BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI  NGUYỄN THỊ HẢI PHƢỢNG MÃ SINH VIÊN: 1201471 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI  NGUYỄN THỊ HẢI PHƢỢNG MÃ SINH VIÊN: 1201471 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Trần Ngọc Bảo Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc Gia Bộ môn Công nghiệp Dƣợc HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Trần Ngọc Bảo - người thầy trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình, truyền đạt kinh nghiệm quý báu động viên em suốt thời gian thực khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến – người thầy định hướng tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành khóa luận Em xin trân trọng cảm ơn toàn thể thầy cô giáo, anh chị nghiên cứu viên, kĩ thuật viên, bạn sinh viên nghiên cứu khoa học thực khóa luận tốt nghiệp Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Bào Chế, Bộ môn Vật Lý – Hóa Lý giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Nhân dịp này, em xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu Nhà trường phòng Đào tạo toàn thể thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ, giúp đỡ tạo điều kiện cho em suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình bạn bè thân thiết động viên, khích lệ nhắc nhở, nguồn động lực lớn giúp em vượt qua khó khăn Do thời gian làm thực nghiệm kiến thức thân có hạn, khóa luận nhiều thiếu sót Em mong nhận góp ý thầy cô, bạn bè để khóa luận hoàn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2017 Sinh viên Nguyễn Thị Hải Phượng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG 1.1 Tổn qu n U N no r t 1.1.1 Công thức cấu tạo .2 1.1.2 T nh chất lý hóa 1.1.3 Độ n định 1.1.4 Đ c điểm dược động học 1.1.5 Chỉ định, chống định 1.1.6 Liều lượng cách dùng 1.2 Vài nét công nghệ n no tron Dƣợc phẩm 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Phân loại nano polyme mang thuốc 1.2.3 Một số phương pháp bào chế tiểu phân nano polyme 1.2.4 Tính chất số tiêu đánh giá hệ tiểu phân nano 1.2.5 Nhược điểm độ n định tiểu phân nano polyme dạng hỗn dịch .8 1.3 Một số phƣơn pháp rắn hóa hệ tiểu phân nano 1.3.1 Đông khô 1.3.2 Phun sấy 1.3.3 Tạo hạt tầng sôi 1.3.4 Phun hỗn dịch nano lên hạt 10 1.3.5 Tạo pellet sử dụng thiết bị đùn – tạo cầu 11 1.3.6 Nạp nano thuốc vào nhựa trao đ i ion 12 1.4 Một số n h n ứu t n ộ hòa tan fenofibrat 12 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Đố tƣợn 15 2.1.1 Nguyên vật liệu .15 2.1.2 Thiết bị 15 2.2 Nộ un n h n ứu .16 2.3 Phƣơn pháp n h n ứu .16 2.3.1 Phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat 16 2.3.2 Phương pháp rắn hóa nano fenofibrat 17 2.3.3 Các phương pháp đánh giá .20 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Kết khảo sát phƣơn pháp ịnh lƣợng fenofibrat .24 3.1.1 Phương pháp đo quang ph hấp thụ tử ngoại 24 3.1.2 Phương pháp HPLC 24 3.2 Xây dựng công thức bào chế khảo sát số ảnh hƣởng tớ ặc tính tiểu phân nano fenofibrat 25 3.2.1 Lựa chọn phương pháp bào chế .25 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố công thức 26 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố quy trình .30 3.3 Kết nghiên cứu bào chế rắn hóa từ hỗn dịch nano fenofibrat 32 3.3.1 Kết nghiên cứu phương pháp tạo hạt tầng sôi 32 3.3.2 Kết nghiên cứu tạo hạt ướt – tạo hạt tầng sôi 36 3.3.3 Sơ đánh giá KTTP hệ nano sau phân tán lại hạt tầng sôi .38 3.3.4 Đánh giá số tiêu chất lượng hạt tầng sôi .38 3.4 Kết tạo hạt m n ƣợc chất nhự tr o ổi ion 39 3.4.1 Bước đầu chọn nhựa phù hợp 39 3.4.2 Ảnh hưởng thời gian khuấy đến khả nạp thuốc 39 3.4.3 Đánh giá khả giải phóng nhựa mang thuốc .39 3.5 Quang phổ hồng ngoại 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CT Công thức DC Dược chất DD (dd) Dung dịch DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV D/N Dầu/nước EA Ethyl acetat EE Hiệu tạo nang (Encapsulation efficiency) EPO Eudragit EPO FA Acid fenofibric FB Fenofibrat FT–IR Quang ph hồng ngoại GLP – PLGA/CS Hệ tiểu phân nano glipizid – poly (lactic-coglycolic) acid/chitosan HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HD Hỗn dịch KTTP K ch thước tiểu phân LC Khả nạp thuốc hệ (Loading capacity) MeOH Methanol NaLS Natri lauryl sulfat NT Nhũ tương PDI Chỉ số đa phân tán (Polydiversity index) PP Phương pháp PVA Polyvinyl alcohol RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn TB Trung bình TCCS Tiêu chuẩn sở USP Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại nano polyme mang thuốc Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 15 Bảng 2.2 Công thức bào chế tiểu phân nano FB .16 Bảng 2.3 Thành phần bột kép 18 Bảng 3.1 Kết đo KTTP, PDI, zeta phương pháp (n = 3) 26 Bảng 3.2 Kết đo KTTP, PDI, zeta CT N1-N5 27 Bảng 3.3 Kết đánh giá số đ c tính tiểu phân nano CT M1-M9 28 Bảng 3.4 Kết đo KTTP PDI công thức N6-N12 (n = 3) 31 Bảng 3.5 Kết thử độ hòa tan khảo sát ảnh hưởng dịch phun (n = 3) 34 Bảng 3.6 Kết thử độ hòa tan khảo sát ảnh hưởng NaLS 35 Bảng 3.7 Kết thử độ hòa tan C6, C7, C8, C9 .36 Bảng 3.8 Kết đánh giá t nh chất hạt ống ly tâm công thức C8 38 Bảng 3.9 Mối quan hệ thời gian phản ứng với khả nạp thuốc 39 Bảng 3.10 Kết thử hòa tan nhựa Anhui nguyên liệu .40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học fenofibrat Hình 1.2 Hình ảnh siêu vi cầu siêu vi nang Hình 1.3 Hệ màng bao số nano polyme mang thuốc Hình 1.4 Hệ liên kết nano polyme hình thành qua cầu liên kết hóa học Hình 1.5 Thiết bị tầng sôi thường dùng 10 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế tiểu phân nano 17 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình tạo hạt kép .18 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng độ FB 24 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ FB 25 Hình 3.3 Mối quan hệ tỷ lệ dược chất : polyme với KTTP, PDI zeta 27 Hình 3.4 Ảnh hưởng thể tích pha pha loãng tỷ lệ FB : EPO 29 Hình 3.5 Ảnh hưởng thời gian khuếch tán bốc dung môi .30 Hình 3.6 Phần trăm giải phóng FB từ hạt có công thức C1, C3, C4, C5 35 Hình 3.7 Phần trăm FB giải phóng từ hạt có công thức C6, C7, C8, C9 37 Hình 3.8 Ph hồng ngoại nguyên liệu FB, EPO, tiểu phân nano đông khô, hỗn hợp vật lý, hạt công thức C8 .40 ĐẶT VẤN ĐỀ Những năm gần đây, công nghệ nano thu hút quan tâm cộng đồng khoa học công nghệ phạm vi toàn cầu Với k ch thước siêu nhỏ, nano tạo nhiều tính chất so với nguyên liệu ban đầu ứng dụng nhiều lĩnh vực đời sống Trong dược phẩm, công nghệ nano đón nhận công cụ để nghiên cứu phát triển hệ đưa thuốc mới, nhằm cải thiện sinh khả dụng, đưa thuốc tới đ ch tác dụng, làm tăng hiệu điều trị thuốc [13] Fenofibrat thuốc hạ lipid máu sử dụng ph biến nhiều quốc gia So với dẫn chất nhóm, hoạt chất có nhiều ưu điểm tác dụng dược lý cao, tác dụng phụ có khả phối hợp với thuốc hạ lipid máu khác [18] Tuy nhiên, sinh khả dụng FB thường thấp không n định độ hòa tan Nắm bắt hạn chế đó, nghiên cứu bào chế tiểu phân nano polyme FB với mục đ ch ch nh cải thiện độ hòa tan làm tăng sinh khả dụng đề tài ứng dụng Hệ nano sau bào chế thường g p nhiều nhược điểm độ n định khả hút ẩm lớn, độ trơn chảy kém, dễ kết tụ hay nhiễm vi sinh vật, đ c biệt dạng lỏng Chính thế, việc rắn hóa hệ tiểu phân nano bước quan trọng để cải thiện độ n định, kết hợp ưu điểm tiểu phân nano (tăng khả hòa tan sinh khả dụng [13]) với dạng bào chế rắn (tính n định cao, tăng khả tuân thủ điều trị bệnh nhân [7]) Do đó, tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức, quy trình bào chế tiểu phân nano fenofibrat đánh giá số đặc tính tiểu phân nano Bước đầu nghiên cứu bào chế rắn hóa hệ tiểu phân nano fenofibrat Trong đó, CT C1 C8 công thức tốt nhất, vừa có kết thử độ hòa tan tốt với lượng chất diện hoạt không lớn, vừa có thao tác bào chế đơn giản 3.3.3 Sơ đánh giá K P hệ nano sau phân tán i h t tầng s i Tiến hành trình bày mục 2.3.3.3.d, kết trình bày bảng 3.8: Bảng 3.8 Kết đ h gi tí h chất hạt ống ly tâm công thức C8 Công thức KTTP (nm) PDI Tỷ lệ DC dịch trên/tổng (%kl/kl) C8 234,3 0,233 2,74 Nh n xét: Hạt công thức C8 khả giải phóng tốt (giải phóng hoàn toàn sau 30 phút), sau phân tán trở lại với nước phần dạng nano lượng không lớn Có thể có tương tác vật lý tiểu phân nano tá dược công thức, thí nghiệm chưa đủ để đánh giá hay bàn luận Do vậy, đề xuất chụp SEM TEM để có thêm sở bàn luận đ c tính tiểu phân nano sau tạo hạt tầng sôi ánh giá số ch tiêu ch t ượng h t tầng s i 3.3.4 Tiến hành đánh giá hạt công thức C1 C8 theo phương pháp trình bày 2.3.3.1, 2.3.3.3.a 2.3.3.3.c kết quả: Chỉ tiêu C1 C8  Tỷ trọng 0,44 g/cm3 0,52 g/cm3  Độ trơn chảy 6,1 g/s 6,7 g/s  Hàm lượng DC 50,45 mg FB/ g hạt 51,85 mg FB/1 g hạt hạt  Phân bố k ch thước Nhỏ 180 m (11,97%), hạt 180 m – 355 m (0,58%), 180 m – 355 m (32,63%), 355 m – 500 m (66,21%), 355 m – 500 m (52,28%), 500 m – 800 m (33,21%), 500 m – 800 m (3,12%)  H% tạo hạt tầng 65% lớn 800 m (0%) 86% sôi  Thử hòa tan: CT giải phóng hoàn toàn sau 30 phút Từ kết trên, phát triển đề tài nghiên cứu bào chế dạng thuốc dùng 38 theo đường uống cho fenofibrat 3.4 Kết tạo hạt m n ƣợc chất nhự tr o ổi ion Nhựa trao đ i ion có ứng dụng đa dạng bào chế như: che vị thuốc [23], làm tá dược rã, cải thiện độ hòa tan thuốc [35], cải thiện độ n định dược chất, tá dược kiểm soát giải phóng thuốc… [28], [32], [49], [53] Do đó, bước đầu nghiên cứu tạo hạt ứng dụng nhựa trao đ i ion tiến hành 3.4.1 Bước đầu ch n nhựa phù hợp Tiến hành khảo sát sơ theo phương pháp trình bày mục 2.3.2.3 Từ kết thu có nhận xét: Nhựa Purolite Dowex (anion) gần không hấp phụ nano FB (< 2%) Nhựa Anhui (cation) cho thấy khả hấp phụ nano tốt (70%) Nhựa trao đ i cation lựa chọn để tiến hành khảo sát zeta hệ nano FB mang điện t ch dương 3.4.2 Ảnh hưởng thời gian khu y đến khả n p thuốc Khảo sát thời gian khuấy phản ứng nhựa Anhui thời điểm 22 giờ, 29 giờ, 48 theo phương pháp trình bày mục 2.3.2.3 Hạt tạo thành định lượng phương pháp HPLC Kết trình bày bảng 3.9: Bảng 3.9 Mối quan hệ thời gian phản ứng với khả ă g ạp thuốc CT Khố lƣợng nhựa ƣợ ƣ vào Thời gian khuấy phản ứng (mg FB/g nhựa) 22 29 48 A1 3g 6,16 7,97 20,31 A2 5g 5,36 11,04 12,96 A3 10 g 17,75 29,79 30,81 Nh n xét: Lượng DC hấp phụ tăng theo thời gian: Ở công thức A2 A3, khả nạp thuốc tăng nhanh khoảng từ 22 – 29 Tuy nhiên, thời điểm 29 48 chênh lệch nhiều lượng DC hấp phụ (RSD = 2,38 < 5% với CT A3) Chọn 29 khoảng thời gian thích hợp 3.4.3 ánh giá khả giải ph ng nhựa mang thuốc Tiến hành thử hòa tan hạt CT A3 thời điểm 48 mẫu nguyên liệu FB (NL) mục 2.3.3.3.a Kết trình bày bảng 3.10 39 Bảng 3.10 Kết thử hòa tan nhựa Anhui nguyên liệu Phần tr m ải phóng fenofibrat theo thời gian (%) Mẫu phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 60 phút A3 30,81 28,41 30,98 38,19 45,35 63,35 NL 5,22 8,55 10,88 10,96 16,07 26,28 Nh n xét: Mẫu A3 giải phóng mẫu C1 C8 NaLS m t thành phần Tuy nhiên, kết thử hòa tan mẫu A3 cao đáng kể so với mẫu nguyên liệu Tại thời điểm 30 phút, phần trăm FB giải phóng mẫu A3 cao gấp lần mẫu NL sau 60 phút giải phóng 63,35% Có thể giải thích cấu trúc nhựa có chứa nhiều nhóm chức thân nước, kéo nước hay môi trường hòa tan vào dẫn đến tăng khả hòa tan Qua số khảo sát sơ trên, nhận thấy ưu điểm phức hợp nhựa – nano như: khả hấp phụ nano tốt, quy trình đơn giản, kết hợp tinh chế nano rắn hóa cho dạng hạt có độ trơn chảy tốt, thử độ hòa tan bước đầu mang lại kết tiềm 3.5 Quang phổ hồng ngoại Quang ph hồng ngoại nguyên liệu FB tá dược tạo nano thể hình 3.8: Hình 3.8 Phổ hồng ngoại nguyên liệu FB, EPO, tiểu hâ hợp vật lý, hạt công thức C8 40 a o đô g khô, hỗn Nh n xét: - Ph FT–IR FB nguyên liệu cho thấy dải hấp thụ thông thường 1729,83, 1598,7, 1287,25 cm-1 cho biết có m t C = O nhóm este, nhóm ceton - Với mẫu nano đông khô, đỉnh hấp phụ đ c trưng EPO FB thể 2958, 1729, 1598 cm-1, có dịch chuyển nhẹ đỉnh hấp phụ FB từ 1729 sang 1734 cm-1 - Với ph mẫu hạt công thức C8, giữ đỉnh hấp thụ đ c trưng Eudragit EPO (2955, 1598 cm-1) hay FB 1287 925 cm-1 Sự dịch chuyển dải hấp phụ điều kiện trình đông khô có tương tác ảnh hưởng đến cấu trúc FB ho c hệ nano có tương tác tá dược dược chất Kết lu n: Kết cho thấy tương tác ảnh hưởng nhiều đến hệ nano sau đông khô Với mẫu công thức C8, không thấy có ảnh hưởng nhiều quy trình bào chế dẫn đến tương tác tá dược dược chất 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu làm thực nghiệm, đạt số kết sau: Xây dựng công thức quy trình bào chế tiểu phân nano polyme fenofibrat, hệ tiểu phân nano thu có tính chất sau: - KTTP nhỏ (khoảng 170 nm), đồng (PDI nhỏ 0,3), n định (thế zeta lớn 40 mV) - Hiệu suất bẫy thuốc xấp xỉ 99,9%, khả nạp thuốc hệ cao 25% Bước đầu rắn hóa hệ tiểu phân nano FB phương pháp: - Tạo hạt tầng sôi: Bào chế thành công số công thức có độ hòa tan 80% sau 30 phút theo chuyên luận viên nang fenofibrat USP 36 - Tạo hạt ướt – tạo hạt tầng sôi: Bào chế thành công số công thức có độ hòa tan 80% sau 30 phút theo chuyên luận viên nang fenofibrat USP 36 - Tạo hạt mang thuốc nhựa trao đ i ion: Hiệu suất hấp phụ dược chất tốt (> 70%), quy trình bào chế đơn giản, bước đầu khảo sát có độ hòa tan môi trường USP 36 đạt 63,35% 60 phút KIẾN NGHỊ Kết khoá luận bước đầu bào chế rắn hóa tiểu phân nano fenofibrat theo phương pháp đề cập Trên sở đó, đề tài đưa kiến nghị sau: Tối ưu hóa công thức hạt tạo thành từ thiết bị tầng sôi để phát triển thành viên nén hay viên nang đối chiếu với viên chuẩn 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Võ Quốc Ánh (2013), Nghiên cứu công nghệ vi hạt siêu vi hạt sản xuất thuốc viên fenofibrat, Báo cáo kết đề tài khoa học công nghệ cấp Bộ Y Tế, Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ Y Tế (2002), D ợc th quốc gia Việt Nam, Nhà Xuất Bản Y học, Tr 454 - 455 Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật sản xuất d ợc phẩm tập III: Công nghệ sản xuất dạng thuốc, Nhà xuất Y học, Tr 41 - 158 Bộ Y Tế (2011), D ợc Điển Việt Nam IV, Tập IV, Nhà Xuất Y Học, Tr 272-273 Bộ Y Tế (2011), Kiểm nghiệm D ợc phẩm, Nhà Xuất Y học, Tr 79-82 Bộ Y Tế (2013), Kỹ thuật bào chế si h d ợc học dạng thuốc, Tập I, Nhà Xuất Y học, Tr 66 Bộ Y Tế (2014), Kỹ thuật bào chế si h d ợc học dạng thuốc, Tập II, Nhà Xuất Y học, Tr 153 Trịnh Thành Đạt (2016), Nghiên cứu bào chế vi hạt che vị azithromycin h g h tạo hạt bao tầng sôi, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Bạch Thị Thu Hằng (2009), Ứng dụng công nghệ đô g khô tro g bào chế hệ nano piroxicam, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Ngô Thị Hằng (2016), Nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự artesunat bằ g h g h hũ hóa đù - tạo cầu, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Vũ Thị An Hòa (2016), Tối u hóa cô g thức bao chitosan tiểu phân nano glipizid - poly(acid lactic-co-glycolic), Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội 43 12 Nguyễn Cảnh Hưng (2014), Nghiên cứu bào chế nano azithromycin h g h hũ hóa khuếch tán dung môi, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội 13 Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụ g tro g d ợc phẩm, mỹ phẩm, ĐHDHN, Tr 1-49 14 Hoàng Kiều Vân (2010), Nghiên cứu bào chế viên nén fenofibrat 160mg, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu nƣớc 15 Abbaspour M et al (2014), "Development and evaluation of a solid selfnanoemulsifying drug delivery system for loratadin by extrusionspheronization", Advanced pharmaceutical bulletin 4(2), pp 113 16 Abdelwahed W et al (2006), "Freeze-drying of nanoparticles: formulation, process and storage considerations", Advanced drug delivery reviews 58(15), pp 1688-1713 17 Ahlin P et al (2002), "Investigation of polymeric nanoparticles as carriers of enalaprilat for oral administration", International Journal of Pharmaceutics 239(1), pp 113-120 18 Backes J.M et al (2007), "Fibrates: what have we learned in the past 40 years?", Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 27(3), pp 412-424 19 Bei D et al (2010), "Engineering nanomedicines for improved melanoma therapy: progress and promises", Nanomedicine 5(9), pp 1385-1399 20 Bergman A.J et al (2004), Simvastatin does not have a clinically significant pharmacokinetic interaction with fenofibrate in humans, The Journal of Clinical Pharmacology, 44, pp 1054-1062 21 Chen Y et al (2009), "Enhanced bioavailability of the poorly water-soluble drug fenofibrate by using liposomes containing a bile salt", International journal of pharmaceutics 376(1), pp 153-160 44 22 Clogston J.D., Patri A.K (2011), "Zeta potential measurement", Characterization of nanoparticles intended for drug delivery, pp 63-70 23 Dasankoppa F.S et al (2017), "Design, Optimization and Evaluation of Chewable Tablets of Clarithromycin using Ion Exchange Resins", Indian Journal of Pharmaceutical Sciences 78(6), pp 818-826 24 Davidson M.H et al (2007), Safety considerations with fibrate therapy, The American journal of cardiology, 99 (S3-S18) 25 De Villiers M.M et al (2008), Nanotechnology in drug delivery, Springer Science & Business Media 26 DeMerlis C., Schoneker D (2003), "Review of the oral toxicity of polyvinyl alcohol (PVA)", Food and Chemical Toxicology 41(3), pp 319-326 27 Duc T.B et al (2013), "Polymer prodrug nanoparticles based on naturally occurring isoprenoid for anticancer therapy", Biomacromolecules 14(8), pp 2837-2847 28 eJunyaprasert V.B., Manwiwattanakul G (2008), "Release profile comparison and stability of diltiazem–resin microcapsules in sustained release suspensions", International journal of pharmaceutics 352(1), pp 8191 29 Galindo-Rodríguez S.A et al (2005), "Comparative scale-up of three methods for producing ibuprofen-loaded nanoparticles", European journal of pharmaceutical sciences 25(4), pp 357-367 30 Guivarc'h P.-H et al (2004), "A new fenofibrate formulation: results of six single-dose, clinical studies of bioavailability under fed and fasting conditions", Clinical therapeutics 26(9), pp 1456-1469 31 Gupta R.B., Kompella U.B (2006), Nanoparticle technology for drug delivery, CRC Pres 32 Halder A., Sa B (2006), "Sustained release of propranolol hydrochloride based on ion-exchange resin entrapped within polystyrene microcapsules", Journal of microencapsulation 23(8), pp 899-911 45 33 Hanafy A et al (2007), "Pharmacokinetic evaluation of oral fenofibrate nanosuspensions and SLN in comparison to conventional suspensions of micronized drug", Advanced drug delivery reviews 59(6), pp 419-426 34 Hariharan S et al (2006), "Design of estradiol loaded PLGA nanoparticulate formulations: a potential oral delivery system for hormone therapy", Pharmaceutical research 23(1), pp 184-195 35 Jeong S.H., Park K (2008), "Development of sustained release fastdisintegrating tablets using various polymer-coated ion-exchange resin complexes", International journal of pharmaceutics 353(1), pp 195-204 36 Lei Y et al (2011), "Solid self-nanoemulsifying cyclosporin A pellets prepared by fluid-bed coating: preparation, characterization and in vitro redispersibility", Int J Nanomedicine 6, pp 795-805 37 Li ofe ™ (2006), Galephar pharmaceutical research Inc Juncos, Puerto Rico 00777 - 3873 38 Mochalin V.N et al (2009), "Manufacturing nanosized fenofibrate by salt assisted milling", Pharmaceutical research 26(6), pp 1365-1370 39 Mora-Huertas C et al (2010), "Polymer-based nanocapsules for drug delivery", International journal of pharmaceutics 385(1), pp 113-142 40 Mora-Huertas C et al (2011), "Influence of process and formulation parameters on the formation of submicron particles by solvent displacement and emulsification–diffusion methods: critical comparison", Advances in colloid and interface science 163(2), pp 90-122 41 Murakami H et al (1999), "Preparation of poly (DL-lactide-co-glycolide) nanoparticles by modified spontaneous emulsification solvent diffusion method", International journal of pharmaceutics 187(2), pp 143-152 42 Najib J (2002), Fenofibrate in the treatment of dyslipidemia: a review of the data as they relate to the new suprabioavailable tablet formulation, Clinical therapeutics, 24, pp 2022-2050 43 Part I ICH guideline Q3C (R5) on impurities: guideline for residual solvents 46 44 Patra C.N et al (2017), "Pharmaceutical significance of Eudragit: A review", Future Journal of Pharmaceutical Sciences 45 Prior A et al (2010), Comparison of dissolution profiles: current guidelines, VI Congreso SEFIG y, pp 507-509 46 Quintanar-Guerrero D et al (1998), "Preparation techniques and mechanisms of formation of biodegradable nanoparticles from preformed polymers", Drug development and industrial pharmacy 24(12), pp 11131128 47 Reis C.P et al (2006), "Nanoencapsulation I Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles", Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 2(1), pp 8-21 48 Rowe R.C et al (2006), Handbook of pharmaceutical excipients, pp 651 49 S Sivaneswari et al (2015), "Ion‐exchange resins as drug delivery carriers", Journal of Chemical and Pharmaceutical Research 50 Singh I et al (2007), "Ion exchange resins: drug delivery and therapeutic applications", Fabad J Pharm Sci 32, pp 91-100 51 Srikanth M et al (2010), "Ion-exchange resins as controlled drug delivery carriers", Journal of Scientific Research 2(3), pp 597 52 Srivastava S., Mishra G (2010), "Fluid bed technology: overview and parameters for process selection", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research 2(4), pp 236-246 53 Sriwongjanya M., Bodmeier R (1998), "Effect of ion exchange resins on the drug release from matrix tablets", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 46(3), pp 321-327 54 Swami A et al (2012), "Nanoparticles for targeted and temporally controlled drug delivery", Multifunctional nanoparticles for drug delivery applications, Springer, pp 9-29 47 55 Tian Z et al (2013), "Solidification of nanostructured lipid carriers (NLCs) onto pellets by fluid-bed coating: preparation, in vitro characterization and bioavailability in dogs", Powder technology 247, pp 120-127 56 Tokuno A et al (2007), "The effects of statin and fibrate on lowering small dense LDL-cholesterol in hyperlipidemic patients with type diabetes", Journal of atherosclerosis and thrombosis 14(3), pp 128-132 57 Tran Tuan Hiep et al (2014), "Preparation and characterization of fenofibrate-loaded nanostructured lipid carriers for oral bioavailability enhancement", AAPS PharmSciTech 15(6), pp 1509-1515 58 Tummala S et al (2015), "Formulation and characterization of 5Fluorouracil enteric coated nanoparticles for sustained and localized release in treating colorectal cancer", Saudi Pharmaceutical Journal 23(3), pp 308314 59 Tziomalos K., Athyros V.G (2006), "Fenofibrate: a novel formulation (Triglide™) in the treatment of lipid disorders: a review", international Journal of Nanomedicine 1(2), pp 129 60 USP (2013), United States Pharmacopeia 36 - National Formulary 31, Tập 3, United Book Press, Inc 61 Vauthier C., Bouchemal K (2009), "Methods for the preparation and manufacture of polymeric nanoparticles", Pharmaceutical research 26(5), pp 1025-1058 62 Vogt M et al (2008), "Dissolution enhancement of fenofibrate by micronization, cogrinding and spray-drying: comparison with commercial preparations", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 68(2), pp 283-288 63 Wang Z et al (2010), "Solid self-emulsifying nitrendipine pellets: preparation and in vitro/in vivo evaluation", International journal of pharmaceutics 383(1), pp 1-6 48 64 Xia D et al (2016), "Spray drying of fenofibrate loaded nanostructured lipid carriers", asian journal of pharmaceutical sciences 11(4), pp 507-515 49 PHỤ LỤC Hình ảnh phổ hồng ngoại Phụ lục 1.1 Hình ảnh phổ hồng ngoại nguyên liệu fenofibrat Phụ lục 1.2 Hình ảnh phổ hồng ngoại nguyên liệu Eudragit EPO 50 Phụ lục 1.3 Hình ảnh phổ hồng ngoại nguyên liệu PVA Phụ lục 1.4 Hình ảnh phổ hồng ngoại hỗn hợp vật lý 51 Phụ lục 1.5 Hình ảnh phổ hồng ngoại mẫu a o đô g khô Phụ lục 1.6 Hình ảnh phổ hồng ngoại mẫu hạt công thức C9 52 ... Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat với mục tiêu sau: Xây dựng công thức, quy trình bào chế tiểu phân nano fenofibrat đánh giá số đặc tính tiểu phân nano Bước đầu nghiên cứu bào chế. .. Phân loại nano polyme mang thuốc 1.2.3 Một số phương pháp bào chế tiểu phân nano polyme 1.2.4 Tính chất số tiêu đánh giá hệ tiểu phân nano 1.2.5 Nhược điểm độ n định tiểu phân nano. .. hướng tiểu phân, xác định vị trí tiểu phân tế bào [13] Ph cộng hưởng từ hạt nhân ghi hình ảnh ba chiều tiểu phân, chụp tiểu phân nm [13] 1.2.4.2 Phân bố kích th ớc tiểu phân Yêu cầu hệ có phân