaza, thành phần nucleozit ức chế HIV phiên mã ngược (NRTI) phần thuốc nucleozit ức chế enzym phiên mã ngược (NNRTI) Rất nhiều hợp chất tổng hợp có hoạt tính chống HIV cao nhiều so với thuốc ban đầu Nhóm thuốc chống HIV/AIDS ức chế enzym phiên mã ngược nucleozit có chứa 2’,3’-dihydroxynucleozit (NRT) nhóm chất quan trọng chất chống HIV/AIDS, gồm có zidovudin (AZT), stavudin (d4T), didanosin (ddI), lamivudin (3TC) Các tritecpenoit axit betulinic, betulin, axit oleanoic axit ursolic có hoạt tính chống HIV tốt Một số dẫn xuất tritecpenoit nghiên cứu lâm sàng Việc tổng hợp hợp chất có chứa thuốc chống HIV(AZT) tritecpenoit có hoạt tính chống HIV nói vấn đề lý thú, mẻ có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao Hiện giới có vài công trình nghiên cứu lớp chất Trong nước có nhóm nghiên cứu GS Nguyễn Văn Tuyến TS Đặng Thị Tuyết Anh có vài công bố lớp chất Tiếp theo công trình nghiên cứu trước đây, luận văn tiến hành lựa chọn đề tài: “Phân tích cấu trúc số dẫn chất chứa Triecpenoit AZT phương pháp phổ đại ” Đây đề tài có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao Mục tiêu luận văn: Sử dụng phương pháp phân tích phổ đại: 1H-NMR, 13CNMR, IR, MS để xác định cấu trúc số dẫn xuất chứa tritecpenoit AZT CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan số phương pháp phân tích phổ đại 1.1.1.Phân tích cấu trúc hợp chất phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 13C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (CHTHN) [1-2] phương pháp vật lý đại nghiên cứu cấu trúc hợp chất hữu Phương pháp phổ biến sử dụng phổ 1H-NMR 13C-NMR Hạt nhân nguyên tử 1H 13 C có momen từ Nếu đặt proton từ trường không đổi moment từ định hướng chiều hay ngược chiều với từ trường Đó spin hạt nhân có tính chất lượng tử với số lượng tử +1/2 -1/2 Độ chuyển dịch hóa học : Do hiệu ứng chắn từ khác nên hạt nhân 1H 13C phân tử có tần số cộng hưởng khác Đặc trưng cho hạt nhân 1H 13C phân tử có độ chuyển dịch hóa học δ; hạt nhân 1H thì:    TMS  x 10 ( ppm) o Trong đó: νTMS, νx tần số cộng hưởng chất chuẩn TMS hạt nhân mẫu đo, νo tần số cộng hưởng máy phổ Đối với hạt nhân khác độ chuyển dịch hóa học định nghĩa tổng quát sau:   chuan  x 10 ( ppm) o Trong đó: νchuan, νx tần số cộng hưởng chất chuẩn hạt nhân mẫu đo, νo tần số cộng hưởng máy phổ Hằng số chắn σ xuất ảnh hưởng đám mây electron bao quanh hạt nhân nguyên tử, tùy thuộc vào vị trí hạt nhân 1H 13C phân tử khác mà mật độ electron bao quanh khác dẫn đến chúng có giá trị số chắn σ khác độ chuyển dịch hóa học hạt nhân khác Theo proton cộng hưởng trường yếu có độ chuyển dịnh hóa học lớn Dựa vào độ chuyển dịch hóa học  ta biết loại proton có mặt chất khảo sát Giá trị độ chuyển dịch hóa học thứ nguyên mà tính phần triệu (ppm) Đối với 1H-NMR δ có giá trị từ 0-12 ppm, 13C-NMR δ có giá trị từ 0-230 ppm Hình 1.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân benzyl axetat Hằng số tương tác spin-spin J: Trên phổ NMR, nhóm hạt nhân không tương đương thể cụm tín hiệu gọi vân phổ, vân phổ bao gồm nhiều hợp phần Nguyên nhân gây nên tách tín hiệu cộng hưởng thành nhiều hợp phần tương tác hạt nhân có từ tính cạnh Tương tác thể qua electron liên kết Giá trị J phụ thuộc vào chất hạt nhân tương tác, số liên kết chất liên kết ngăn tương tác Hằng số tương tác spin-spin J xác định khoảng cách hợp phần vân phổ Dựa vào số tương tác spin-spin J ta rút kết luận vị trí trương đối hạt nhân có tương tác với 1.1.2 Phân tích cấu trúc hợp chất phương pháp phổ khối lượng (MS) Nguyên tắc chung phương pháp phổ khối lượng phá vỡ phân tử trung hòa thành ion phân tử mảnh ion dương có số khối z = m/e Sau Tín hiệu cộng hưởng singlet 7,75 ppm gán cho proton khung triazole, giá trị cộng hưởng 7,44 ppm dạng singlet gán cho proton vòng thơm thymindine AZT Tín hiệu doublet-boublet hai proton nhóm metylen cầu nối CONHCH2 cộng hưởng vị trí 4,52 ppm 4,50 ppm (dd, J = 2,5, 11,0 Hz, CONHCH2) Ngoài ra, phổ 1HNMR xuất thêm tín hiệu đặc trưng khung terpenoid thể tương tự chất 54 Hình 3.4 Phổ 13C-NMR hợp chất 55 Trên phổ 13C-NMR 55 xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng 43 nguyên tử cacbon phân tử tín hiệu cacbon ba nhóm CO vị trí 177,2 ppm gán cho nhóm cabonyl C-28; tín hiệu cộng hưởng 164,6 ppm nhóm cacbonyl khung thymidin; tín hiệu cộng hưởng 150,6 tín hiệu nhóm cacbonyl amit vòng thymidin Ngoài ra, tín hiệu nguyên tử cacbon anken vị trí 150,7 ppm gán cho vị trí C-20; tín hiệu 145,6 ppm gán cho nguyên tử cacbon bậc lai hóa 27 có lai hóa sp (=C= triazol); tín hiệu cộng hưởng 137,8 ppm gán cho nhóm metilen khung thymidin; tín hiệu cộng hưởng 174,1 ppm nhóm metilen khung triazole; tín hiệu 170,3 ppm nguyên tử cacbon bậc lai hóa sp2 vòng triazole; tín hiệu cộng hưởng 169,7 gán cho nguyên tử cacbon vị trí C-29 Kết phân tích liệu phổ cho phép khẳng định cấu trúc 55 Như vậy, luận văn tổng hợp thành công hợp chất lai axit betulinic với AZT qua cầu nối amit-triazole qua hai bước phản ứng Đây thành công quan trọng để luận văn tiếp tục nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất tritecpenoit với AZT qua cầu nối amit-triazole 3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất chứa dẫn xuất triterpenoit 57 AZT Tượng tự luân văn tiến hành tổng hợp hợp chất lai dẫn xuất tritecpenoit 56 với AZT qua cầu nối amit-triazole phản ứng click sơ đồ 3.2 dưới: O H OH H AcO O 1,5 ®-¬ng l-îng amin 1,5 ®-¬ng l-îng DCC 1,5 ®-¬ng l-îng HOBt 2,0 ®-¬ng l-îng DIPEA O H to phßng, DMF, 12h H N O H AcO H H 56 57(93%) O 0,8 ®-¬ng l-îng AZT 0,2 ®-¬ng l-îng CuI t-BuOH, 70oC, 12h NH HO O O N H H AcO Sơ đồ 3.2 28 H H N O 58 (67%) N N N O 3.2.1 Phân tích cấu trúc hợp chất amit 57 Hợp chất 56 chuyển hóa thành hợp chất propargyl amit 57 cách phản ứng với 1,5 mol đương lượng propargyl amin, 1,5 mol đương lượng DCC (N,N'-dicyclohexylcarbodiimide), 1,5 mol đương lượng HOBt (1-hydroxybenzotriazole) 2,0 mol đương lượng DIPEA (N,Ndiisopropylethylamin) dung môi DMF nhiệt độ phòng thời gian12h, hiệu suất phản ứng đạt 93% (sơ đồ 3.2.1) O H OH H AcO O 1,5 ®-¬ng l-îng amin 1,5 ®-¬ng l-îng DCC 1,5 ®-¬ng l-îng HOBt 2,0 ®-¬ng l-îng DIPEA O H to phßng, DMF, 12h H AcO H 56 H N O H 57(93%) Sơ đồ 3.2.1 Sơ đồ tổng hợp chất 57 Cấu trúc sản phẩm 57 chứng minh phương pháp phổ đại Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR hợp chất 57 xuất đầy đủ tín hiệu đặc trưng khung lupan hợp chất betulinic amit propargyl Phổ 1H-NMR 57 xuất hai cặp tín hiệu doublet-doublet 4,10ppm 3,92 ppm với số tương tác J = 2,5 Hz đặc trưng nhóm metylen propagyl, tín hiệu nhóm ankin bậc propagyl cộng hưởng 2,22 ppm (m), khẳng định nhóm propagyl gắn vào dẫn chất 56 Ngoài phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR chất 57 đầy đủ tín hiệu nhóm metyl khung lupan, tín hiệu metyl nhóm CH3COO xuất vị trí H 2,04 ppm , hai tín hiệu doublet nhóm metyl gốc isopropyl dao động vị trí H 1,25 ppm (d, J =7,0 Hz, H-29) 1,23 ppm (d, J=6,5 Hz, H-30) Đồng thời phổ 1H-NMR 57 có tín hiệu singlet nhóm metyl đặc trưng cho hợp chất triterpenoit khung lupan 29 vị trí H (ppm) 1,03 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,85 (s, 3H) 0,83 (s, 3H) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 C-NMR hợp chất 57 xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng 35 nguyên tử cacbon có mặt phân tử, đặc biệt xuất hai nguyên tử cacbon nhóm ankin 79,5 ppm (C≡CH) 71,7 ppm (C≡CH) Ngoài phổ 13C-NMR hợp chất 57 xuất tín hiệu nhóm cacbonyl CO vị trí C 207,3 ppm (C-21), C 173,4 ppm(C-28) C 172,7 ppm(CH3CO) Trên phổ xuất tín hiệu cacbon nhóm anken (C-18, C-19) vị trí C 147,9 ppm Từ liệu phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR C-NMR cho phép khẳng định cấu trúc hợp chất 57 3.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất lai giữ triterpenoit 57 AZT Tương tư quy trình trên, hợp chất ankin 57 với 0,8 đương lượng AZT dung môi t-BuOH, xúc tác CuI 0,2 đương lượng nhiệt độ 70oC 12h nhận hợp chất 58 với hiệu suất đạt 67% (Sơ đồ 3.2.2) O NH O H AcO H N O H HO O 0,8 ®u¬ng luîng AZT 0,2 ®u¬ng luîng CuI t-BuOH, 70oC, 12h O O N H H N H AcO H N N O H 57 N 58 Sơ đồ 3.2.2 Sơ đồ tổng hợp chất 58 Cấu trúc sản phẩm 58 chứng minh phương pháp phổ đại Trên phổ 1H-NMR hợp chất 58 xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng khung terpenoid, triazole AZT Tín hiệu cộng hưởng singlet vị trí H (ppm) 7,82 (s, 1H-triazol) gán cho proton khung 30 triazole, giá trị cộng hưởng H 7,57 ppm (d, J= 1,0 Hz, 1H,) dạng doublet gán cho proton vòng thơm thymindine AZT Tín hiệu doubletcủa hai proton nhóm metylen cầu nối CONHCH2 cộng hưởng vị trí H 4,42 ppm (d, J = 3,5 Hz, CONHCH2) Ngoài ra, phổ 1H-NMR xuất thêm tín hiệu đặc trưng khung tecpenoit thể tương tự chất 57 Trên phổ 13C-NMR 58 xuất đầy đủ tín hiệu cộng hưởng 45 nguyên tử cacbon phân tử tín hiệu cacbon nhóm CO vị trí C 207 (C=O); 174,1 (COAc), 171.0 (C-28); 164.2 (CO thymidine); 150.6 (C-21) tín hiệu cacbon nhóm anken vị trí C (ppm) 147,32 (C-19), 147.3 (C-18); 144.8 (=C= triazol); 137.3 (-CH= thymidine); 122.5 (-CH= triazol); 110.9 (-C= thymidine) Kết phân tích liệu phổ cho phép khẳng định cấu trúc 58 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR hợp chất 58 31 Hình 3.6 Phổ 13C-NMR hợp chất 58 Như vậy, chuẩn bị thành công hai hợp chất lai dẫn chất triterpenoit với AZT qua cầu nối amit-triazole 55 58 qua hai bước phản ứng amit hóa với propargyl amin tạo vòng triazol phương pháp click, từ phân tích cấu trúc hợp chất phương pháp phổ đại Đây thành công quan trọng để nhóm nghiên cứu tiếp tục nghiên cứu dẫn xuất tritecpenoit với AZT qua cầu nối amit-triazole 32 KẾT LUẬN Luận văn hoàn thành mục tiêu nội dung nghiên cứu đề ra: Đã chuẩn bị thành công mẫu phân tích dẫn xuất tritecpenoit với AZT 54, 57 sản phẩm 55, 58 qua cầu nối amit-triazole Đã tiến hành phân tích cấu trúc hợp chất trung gian 54, 57 sản phẩm 55, 58 phương pháp phổ đại cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C –NMR phổ hồng ngoại IR xác định xác cấu trúc hợp chất 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Đình Triệu (2006), Các phương pháp vật lý ứng dụng hóa học, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội Green, Brian; Bentley, Michael D.; Chung, Bong Y.; Lynch, Nicholas G.; Jensen, Bruce L (2007), "Isolation of Betulin and Rearrangement to Allobetulin A Biomimetic Natural Product Synthesis", J Chem Educ 84: 1985 lakurtti, S; Makela, "harmacological T; properties Koskimies, of the S; Yli-Kauhaluoma,J.2006 ubiquitous natural product betulin" Eur J Pharm Sci 29 (1): 1–13 De Clercq, E Toward improved anti-HIV chemotherapy: therapeutic strategies for intervention with HIV infections J Med Chem 1995, 38, 2491–2517 De Clercq, E New perspectives for the treatment of HIV infections.Collect Czech Chem Commun 1998, 63, 449–479 Furman, P A.; Fyfe, J A.; St Clair, M H.; Weinhold, K.; Rideout, J L.; Freeman, G A.; Lehrmann, S N.; Bolognesi, D P.; Broder, S Phosphorylation of 3’-azido-3’-deoxythymidine and selective interaction of the 5’-triphosphate with human immunodeficiency virus transcriptase Proc Natl Acad Sci USA.1986, 83, 8333–8337 Caron, J Et al Squalenoyl nucleoside monophosphate nanoassemblies: New prodrug strategy for the delivery of nucleotide analogues Bioorg.Med.Chem.Lett., 2010, 20 (9), 2761-2764 Velazquez, S et al Potential Multifunctional Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase Novel [AZT]-[TSAO-T] and [d4T]-[TSAO-T] Heterodimers Modified in the Linker and in the Dideoxynucleoside Region J Med Chem 1999, 42 (25), 5188-5196 34 10 Pontikis,R,; Dollé, V.; Guillaumel, J.; Dechaux, E.; Note, R.; Nguyen, H C.; Legraverend, M.; Bisagni, E.; Aubertin, M A.; Grierson, D S.; Monneret, C.Synthesis and Evaluation of “AZT-HEPT”, “AZT-Pyridinone”, and “ddCHEPT” Conjugates as Inhibitors of HIV Reverse Transcriptase Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, No.10, 1927-1939 11 Matsumoto, H.; Matsuda, T.; Nakata, S.; Mitoguchi, T.; Kimura, T.; Hayashi, Y.; Kiso, Y Synthesis and biological evaluation of prodrug- type anti-HIV agents: ester conjugates of carboxylic acid-containing dipeptide HIV protease inhibitors and a reverse transcriptase inhibitor Bioorg.Med.Chem., 2001, 9(2), 417-430 12 Siddiqui S., Siddiqui B S., Faizi S., Mahmood T., Tetracyclic Triterpenoids and Their Derivatives from Azadirachta indica, J Nat Prod., 1988, Vol 51, p 30 - 43 13 Inoue, H., Mori, I., Shibata, S and Koshihara, Y ''Inhibitory effect of glycyrrhetinic acid derivatives on arachidonic acid-induced mouse ear oedema'', J Pharm., Phamacol, 1988, Vol 40, pp 272-277 14 Xu, H et.al Anti-HIV Triterpene Acids from Geum japonicum J Nat Prod, 1996, 59(7),643-645 15 Lee, K.H et al 3,28-Di-O-(dimethylsuccinyl)- betulin isomers as antiHIV agents Biorg Med Chem Letters, 2001, 11(2), 183-185 16 Green, Brian; Bentley, Michael D.; Chung, Bong Y.; Lynch, Nicholas G.; Jensen, Bruce L (2007), "Isolation of Betulin and Rearrangement to Allobetulin A Biomimetic Natural Product Synthesis", J Chem Educ 84: 1985 17 Showkat Rashid, Bilal Ahmad Dar, Rabiya Majeed, Abid Hamid, Bilal Ahmad Bhat Synthesis and biological evaluation of ursolic acid-triazolyl derivatives as potential anti-cancer agents, Eur J Med Chem., 66, 238-45 2013 35 18 Whiting M.; Muldoon J., Lin, Y C.; Silverman, S M.; Lindstron, W.; Olson, A J.; Kolb, H C.; Finn, M G.; Sharpless, K B.; Elder, J H.; et al Inhibitors of HIV-1 protease by using in situ click chemistry Angrew Chem Int Ed 2006, 45(9), 1435-1439 19 V Rostovtsev, L G Green, V V Fokin, K B Sharpless, A stepwise huisgen cycloaddition process: copper(I)-catalyzed "ligation" of azides and terminal alkynes, regioselective Angew Chem Int Ed., 2002, 41, 2596-2599 20 Duan, Y.-C.; Ma, Y.-C.; Zhang, E.; Shi, X.-J.; Wang, M.-M.; Ye, X.-W.; Liu, H.-M., Design and synthesis of novel 1,2,3-triazole-dithiocarbamate hybrids as potential anticancer agents, Eur J Med Chem 2013, 62, 11-19 21 Andreuccetti, M.; Allegrini, G.; Antonuzzo, A.; Malvaldi, G.; Conte, P F.; Danesi, R.; Del Tacca, M.; Falcone, A, Azidothymidine in combination with 5-fluorouracil in human colorectal cell lines: In vitro synergistic cytotoxicity and dna-induced strand-breaks, Eur J Cancer 1996, 32A, 1219-1226 22 Morgan, R J., Jr.; Newman, E M.;Sowers, L.; Scanlon, K.; Harrison, J.; Akman, S.; Leong, L.; Margolin, K.; Niland, J.; Raschko, J., et al., Phase I study of cisdiamminedichloroplatinum in combination with azidothymidine in the treatment of patients with advanced malignancies, Cancer Chemother Pharmacol 2003, 51, 459 23 S Rashid et al Synthesis and biological evaluation of ursolic acid-triazolyl derivatives as potential anti-cancer agents European Jounal of Medicinal Chemistry 66 2013, 238-245 36 24 Yasukawa, K ; Yu, Sy ; Yamanouchi, S ; Takido, M ; Akihisa, T and Tamura, T Some lupane-type triterpenes inhibit tumor promotion by 12O-tetradecanoylphorbol-13-acetate in two-stage carcinogenesis in mouse skin Phytomedicine, 1995, 4, pp 309-313 25 Đặng Thị Tuyết Anh, Nguyễn Quốc Vượng, Trần Văn Lộc, Trần Văn Sung, Nguyễn Văn Tuyến, “Tổng hợp số dẫn xuất amit axit 3α-hydroxyl-lup20(29)-en-23,28-dioic”, Tuyển tập báo cáo Hội nghị khoa học Viện Hóa học2011, Tr 6-9 26 Đặng Thị Tuyết Anh, Trần Văn Lộc, Trần Văn Sung, Nguyễn Văn Tuyến, “Tổng hợp số dẫn xuất amit axit 3α, 11 α-đihydroxyl-lup-20(29)-en23,28-dioic”, Tuyển tập báo cáo Hội nghị khoa học Viện Hóa học-2011, Tr 1013 27 Đặng Thị Tuyết Anh, Phạm Thế Chính, Phạm Thị Thắm, Trần Văn Lộc Nguyễn Văn Tuyến, “Tổng hợp hoạt tính kháng HIV dẫn chất Stavudin”, Tạp chí Khoa học Công nghệ, 2012 28 Nguyễn Kim Tuyết, “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất tritecpenoit khung lupan thăm dò hoạt tính sinh học chúng”, 2016 37 PHỤ LỤC 38 PHỤ LỤC PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN CỦA HỢP CHẤT 54 Hình 3.1: Phổ 1H-NMR hợp chất 54 Hình 3.2: Phổ 13C-NMR hợp chất 54 PHỤ LỤC PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN CỦA HỢP CHẤT 55 Hình 3.3 Phổ 1H-NMR hợp chất 55 Hình 3.4 Phổ 13C-NMR hợp chất 55 PHỤ LỤC PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN CỦA HỢP CHẤT 58 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR hợp chất 58 Hình 3.6 Phổ 13C-NMR hợp chất 58 ... IR, MS để xác định cấu trúc số dẫn xuất chứa tritecpenoit AZT CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan số phương pháp phân tích phổ đại 1.1.1 .Phân tích cấu trúc hợp chất phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt... đề tài: Phân tích cấu trúc số dẫn chất chứa Triecpenoit AZT phương pháp phổ đại ” Đây đề tài có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao Mục tiêu luận văn: Sử dụng phương pháp phân tích phổ đại: 1H-NMR,... –––––––––––––––––––––– NGUYỄN THỊ BÍCH THỦY PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT CHỨA TRITECPENOIT VÀ AZT BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chuyên ngành: Hoá Phân tích Mã số : 60.44.01.18 LUẬN VĂN