BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THANH MAI Mã sinh viên: 1201364 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID CHỨA FENOFIBRAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THANH MAI Mã sinh viên: 1201364 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID CHỨA FENOFIBRAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Đào Văn Nam ThS Lê Thị Thu Trang Nơi thực hiện: Bộ môn Vật lý - Hóa lý HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Với tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Đào Văn Nam ThS Lê Thị Thu Trang, hai ngƣời Thầy không quản công sức thời gian tận tình hƣớng dẫn, truyền đạt cho kiến thức kinh nghiệm quý báu, quan tâm giúp đỡ tạo điều kiện thuận cho suốt trình thực nghiệm hoàn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn Thầy, Cô, Kỹ thuật viên môn Vật lý - Hóa lý, môn Bào chế Viện công nghệ dƣợc phẩm quốc gia tạo điều kiện, giúp đỡ suốt trình thực nghiệm hoàn thành khóa luận Tôi xin trân trọng cảm ơn toàn thể Thầy, Cô trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội hết lòng truyền đạt kiến thức bổ ích cho suốt năm tháng học tập giảng đƣờng đại học Và cuối xin gửi lời cảm ơn tới gia đình bạn bè quan tâm, chia sẻ, động viên suốt thời gian học tập vừa qua Mặc dù cố gắng trình thực khóa luận nhƣng kết báo cáo tránh khỏi thiếu sót Vì thế, mong nhận đƣợc góp ý chân thành quý thầy cô để hoàn thiện khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn ! Hà Nội, tháng năm 2017 Sinh viên Bùi Thanh Mai MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 VÀI NÉT VỀ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Phân loại ƣu nhƣợc điểm 1.1.3 Phƣơng pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid SLN NLC 1.1.4 Một số phƣơng pháp đánh giá độ bền hệ tiểu phân nano 1.1.5 Cơ chế làm tăng sinh khả dụng đƣờng uống dƣợc chất bào chế vào hệ nano lipid 1.1.6 Ứng dụng hệ nano lipid vào dạng bào chế khác 1.2 VÀI NÉT VỀ FENOFIBRAT 10 1.2.1 Công thức hóa học 10 1.2.2 Tính chất lý hóa 10 1.2.3 Đặc tính dƣợc động học 10 1.2.4 Dƣợc lý chế tác dụng 11 1.2.5 Chỉ định, chống định, liều dùng 11 1.2.6 Một số nghiên cứu bào chế hệ nano chứa fenofibrat 12 CHƢƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ 16 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 16 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.3.1 Phƣơng pháp khảo sát khả hòa tan dƣợc chất lipid rắn 17 2.3.2 Phƣơng pháp bào chế hệ NLC chứa fenofibrat 17 2.3.3 Các phƣơng pháp đánh giá hệ tiểu phân nano lipid chứa fenofibrat 17 2.3.4 Phƣơng pháp thiết kế thí nghiệm, đánh giá ảnh hƣởng thành phần công thức lựa chọn công thức bào chế tối ƣu 21 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 XÂY DỰNG ĐƢỜNG CHUẨN ĐỂ ĐỊNH LƢỢNG FENOFIBRAT BẰNG PHƢƠNG PHÁP SẮC KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO 22 3.2 XÁC ĐỊNH CÔNG THỨC BÀO CHẾ CƠ BẢN VÀ THÔNG SỐ KỸ THUẬT CỦA QUÁ TRÌNH BÀO CHẾ 22 3.2.1 Lựa chọn thành phần công thức bào chế 22 3.2.2 Lựa chọn thông số kỹ thuật 29 3.3 ĐÁNH GIÁ ẢNH HƢỞNG CỦA CÁC THÀNH PHẦN ĐẾN ĐỘ BỀN VẬT LÝ VÀ KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG DƢỢC CHẤT IN VITRO CỦA HỆ NLC CHỨA FENOFIBRAT 30 3.3.1 Thiết kế thí nghiệm kết 30 3.3.2 Phân tích yếu tố ảnh hƣởng tới độ bền vật lý khả giải phóng dƣợc chất in vitro hệ 33 3.4 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH CỦA CÔNG THỨC HỆ NLC CHỨA FENOFIBRAT CÓ KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG DƢỢC CHẤT IN VITRO VÀ ĐỘ BỀN VẬT LÝ TỐI ƢU 36 3.4.1 Lựa chọn công thức tối ƣu (CTTƢ) 36 3.4.2 Đánh giá số đặc tính hệ nano lipid chứa fenofibrat bào chế theo CTTƢ 37 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril CDH Chất diện hoạt CTTƢ Công thức tối ƣu D/N, N/D, Dầu/Nƣớc, Nƣớc/Dầu, Nƣớc/Dầu/Nƣớc N/D/N DC Dƣợc chất DĐVN Dƣợc điển Việt Nam DM, DMHC Dung môi, Dung môi hữu ĐNH Đồng hóa DSC Differential scanning calorimetry - Quét nhiệt lƣợng vi sai EE Entrapment efficiency - Hiệu suất bẫy thuốc EtOH Ethanol FB Fenofibrat GMS Glyceryl monostearat HPH High pressure homogenization - Đồng hóa áp suất cao HPLC High performance liquid chromatography - Sắc ký lỏng hiệu cao HP-β-CD Hydroxypropyl-β-cyclodextrin IPM Isopropyl myristat KTTB Kích thƣớc trung bình KTTP Kích thƣớc tiểu phân LC Loading capacity - Khả nạp thuốc LCT Long chain triglycerids - Các triglycerid mạch dài LDC Lipid - drug conjugates - Hệ liên hợp lipid - thuốc MCT Medium chain triglycerids - Các triglycerid mạch trung bình NLC Nanostructured lipid carriers - Hệ chất mang lipid cấu trúc nano NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drugs - Thuốc kháng viêm không steroid NSX Nhà sản xuất PCS Pharmacosomes PDI Polydispersity index - Chỉ số đa phân tán PEG Polyethylen glycol PP Phƣơng pháp PS Polysulfon PTFE Polytetrafluoroethylen PVP Polyvinylpyrrolidon RC Regenerate Cellluose SD Độ lệch chuẩn SLN Solid lipid nanoparticles - Hạt nano lipid rắn SLS Sodium laurylsulfat Spic Diện tích pic TEM Transmission electron microscope - Kính hiển vi điện tử truyền qua TPNN Tiểu phân nano TVNH Tự vi nhũ hóa v/v thể tích/thể tích w/v khối lƣợng/thể tích XRD X-ray diffraction - Nhiễu xạ tia X DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1 Các kĩ thuật bào chế hệ tiểu phân nano lipid SLN NLC Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình nghiên cứu 15 Bảng 2.2 Thiết bị, dụng cụ sử dụng trình thực nghiệm 16 Bảng 3.1 Sự phụ thuộc diện tích pic nồng độ FB 22 Bảng 3.2 Khả hòa tan FB số tá dƣợc lipid rắn 23 Bảng 3.3 So sánh đặc tính hệ NLC chứa FB thay đổi lipid lỏng 25 Bảng 3.4 Đặc tính hệ NLC chứa FB sử dụng CDH khác 27 Bảng 3.5 Các thành phần tỷ lệ công thức NLC chứa FB 28 Bảng 3.6 Các biến độc lập 31 Bảng 3.7 Các biến phụ thuộc 32 Bảng 3.8 Ảnh hƣởng biến độc lập đến biến phụ thuộc 33 Bảng 3.9 Kết luyện mạng neuron nhân tạo 36 Bảng 3.10 Thông số biến đầu để lựa chọn CTTƢ 37 Bảng 3.11 Thành phần công thức bào chế tối ƣu hệ NLC chứa FB 37 Bảng 3.12 Kết đánh giá mẫu bào chế theo CTTƢ sau bảo quản ngày điều kiện nhiệt độ phòng 40 Bảng 3.13 Kết đánh giá mẫu bào chế theo CTTƢ sau tuần bảo quản điều kiện nhiệt độ phòng 40 Bảng 3.14 So sánh giá trị biến đầu theo dự đoán phần mềm thực tế mẫu bào chế theo CTTƢ sau ngày điều kiện nhiệt độ phòng 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Tên hình Trang Hình 1.1 Các hệ tiểu phân nano lipid Hình 1.2 Các loại cấu trúc hệ NLC Hình 1.3 Một vài chế hấp thu hệ nano lipid Hình 3.1 Tƣơng quan tuyến tính nồng độ FB Spic 22 Hình 3.2 Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng nồng độ Miglyol đến % FB giải phóng sau 10 34 Hình 3.3 Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng nồng độ Tween 80 đến tỉ lệ KTTB mẫu sau chu kì đông - rã sau bào chế ngày điều kiện nhiệt độ phòng 35 Hình 3.4 Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng nồng độ Tween 80 đến xuất tủa mẫu sau thực chu kì đông - rã 35 Hình 3.5 Ảnh TEM hệ NLC chứa FB (mẫu TƢ 1) 37 Hình 3.6 Đồ thị % DC giải phóng in vitro theo thời gian mẫu bào chế theo CTTƢ sau ngày tuần bảo quản điều kiện nhiệt độ phòng 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Fenofibrat (FB) dẫn chất acid fibric đƣợc sử dụng 20 năm với tác dụng hạ cholesterol máu Đây hoạt chất tốt thuộc nhóm acid fibric đƣợc dùng phổ biến So với thuốc nhóm statin, fenofibrat bật nhờ tính an toàn, có tác dụng hầu hết chứng tăng lipid máu làm tăng cholesterol tốt Hơn nữa, fenofibrat đƣợc dùng phối hợp với thuốc thuộc nhóm statin nhằm làm tăng hiệu tính an toàn Tuy nhiên giống nhƣ thuốc khác có khả tan nƣớc, sinh khả dụng (SKD) đƣờng uống FB thấp không ổn định Đã có nhiều quyền đƣợc đăng kí liên quan đến giải pháp tăng độ hòa tan SKD FB, đặc biệt từ năm 2010 đến có thêm 15 quyền đƣợc đăng ký cho thấy vấn đề tăng độ hòa tan SKD FB có tính thời cao Công nghệ nano đời đánh dấu bƣớc ngoặt lịch sử công nghiệp dƣợc phẩm, mở hƣớng phát triển việc nghiên cứu, bào chế sản phẩm với nhiều ƣu điểm vƣợt trội so với dạng bào chế quy ƣớc Việc ứng dụng hệ vận chuyển thuốc có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid vào nghiên cứu bào chế đƣợc chứng minh làm tăng hấp thu khả kiểm soát giải phóng dƣợc chất (DC), làm tăng SKD chế phẩm đƣờng uống nói riêng đƣờng đƣa thuốc khác nói chung Với kết khả quan đem lại, hệ nano lipid hứa hẹn hệ vận chuyển thuốc tiềm cho thuốc không tan nƣớc Với mong muốn ứng dụng đƣợc hệ nano lipid để tăng SKD dƣợc chất fenofibrat, thực đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano lipid chứa fenofibrat” gồm mục tiêu sau: Xây dựng đƣợc công thức bào chế hệ tiểu phân nano lipid chứa fenofibrat Đánh giá đƣợc ảnh hƣởng số yếu tố đến đặc điểm độ bền vật lý khả giải phóng DC in vitro hệ NLC chứa fenofibrat Đánh giá số đặc tính hệ NLC chứa FB bào chế đƣợc 11 Das S and Chaudhury A.(2011), "Recent advances in lipid nanoparticle formulations with solid matrix for oral drug delivery", Aaps Pharmscitech, 12(1), pp 62-76 12 Das S., et al.(2012), "Are nanostructured lipid carriers (NLCs) better than solid lipid nanoparticles (SLNs): development, characterizations and comparative evaluations of clotrimazole-loaded SLNs and NLCs?", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 47(1), pp 139-51 13 De Waard H., et al.(2008), "A novel bottom–up process to produce drug nanocrystals: controlled crystallization during freeze-drying", Journal of Controlled Release, 128(2), pp 179-83 14 Gaba B., et al.(2015), "Nanostructured lipid (NLCs) carriers as a bioavailability enhancement tool for oral administration", Drug delivery, 22(6), pp 691-700 15 Garud A., et al.(2012), "Solid lipid nanoparticles (SLN): Method, characterization and applications", pp 16 Han F., et al.(2008), "Effect of surfactants on the formation and characterization of a new type of colloidal drug delivery system: nanostructured lipid carriers", Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 315(1), pp 210-16 17 Harde H., et al.(2011), "Solid lipid nanoparticles: an oral bioavailability enhancer vehicle", Expert opinion on drug delivery, 8(11), pp 1407-24 18 Honary S and Zahir F.(2013), "Effect of zeta potential on the properties of nano-drug delivery systems-a review (Part 1)", Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 12(2), pp 255-64 19 Hu J., et al.(2011), "Continuous and scalable process for water-redispersible nanoformulation of poorly aqueous soluble APIs by antisolvent precipitation and spray-drying", International journal of pharmaceutics, 404(1), pp 198-204 20 Irby D., et al.(2017), "Lipid-drug Conjugate for Enhancing Drug Delivery", Molecular Pharmaceutics, pp 21 Joshi M D and Müller R H.(2009), "Lipid nanoparticles for parenteral delivery of actives", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 71(2), pp 161-72 22 Knieke C., et al.(2014), "Concentrated fenofibrate nanoparticle suspensions from melt emulsification for enhanced drug dissolution", Chemical Engineering & Technology, 37(1), pp 157-67 23 Liu C.-H., et al.(2010), "Characterization and formulation optimization of solid lipid nanoparticles in vitamin K1 delivery", Drug development and industrial pharmacy, 36(7), pp 751-61 24 Magari R T., et al.(2004), "Determining shelf life by comparing degradations at elevated temperatures", Journal of clinical laboratory analysis, 18(3), pp 15964 25 Mehnert W and Mäder K.(2001), "Solid lipid nanoparticles: production, characterization and applications", Advanced drug delivery reviews, 47(2), pp 165-96 26 Ming-Thau S., et al.(1994), "Characterization and dissolution of fenofibrate solid dispersion systems", International journal of pharmaceutics, 103(2), pp 137-46 27 Mohsin K., et al.(2016), "Development of self-nanoemulsifying drug delivery systems for the enhancement of solubility and oral bioavailability of fenofibrate, a poorly water-soluble drug", International Journal of Nanomedicine, 11, pp 2829 28 Muchow M., et al.(2008), "Lipid nanoparticles with a solid matrix (SLN®, NLC®, LDC®) for oral drug delivery", Drug development and industrial pharmacy, 34(12), pp 1394-405 29 MuÈller R H., et al.(2000), "Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery–a review of the state of the art", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 50(1), pp 161-77 30 Patel A R and Vavia P R.(2007), "Preparation and in vivo evaluation of SMEDDS (self-microemulsifying drug delivery system) containing fenofibrate", The AAPS journal, 9(3), pp E344-E52 31 Pathak K., et al.(2011), "Lipid nanocarriers: influence of lipids on product development and pharmacokinetics", Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems, 28(4), pp 32 Patil H., et al.(2015), "Continuous production of fenofibrate solid lipid nanoparticles by hot-melt extrusion technology: a systematic study based on a quality by design approach", The AAPS journal, 17(1), pp 194-205 33 Poonia N., et al.(2016), "Nanostructured lipid carriers: versatile oral delivery vehicle", Future Science OA, 2(3), pp FSO135 34 Puglia C and Bonina F.(2012), "Lipid nanoparticles as novel delivery systems for cosmetics and dermal pharmaceuticals", Expert Opinion on Drug Delivery, 9(4), pp 429-41 35 Rizwanullah M., et al.(2016), "Nanostructured Lipid Carriers: A Novel Platform for Chemotherapeutics", Current drug delivery, 13(1), pp 4-26 36 Schoenitz M., et al.(2014), "Controlled polymorphic transformation of continuously crystallized solid lipid nanoparticles in a microstructured device: a feasibility study", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 86(3), pp 324-31 37 Semalty A., et al.(2009), "Pharmacosomes: the lipid-based new drug delivery system", Expert opinion on drug delivery, 6(6), pp 599-612 38 Seyfoddin A., et al.(2010), "Solid lipid nanoparticles for ocular drug delivery", Drug delivery, 17(7), pp 467-89 39 Tadros T.(2004), "Application of rheology for assessment and prediction of the long-term physical stability of emulsions", Advances in colloid and interface science, 108, pp 227-58 40 Tian Z., et al.(2013), "Solidification of nanostructured lipid carriers (NLCs) onto pellets by fluid-bed coating: preparation, in vitro characterization and bioavailability in dogs", Powder technology, 247, pp 120-27 41 Tiwari R and Pathak K.(2011), "Nanostructured lipid carrier versus solid lipid nanoparticles of simvastatin: comparative analysis of characteristics, pharmacokinetics and tissue uptake", International journal of pharmaceutics, 415(1), pp 232-43 42 Weber S., et al.(2014), "Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) for pulmonary application: a review of the state of the art", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 86(1), pp 7-22 43 Wei J D., et al.(2010), "Characterisation of fenofibrate dissolution delivered by a self‐microemulsifying drug‐delivery system", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 62(12), pp 1685-96 44 Yousaf A M., et al.(2015), "Enhanced oral bioavailability of fenofibrate using polymeric nanoparticulated systems: physicochemical characterization and in vivo investigation", International journal of nanomedicine, 10, pp 1819 45 Zhang X., et al.(2014), "Effects of PEGylated lipid nanoparticles on the oral absorption of one BCS II drug: a mechanistic investigation", International journal of nanomedicine, 9, pp 5503 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Thiết kế thí nghiệm phần mềm MODDE 8.0 N Thứ tự chạy (T) X1 X2 X3 X4 X5 13 2,0 0,0 1,5 1,5 2,0 2 4,0 0,0 1,5 0,5 2,0 10 2,0 0,0 2,5 0,5 2,0 25 4,0 0,0 2,5 1,5 2,0 2,0 1,0 1,5 0,5 2,0 28 4,0 1,0 1,5 1,5 2,0 26 2,0 1,0 2,5 1,5 2,0 22 4,0 1,0 2,5 0,5 2,0 30 2,0 0,0 1,5 0,5 5,0 10 16 4,0 0,0 1,5 1,5 5,0 11 19 2,0 0,0 2,5 1,5 5,0 12 29 4,0 0,0 2,5 0,5 5,0 13 15 2,0 1,0 1,5 1,5 5,0 14 14 4,0 1,0 1,5 0,5 5,0 15 24 2,0 1,0 2,5 0,5 5,0 16 17 4,0 1,0 2,5 1,5 5,0 17 27 2,0 0,5 2,0 1,0 3,5 18 4,0 0,5 2,0 1,0 3,5 19 21 3,0 0,5 1,5 1,0 3,5 20 18 3,0 0,5 2,5 1,0 3,5 21 3,0 0,0 2,0 1,0 3,5 22 20 3,0 1,0 2,0 1,0 3,5 23 23 3,0 0,5 2,0 1,0 2,0 24 11 3,0 0,5 2,0 1,0 5,0 25 31 3,0 0,5 2,0 0,5 3,5 26 3,0 0,5 2,0 1,5 3,5 27 3,0 0,5 2,0 1,0 3,5 28 12 3,0 0,5 2,0 1,0 3,5 29 3,0 0,5 2,0 1,0 3,5 30 3,0 0,5 2,0 1,0 3,5 31 3,0 0,5 2,0 1,0 3,5 Ghi chú: X1: Precirol ATO 5; X2: Gelot 64; X3: Miglyol; X4: Span 80; X5: Tween 80 Các công thức N1 - N31 đƣợc phần mềm xếp ngẫu nhiên thứ tự tiến hành thí nghiệm (mẫu T1 - T31) Phụ lục 2: Kết thí nghiệm:% FB giải phóng in vitro sau 10 (Y1), tỉ lệ KTTB (Y2), xuất tủa sau chu kì đông - rã (Y3); phân bố KTTP sau ngày bảo quản điều kiện nhiệt độ phòng sau thực chu kì đông - rã N Y1 Y2 Y3 Mẫu bảo quản ngày nhiệt độ phòng Mẫu sau thực chu kì đông - rã KTTB (nm) PDI D90 (nm) KTTB (nm) PDI 56,77 3,19 131,2 0,196 < 220,2 418,8 0,252 70,22 3,13 185,9 0,275 < 396,1 582,0 0,097 58,12 1,90 176,7 0,114 < 342,0 336,2 0,299 56,92 1,50 187,7 0,299 < 458,7 281,6 0,126 60,75 1,92 130,8 0,231 < 220,2 251,6 0,242 66,83 1,50 202,1 0,297 < 531,2 303,6 0,178 50,76 2,47 138,7 0,187 < 255,0 342,9 0,091 48,72 1,36 191,9 0,25 < 531,2 261,9 0,286 70,18 1,54 120,5 0,097 < 190,1 185,1 0,108 10 59,56 1,27 184,1 0,151 < 396,1 233,3 0,256 11 47,47 1,41 145,1 0,146 < 255,0 204,0 0,160 12 54,96 1,52 125,0 0,183 < 190,1 189,9 0,385 13 49,79 2,23 134,6 0,178 < 220,2 300,6 0,255 14 52,28 1,90 155,6 0,207 < 342,0 296,4 0,372 15 57,85 1,43 139,6 0,131 < 220,2 200,0 0,165 16 49,28 1,16 180,0 0,182 < 396,1 208,9 0,254 17 53,48 1,95 110,4 0,154 < 164,2 215,2 0,171 18 52,59 1,22 177,6 0,182 < 342,0 216,6 0,222 19 59,21 1,32 146,1 0,162 < 255,0 192,7 0,203 20 59,93 1,29 155,3 0,195 < 295,3 200,0 0,234 21 64,08 1,99 129,5 0,214 < 164,2 257,4 0,193 22 52,34 1,35 129,9 0,177 < 220,2 175,9 0,182 23 53,84 1,51 178,9 0,267 < 342,0 269,5 0,245 24 51,43 1,52 128,5 0,153 < 220,2 195,8 0,201 25 63,61 1,85 133,8 0,165 < 220,2 247,9 0,227 26 47,69 1,49 129,1 0,188 < 220,2 192,7 0,202 27 48,34 1,18 141,7 0,208 < 255,0 167,4 0,224 28 47,92 1,66 146,4 0,166 < 255,0 243,5 0,274 29 45,40 1,30 138,5 0,115 < 220,2 180,0 0,201 30 47,97 1,29 153,1 0,178 < 295,3 197,4 0,179 31 46,50 1,36 145,6 0,194 < 255,0 198,5 0,173 Ghi chú: D90: số mà 90% số hạt có kích thước nhỏ giá trị Phụ lục 3: Một số kết đo phân bố KTTP T29 T30 A Ghi chú: T29 có KTTB: 125,0nm, PDI: 0,183; T30 có KTTB: 120,5nm, PDI: 0,097 B A TƢ 1-1 ngày TƢ 1-3 chukì TƢ 1-3 tuần C A D A: Kết so sánh phân bố KTTP mẫu T29 T30 (tƣơng ứng N12 N9) sau ngày bảo quản điều kiện nhiệt độ phòng B: Kết so sánh phân bố KTTP mẫu bào chế theo CTTƢ sau ngày bảo quản điều kiện nhiệt độ phòng C: Kết so sánh phân bố KTTP mẫu TƢ điều kiện: sau ngày sau tuần bảo quản nhiệt độ phòng, sau thực chu kì đông - rã D: Kết phân bố KTTP mẫu TƢ sau ngày bảo quản điều kiện nhiệt độ phòng (KTTB: 139,8nm; PDI: 0,186; D90 < 255,0nm) Phụ lục 4: Kết đo Zeta A B TƢ 3-1 ngày TƢ 3-3 tuần TƢ -3 chukì C A: Kết đo Zeta mẫu TƢ sau ngày bảo quản điều kiện nhiệt độ phòng B: Kết so sánh Zeta mẫu TƢ điều kiện: ngày tuần bảo quản nhiệt độ phòng, sau thực chu kì đông - rã C: Kết so sánh Zeta mẫu bào chế theo CTTƢ sau ngày bảo quản điều kiện nhiệt độ phòng Phụ lục 5: Kết chạy HPLC A B C D A: Sắc ký đồ mẫu chuẩn nồng độ 60 ppm B: Sắc ký đồ mẫu toàn phần (TƢ 1) C: Sắc ký đồ mẫu định lƣợng FB tự D: Sắc ký đồ mẫu định lƣợng FB môi trƣờng thử giải phóng (TƢ - 10 giờ) (TƢ 1) Phụ lục 6: Kết khảo sát thay đổi tỉ lệ Precirol ATO : Miglyol Thành phần công thức cho 10,0ml mẫu, thay đổi tỉ lệ Precirol ATO : Miglyol, tổng khối lƣợng Precirol Miglyol 0,5g: Fenofibrat: 0,03g Tween 80: Miglyol 0,3g Precirol ATO Span 80: Nƣớc cất: 0,1g vừa đủ 10,0ml Tỉ lệ Precirol : Miglyol KTTB (nm) PDI D90 (nm) 4:1 185,9 0,275 < 396,1 3:2 153,1 0,178 < 295,3 1:1 145,1 0,146 < 255,0 Phụ lục 7: Kết khảo sát thay đổi thay đổi lượng DC Lƣợng FB (g) KTTB (nm) PDI D90 (nm) Mẫu điều kiện nhiệt độ phòng Mẫu ngăn mát tủ lạnh 0,02 180,4 0,229 < 396,1 bền bền 0,03 185,9 0,245 < 396,1 bền bền 0,04 202,2 0,277 < 531,2 xuất tủa sau tuần xuất tủa sau ngày 0,05 215,9 0,275 < 531,2 xuất tủa sau ngày xuất tủa sau ngày Phụ lục 8: Giá trị HLB lý thuyết hỗn hợp CDH Tween 80 Span 80 Ctween 80 (%) 3,5 0,5 12,9 13,7 14,0 11,4 12,6 13,2 1,5 10,4 11,8 12,25 Cspan 80 (%) Ghi chú: HLB Tween 80 15,0 Span 80 4,3 [35] Phụ lục 9: Kết khảo sát thời gian siêu âm Thời gian siêu âm (phút) KTTB (nm) PDI D90 (nm) 195,0 0,219 < 531,2 192,2 0,207 < 396,1 180,9 0,208 < 396,1 10 165,4 0,182 < 342,0 12 163,8 0,180 < 342,0 Phụ lục 10: Đồ thị % DC giải phóng theo thời gian công thức khảo sát 80.00 % DC giải phóng 60.00 40.00 20.00 0.00 mẫu mẫu mẫu 10 12 Thời gian (giờ) Thành phần công thức cho 10,0ml mẫu: Mẫu Fenofibrat Precirol (g) ATO (g) Gelot 64 (g) Miglyol (g) Span 80 (g) Tween 80 (g) 0,04 0,2 0,0 0,2 0,15 0,2 0,03 0,3 0,5 0,2 0,1 0,2 0,03 0,3 0,0 0,2 0,1 0,2 ... in vitro hệ NLC chứa fenofibrat Đánh giá số đặc tính hệ NLC chứa FB bào chế đƣợc CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 VÀI NÉT VỀ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID 1.1.1 Khái niệm Hệ tiểu phân nano lipid kết hợp hệ vận chuyển... bền hệ tiểu phân nano 1.1.5 Cơ chế làm tăng sinh khả dụng đƣờng uống dƣợc chất bào chế vào hệ nano lipid 1.1.6 Ứng dụng hệ nano lipid vào dạng bào chế khác 1.2 VÀI NÉT VỀ FENOFIBRAT. .. lại, hệ nano lipid hứa hẹn hệ vận chuyển thuốc tiềm cho thuốc không tan nƣớc Với mong muốn ứng dụng đƣợc hệ nano lipid để tăng SKD dƣợc chất fenofibrat, thực đề tài Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân