BỘ Y TẾ TRƯỜNG ỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC D HÀ NỘI -*** - LÃ THANH THỦY MÃ SINH VIÊN: 1201594 NGHIÊN CỨU C U BÀO CH CHẾ VIÊN NÉN NỔI N I CEFPODOXIM GI I PHÓNG KÉO DÀI GIẢI KHÓA LUẬN LU TỐT NGHIỆP DƯỢC ỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -*** - LÃ THANH THỦY MÃ SINH VIÊN: 1201594 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI CEFPODOXIM GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: Th.S.Bùi Thị Lan Phương TS Trần Trịnh Công Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2017 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1.Đại cương cefpodoxim proxetil 1.1.1.Công thức cấu tạo 1.1.2.Cơ chế tác dụng .2 1.1.3.Dược động học .3 1.1.4.Tác dụng dược lý 1.1.5.Chỉ định 1.2.Hệ giải phóng dược chất 1.2.1.Khái niệm .4 1.2.2.Sơ lược hệ lưu thuốc dày .4 1.2.3.Phân loại hệ lưu thuốc dày 1.2.4 Ưu nhược điểm hệ lưu thuốc dày 1.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến lưu giữ thuốc dày 1.2.6 Một số nghiên cứu hệ .10 1.2.7 Một số sản phẩm FDDS thị trường .12 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1.Nguyên vật liệu thiết bị 13 2.1.1.Nguyên vật liệu sử dụng .13 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn cefpodoxim dung dịch acid hydroclorid pH 1,2 14 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén cefpodoximproxetil giải phóng kéo dài 15 2.3.3 Phương pháp đánh giá số tiêu hạt 16 2.3.4 Phương pháp đánh giá số tiêu viên bào chế 17 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Xây dựng đường chuẩn cefpodoxim 21 3.1.1 Phổ hấp thụ cực đại cefpodoxim proxetil 21 3.1.2 Đường chuẩn cefpodoximtrong môi trường acid hydroclorid pH 1,2 21 3.2 Ảnh hưởng tá dược đến khả tốc độ giải phóng dược chất viên 22 3.2.1 Ảnh hưởng polyme công thức 22 3.2.2 Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược tạo khí 26 3.2.3 Ảnh hưởng tỷ lệ PVP K30 28 3.2.4 Ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạt 30 3.3 Khảo sát ảnh hưởng số thông số quy trình lên tiêu viên 35 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng tốc độ cánh khuấy thiết bị thử hòa tan đến khả giải phóng dược chất 35 3.3.2.Khảo sát ảnh hưởng độ cứng viên 37 3.4 Đánh giá viên bào chế đề xuất số tiêu cho viên nén cefpodoxim 100 mg giải phóng kéo dài 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT CP Cefpodoxim proxetil ĐC Độ cứng FDDS Hệ phân phối thuốc (Floating Drug Delivery System) GPDC Giải phóng dược chất GET Thời gian tháo rỗng dày (Gastric Emptying Time) GRT Thời gian lưu dày (Gastric Residence Time) HBS Hệ cân thủy động lực học (Hydrodynamically Balanced System) HPC Hydroxypropyl cellulose HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose NaLS Natri lauryl sulfat PVP K30 Polyvinyl pyrrolidon K30 PEG Polyethylene glycol TCCS Tiêu chuẩn sở USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số dạng bào chế cefpodoxom proxetil thị trường Bảng 2.2: Nguyên vật liệu sử dụng 13 Bảng 2.3:Thành phần công thức cho viên nén CP 15 Bảng 3.4:Mật độ quang bước sóng 262 nm dung dịch cefpodoxim khác môi trường acid hydroclorid pH 1,2 21 Bảng 3.5: Công thức mẫu viên sử dụng loại polyme khác 22 Bảng 3.6: Hàm lượng, thời gian tiền tỷ lệ phần trăm GPDC mẫu viên sử dụng loại polyme khác 22 Bảng 3.7:Công thức viên sử dụng tỷ lệ polyme HPMC K4M khác 24 Bảng 3.8:Hàm lượng, thời gian tiền tỷ lệ phần trăm GPDC mẫu viên sử dụng lượng polyme HPMC K4M khác 24 Bảng 3.9: Công thức viên sử dụng tỷ lệ tá dược tạo khí khác 26 Bảng 3.10:Hàm lượng, thời gian tiền tỷ lệ phần trăm GPDC mẫu viên sử dụng tỷ lệ tá dược tạo khí khác 27 Bảng 3.11: Công thức cho viên nén sử dụng tỷ lệ PVP K30 khác 29 Bảng 3.12: Hàm lượng, thời gian tiền tỷ lệ phần trăm GPDC mẫu viên sử dụng lượng PVP K30 khác 29 Bảng 3.13: Công thức viên nén sử dụng lượng NaLS khác 31 Bảng 3.14:Hàm lượng, thời gian tiền tỷ lệ phần trăm GPDC mẫu viên sử dụng lượng NaLS khác 31 Bảng 3.15:Công thức viên nén sử dụng lượng Avicel:lactose khác 33 Bảng 3.16: Hàm lượng, thời gian tiền tỷ lệ phần trăm GPDC mẫu viên sử dụng lượng Avicel:lactose khác 33 Bảng 3.17: Tỷ lệ phần trăm GPDC từ viên nén với tốc độ khuấy khác 36 Bảng 3.18: Độ cứng tương ứng công thức 37 Bảng 3.19: Đánh giá tiêu hạt 37 Bảng 3.20: Thời gian tiền tỷ lệ phần trăm GPDC viên nén thay đổi độ cứng 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1:Công thức cấu tạo cefpodoxim proxetil Hình 3.2: Đường chuẩn cefpodoxim môi trường acid hydroclorid pH 1,2 21 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng loại polyme đến tốc độ GPDC từ viên 23 Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ polyme đến tốc độ GPDCtừ viên 25 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ tá dược tạo khí đến tốc độ GPDC từ viên 27 Hình 3.6:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng lượng PVP K30 đến tốc độ GPDC 30 Hình 3.7:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng lượng chất diện hoạt đến tốc độ GPDC từ viên 32 Hình 3.8:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ tá dược Avicelvà lactose đến tốc độ GPDC viên nén 34 Hình 3.9:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tốc độ khuấy đến khả GPDC viên 36 Hình 3.10: Ảnh hưởng độ cứng đến khả trương nở viên 38 Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng độ cứng đến tốc độ GPDC viên 39 LỜI CẢM ƠN Trước trình bày nội dung đề tài, xin chân thành gửi lời cảm ơn đến người thầy, người bạn suốt thời gian qua hỗ trợ động viên hoàn thành cách tốt khóa luận tốt nghiệp Trước tiên, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến người thầy người cô đáng kính tôi:Th.S Bùi Thị Lan Phươngvà T.S Trần Trịnh Công Thầy cô không tạo điều kiện thuận lợi giúp hoàn thành khóa luận mà có dẫn xác, kịp thời động viên lúc khó khăn Bằng tất lòng biết ơn sâu sắc xin gửi lời cảm ơn tớiPGS TS Nguyễn Ngọc Chiến, người thầy định hướng tạo điều kiện, giúp đỡ hoàn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô, anh chị cán kỹ thuật viên Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dược nhiệt tình bảo tạo điều kiện thuận lợi chotôi suốt trình làm thựcnghiệm Tôi xin cảm ơn Ban Giám hiệu Nhà trường, thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội đào tạo bồi dưỡng suốt năm học vừa qua Và cuối cùng, xin dành lời cảm ơn đặc biệt đến gia đình bạn bè, người ủng hộ, động viên suốt quãng thời gian học tập nghiên cứu Hà Nội,tháng năm 2017 Sinh viên Lã Thanh Thủy ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, với phát triển vũ bão khoa học - kĩ thuật bào chế, ngày xuất nhiều hệphân phối thuốc đặc biệt, giúp cải thiện vấn đề sinh khả dụng vài nhóm thuốc so với dạng bào chế thông thường Cùng với tiện dụng việc đưa thuốc qua đường uống, hệ hệ phân phối thuốc mang nhiều ưu điểm Hệ đặc trưng khả lưu giữ thuốc dày khoảng thời gian mong muốn, giải phóng dược chất từ từ để hấp thu tối đa Do hệ thích hợp với dược chất có cửa sổ hấp thu dày phần đầu ruột non, cải thiện sinh khả dụng nâng cao hiệu điều trị thuốc [30] Cefpodoxim proxetil thuộc nhóm IV hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) có độ hòa tan nước thấp, dẫn đến hòa tan dịch vị dày đường ruột có sinh khả dụng đường uống thấp [12] Đây vấn đề đầy thách thức việc bào chế, độ tan nước nói chung có liên quan đến đặc tính tan máu làm giảm sinh khả dụng đường uống [13] Chính vậy, việc nghiên cứu dạng bào chế nhằm nâng cao sinh khả dụng cefpodoxim vô quan trọng Phát triển dạng bào chế viên với cefpodoxim biện pháp thích hợp Đồng thời, việc trì viên dày giúp giảm thiểu số lượng thuốc xuống ruột già, hạn chế tác dụng không mong muốn thuốc đại tràng Điều đặc biệt có ý nghĩa với kháng sinh nhóm betalactam cefpodoxim hấp thu từ ruột non diện chúng đại tràng ảnh hưởng đến vi sinh vật có lợi khác [20] Do vậy, tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén cefpodoxim giải phóng kéo dài” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế viên nén cefpodoxim 100mg giải phóng kéo dài 12 Đánh giá số tiêu chất lượng viên nén bào chế CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương cefpodoxim proxetil 1.1.1 Công thức cấu tạo Cefpodoxim proxetil (CP) ester cefpodoxim bao gồm hỗn hợp đồng phân epimer với hàm lượng gần Hình 1.1:Công thức cấu tạo cefpodoxim proxetil  Tên khoa học: - 1-[(isopropoxycarbonyl)oxy]ethyl-(Z)-7-[2-(2-amino-1,3thiazol-4-yl)-2-[methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4carboxylat  Công thức phân tử: C21H27N5O9S2  Trọng lương phân tử: 557,61 g/mol  Tính chất hóa lý:  Cảm quan: Là bột mịn có màu trắng đến vàng, vị đắng, dễ hút ẩm  Độ tan: tan nước, độ tan nước 15 µg/ml, tan ether, tan tốt acetonitril, methanol [29] 1.1.2 Cơ chế tác dụng Cefpodoxim proxetil tiền thuốc có tác dụng kháng khuẩn, sau hấp thu chúng chuyển hóa esterase không đặc hiệu thành cefpodoxim có tác dụng kháng khuẩn mạnh [7], [12] Tác dụng cefpodoxim phụ thuộc vào liên kết với protein gắn với penicillin nằm màng tế bào chất vi khuẩn, gây ức chế men transpeptidase Do đó, ngăn chặn tạo thành liên kết chéo cầu pentaglycin với phần lại thứ tư pentapeptid làm gián đoạn trình tổng hợp chuỗi peptidoglycan Kết quả, cefpodoxim ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn [12] % Giải phóng dược chất 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 CT8 - 10% CT10 - 0% CT11 - 5% CT12 - 12,5% Thời gian (h) 10 12 Hình 3.5:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng lượng PVP K30 đến tốc độ GPDC Nhận xét: Từ bảng kết thấy tỷ lệ PVP K30 ảnh hưởng đến thời gian tiền ảnh hưởng nhiều đến kết thử hòa tan Công thức không sử dụng PVP K30, lượng dược chất hòa tan thấp Tăng sử dụng PVP K30 kết thử hòa tan tăng mạnh Điều PVP K30 trộn chung với dược chất tạo lớp áo thân nước bao quanh dược chất, cải thiện tính thấm làm tăng tốc độ hòa tan dược chất Khi sử dụng đến 12,5% PVP K30 công thức, giải phóng dược chất giảm Trong nghiên cứu bào chế viên nén zolpidem tartrate Prajapati S.T cộng sự, PVP K30 lựa chọn làm tăng giải phóng dược chất đầu Nhóm nghiên cứu cho thấy tỷ lệ HPMC K4M : PVP K30 định, viên có tốc độ GPDC tốt [19] Với nhận định trên, CT8được sử dụng để tiếp tục nghiên cứu 3.2.4 Ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạt Cefpodoxim dược chất tan kém, thấm thuộc nhóm hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) Chuyển cefpodoxim thành dạng este phương pháp làm tăng tính thấm dược chất, nhiên, cefpodoxim proxetil vẫnkhó thấm,tan kémtrong nước Do nhiều nghiên cứu dạng bào chế cefpodoxim, natri lauryl sulfat sử dụng chất tăng tính thấm tốc độ hòa tan dược chất 30 Bảng 3.10:Công thức viên nénsử dụng lượng NaLS khác Thành phần (mg) Cefpodoxim proxetil HPMC K4M Natri hydrocarbonat NaLS Avicel Lactose PVP K30 Aerosil Talc CT8 140 109 96,25 10 64,38 64,38 55 5,5 5,5 CT13 140 109 96,25 66,88 66,88 55 5,5 5,5 CT14 140 109 96,25 15 61,88 61,88 55 5,5 5,5 CT15 140 109 96,25 69,38 69,38 55 5,5 5,5 Bảng 3.11:Hàm lượng, thời gian tiền tỷ lệ phần trăm GPDC mẫu viên sử dụng lượng NaLS khác Các tiêu khảo sát Kết CT8 CT13 CT14 CT15 Hàm lượng (%) 103,2 98,5 96,8 103,8 Thời gian tiền (giây) 29 35 31 39 Thời gian (giờ) >12 >12 >12 >12 Thời gian Phần trăm GPDC thời điểm(n=3) (giờ) CT8 CT13 CT14 CT15 18,77 ± 0,23 12,35± 0,43 13,83± 0,42 12,03± 0,43 30,01 ± 3,12 23,18± 2,46 24,34± 2,64 19,95± 0,85 40,81 ± 1,65 31,52± 4,24 32,16± 0,34 26,65± 2,96 49,83 ± 0,75 39,50± 2,63 39,38± 1,63 31,86± 2,34 57,70 ± 2,56 46,23± 0,25 46,19± 0,62 37,84± 0,17 65,80 ± 3,12 53,11± 1,53 51,05± 1,64 44,06± 0,85 72,52 ± 0,64 59,74± 3,14 56,78± 0,52 48,50± 1,56 76,52 ± 0,26 64,05± 0,43 62,88± 1,24 80,92 ± 0,85 69,60± 2,52 66,46± 1,74 58,11± 1,84 10 82,97 ± 1,64 73,25± 0,13 71,19± 0,63 60,54± 0,73 11 85,68 ± 1,93 76,86± 0,53 74,37± 0,93 64,66± 2,16 12 86,91 ± 0,36 79,64± 0,53 77,52± 1,53 68,71± 0,76 31 52,05± 0,75 % Giải phóng dược chất 90 80 70 60 50 40 CT8 - 10mg 30 CT13 - 5mg 20 CT14 - 15mg 10 CT15 - 0mg 0 10 12 Thời gian (h) Hình 3.6:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng lượng chất diện hoạt đến tốc độ GPDC từ viên Nhận xét: Khi tăng lượng chất diện hoạt sử dụng công thức, kết thử hòa tantăng rõ rệt Đặc biệt với viên không sử dụng NaLS viên giải phóng dược chất chậm Có thể NaLS trộn chung với dược chất làm tăng tính thấm tốc độ hòa tan dược chất Tuy nhiên tiếp tục tăng lượng chất diện hoạt, kết thử hòa tan không tăng mà giảm Đồ thị thử hòa tan viên sử dụng 5mg 15mg giống Điều cho thấy khả làm tăng tốc độ hòa tan dược chất NaLS có giới hạn định, sau vượt ngưỡng giới hạn, tăng lượng NaLS không làm tăng lượng dược chất hòa tan thời điểm Trong nghiên cứu hệ phân tán rắn piroxicam có sử dụng PVP K30 NaLS, Patel cộng cho thấy rằng, sử dụng đơn lẻ, PVP K30 cho kết thử hòa tan tốt NaLS Tuy nhiên kết hợp PVP K30 NaLS với tỷ lệ định làm tăng đáng kể độ tan tốc độ hòa tan dược chất so với dạng nguyên liệu dạng phối hợp riêng lẻ thành phần [17] Có thể thấy rằng, tốc độ hòa tancefpodoxim công thức không phụ thuộc vào lượng NaLS sử dụng, đó, tăng nồng độ NaLS không làm tăng tuyến tính tốc độ hòa tan dược chất Với nhận định trên, CT8được lựa chọn để tiếp tục khảo sát 32 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tá dược Avicel lactose Cefpodoxim proxetil nguyên liệu dạng bột mịn, kích thước cỡ micromet, vai trò tá dược độn, lactose Avicel PH102thêm vào công thức đóng vai trò cải thiện tính trơn chảy cho khối bột, tăng khả chịu nénvà độ bền học cho viên,đồng thời chúng góp phầncải thiện khả phóng thích thuốc từ hệ polyme Bảng 3.12:Công thức viên nén sử dụng lượng Avicel:lactose khác Thành phần (mg) Cefpodoxim proxetil HPMC K4M Natri hydrocarbonat NaLS Avicel Lactose PVP K30 Aerosil Talc CT8 140 109 96,25 10 64,38 64,38 55 5,5 5,5 CT16 140 109 96,25 10 43 86 55 5,5 5,5 CT17 140 109 96,25 10 86 43 55 5,5 5,5 CT18 140 109 96,25 10 129 55 5,5 5,5 Bảng 3.13: Hàm lượng, thời gian tiền tỷ lệ phần trăm GPDC mẫu viên sử dụng lượng Avicel:lactose khác Các tiêu khảo sát Hàm lượng (%) Thời gian tiền (giây) Thời gian (giờ) Thời gian (giờ) Kết CT8 CT16 CT17 CT 18 103,2 101,9 104,3 101,8 29 23 46 35 >12 >12 >12 Phần trăm GPDC thời điểm (n=3) CT8 CT16 CT17 18,77 ± 0,23 19,99 ± 0,69 16,16 ± 0,74 30,01 ± 3,12 31,49 ± 1,84 27,93 ± 1,34 40,81 ± 1,65 41,59 ± 0,73 36,88 ± 0,95 49,83 ± 0,75 50,63 ± 1,96 45,19 ± 0,86 57,70 ± 2,56 60,43 ± 0,83 53,07± 1,97 65,80 ± 3,12 69,01 ± 0,39 59,35± 0,54 72,52 ± 0,64 76,07 ± 0,85 64,30 ± 1,68 33 % Giải phóng dược chất 10 11 12 76,52 ± 0,26 80,92 ± 0,85 82,97 ± 1,64 85,68 ± 1,93 86,91 ± 0,36 81,39 ± 1,95 85,47 ± 0,95 88,35 ± 1,68 91,05 ± 0,37 92,19 ± 1,06 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 70,03± 0,34 73,20 ± 0,95 75,26± 1,87 78,98 ± 1,49 80,96± 0,74 CT8 avicel:lactose = 1:1 CT16 avicel:lactose = 1:2 CT17 avicel:lactose = 2:1 10 12 Thời gian (h) Hình 3.7:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ tá dược Avicelvà lactose đến tốc độ GPDC viên nén Nhận xét:Giảm tỷ lệ Avicel:lactose làm tăng tốc độ hòa tan dược chất nhiên với công thức sử dụng hoàn toàn lactose (CT18) viên bị tan nhanh không đảm bảo giải phóng kéo dài 12 Kết thử hòa tan hai mẫu viên CT8 CT16 có chênh lệch nhỏ, điều nguyên nhân Một thực chất việc thay đổi tỷ lệ Avicel:lactose ý nghĩa làm tăng tốc độ GPDC viên mà trình thực nghiệm có sai số gây sai khác kết Hoặc khả hòa tan dược chất môi trường đến mức giới hạn tăng thêm lactose làm tăng nhẹ tốc độ GPDC viên Tiến hành thử hòa tan lại lần CT8 CT16đã cho kết thử hòa tan tương tự với kết Do thấy thay đổi tỷ lệ Avicel:lactose có ý nghĩa việc thay đổi tốc độ GPDC từ viên Lactose tan tốt nước, Avicel tá dược không tan nước Trong công thức viên nén thường, lactose tá dược rã theo chế mài mòn Avicel làm viên rã nhanh theo chế vi mao quản Tuy nhiên hệ nổi, viên giải 34 phóng dược chất không cần rã mà theo chế khuếch tán mài mòn[24] vậykhi tăng tỷ lệ lactose, viên bị mài mòn nhanh hơn, dược chất giải phóng nhiều tốc độ hòa tan dược chất từ viên cao Tuy nhiên với lượng lactose nhiều, viên không giữ hình dạng khoảng thời gian khảo sát Kamalakkannanvà cộng [13] nghiên cứu ảnh hưởng việc sử dụng lactose Avicel đến khả giải phóng dược chất từ viên nén cefpodoxim.Khi nồng độ Aviceltăng, giải phóng ban đầu tăng giai đoạn sau giảm Có thể giải thích Avicel có cấu trúc xốp khả trương nở yếu Nhờ có độ xốp cao nên Avicel hấp thu nước nhanh trước hình thành lớp gel HPMC, sau lớp gel hình thành, Avicel không hòa tan nằm cấu trúc gel làm chậm trình hydrat hóa HPMC Điều làm giảm tỷ lệ giải phóng thuốc sau Khi tăng nồng độ lactose,giải phóng thuốc thời điểm ban đầu sau đềutăng lên Giải thích điều dựa sở lactose khan tan nhanh vào môi trường tạo độ rỗng viên, trình hydrat hóa HPMC nhanh hơn, làm tăng giải phóng thuốc từ viên  Từ nhận định trên, CT16 với tỷ lệ thành phần trình bày bảng lựa chọn để tiếp tục khảo sát ảnh hưởng yếu tố quy trình lên tiêu viên 3.3 Khảo sát ảnh hưởng số thông số quy trình lên tiêu viên 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng tốc độ cánh khuấy thiết bị thử hòa tan đến khả giải phóng dược chất Thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng tốc độ cánh khuấy đến thời gian tốc độ giải phóng dược chất từ công thức viên khảo sát trước đó.Các tốc độ cánh khuấy khảo sát thêm 75 vòng/phút ứng với công thứcCT16.1và 100 vòng/phút ứng với công thứcCT16.2 35 Bảng 3.14:Tỷ lệ phần trăm GPDC từ viên nén với tốc độ khuấy khác Thời gian (giờ) 10 11 12 Phần trăm GPDC thời điểm (n=3) CT16 CT16.1 CT16.2 19,99 ± 0,69 20,19 ± 0,37 20,49 ± 0,84 31,49 ± 1,84 30,23 ± 1,46 32,53 ± 1,43 41,59 ± 0,73 41,61 ± 0,95 41,23 ± 0,39 50,63 ± 1,96 49,02 ± 1,46 51,12 ± 2,12 60,43 ± 0,83 60,32 ± 2,32 61,01 ± 2,84 69,01 ± 0,39 70,12 ± 3,76 70,23 ± 1,17 76,07 ± 0,85 77,80 ± 3,32 77,14 ± 0,63 81,39 ± 1,95 80,09 ± 2,45 83,13 ± 0,84 85,47 ± 0,95 85,51 ± 1,45 86,17 ± 1,63 88,35 ± 1,68 87,01 ± 0,74 88,08 ± 0,74 91,05 ± 0,37 90,02 ± 0,23 91,69 ± 1,48 92,19 ± 1,06 92,71 ± 0,46 92,82 ± 0,34 % Giải phóng dược chất 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 CT16 CT16.1 CT16.2 10 12 Thời gian (h) Hình 3.8:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tốc độ khuấy đến khả GPDC Nhận xét: Tăng tốc độ khuấy không làm tăng đáng kể tốc độ giải phóng hòa tan dược chất Tại tốc độ khuấy cao hơn, kết thử hòa tan tăng nhẹ nhiên thời điểm viên giải phóng tăng thêm 5% Thấy rằng, viêngiải phóng dược chất ổn định, chịu ảnh hưởng tốc độ khuấy điều kiện thử invitrovà bị ảnh hưởng co bóp dày 36 3.3.2.Khảo sát ảnh hưởng độ cứng viên Viên nén cefpodoxim bào chế theo phương pháp tạo hạt khô tiêu hạt ảnh hưởng nhiều đến khả đồng hàm lượng, khối lượng lô mẻ lô mẻ.Đồng thời, tốc độ giải phóng dược chất bị ảnh hưởng nhiều độ cứng viên thời gian tiền chậm, viên bị mài mòn nhanh giải phóng dược chất nhanh Như thấy kiểm soát tốt yếu tố độ hạt độ cứng viên vô quan trọng Trong nghiên cứu này,hai yếu tố kiểm soát độ cứng thỏi dập sơ (ĐC1) độ cứng viên (ĐC2) Các công thức với lực dập kiểm soát theo dõi theo bảng sau: Bảng 3.15:Độ cứng tương ứng công thức Công thức CT16 CT16.3 CT16.4 CT16.5 ĐC1 2±0,5 Kp 2±0,5 Kp 3±0,5 Kp 3±0,5 Kp ĐC2 6-8 Kp 8-10 Kp 6-8 Kp -10 Kp  Dưới số kết thu đánh giá tiêu hạt, khả trương nở, thời gian tiền tốc độ GPDC công thức Về tiêu hạt, bảng 3.16 thể hai tiêu tốc độ trơn chảy khối hạt Bảng 3.16:Đánh giá tiêu hạt: Công thức CT16 CT16.4 Chỉ số Carr (%) 28 24 Tốc độ trơn chảy (g/s) 5-7 8-10 Nhận xét: Hai công thức với khác biệt ĐC1 cho khối hạt có khả trơn chảy tương đối tốt tăng ĐC1, khối hạt trơn chảy tốt  Khả trương nở: Đánh giá trình viên có ổn địnhhay không, phần đánh giá khả giải phóng dược chất viên 37 160 % Tăng khối lượng 140 120 100 80 CT 16 60 CT 16.3 40 CT 16.4 20 CT 16.5 0 Thời gian (h) Hình 3.9:Ảnh hưởng độ cứng đến khả trương nở viên Nhận xét:Khả trương nở mẫu viên có xu hướng tăng từ thời điểm đến Những viên có ĐC2 lớn cho khả trương nở hơn, lí tăng độ cứng viên, độ xốp viên số lượng vi mao quản giảm viên thấm nước trương nở Bảng 3.17:Thời gian tiền tỷ lệ phần trăm GPDC viên nén thay đổi độ cứng Các tiêu khảo sát Thời gian tiền ( giây) Thời gian (giờ) Thời gian (giờ) `10 11 12 Kết CT16 CT16.3 CT16.4 CT16.5 15 418 37 495 >12 >12 >12 >12 Phần trăm GPDC thời điểm (n=3) CT16 19,99 31,49 41,59 50,63 61,13 69,01 76,07 81,39 85,47 88,35 91,05 92,19 CT16.3 26,23 35,36 42,61 49,72 55,15 60,56 65,30 69,76 73,56 77,08 80,14 80,93 38 CT16.4 15,61 27,40 37,02 44,76 51,24 59,30 67,18 72,83 75,67 79,19 81,15 82,85 CT16.5 29,34 36,43 43,77 48,60 53,12 57,40 62,28 65,89 68,40 71,90 74,31 77,00 % giải phóng dược chất 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 CT16 CT16.3 CT16.4 CT16.5 Thời gian (h) 10 12 Hình 3.10:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng độ cứngđến tốc độ GPDC viên Nhận xét: Từ bảng kết thử hòa tan, dễ dàng nhận thấy thay đổi độ cứng viên lần dập có ảnh hưởng lớn đến khả GPDC từ viên CT16 CT16.4có độ cứng viên khoảng 6-8 Kp khác độ cứng thỏi dập sơ bộ, hai công thức có dạng đồ thị GPDC gần nhau, nhiên CT16.4giải phóng dược chất Điều hạt hơn, lỗ xốp, vi mao quản khiến khả thấm môi trường giải phóng dược chất CT16.3 CT16.5 có thời gian tiền tương đối dài vài thời điểm đầu, viên giải phóng dược chất nhiều Lúc toàn viên tiếp xúc với môi trường, lượng natri hydrocarbonat ban đầu nhiều, phản ứng sủi bọt xảy mạnh mẽ, trình giúp khuếch tán mạnh dược chất môi trường Tuy nhiên thời điểm gần cuối, viên giải phóng chậm lại Do natri hydrocarbonat phản ứng hết, dược chất giải phóng chủ yếu dựa vào chế khuếch tán mài mòn, độ cứng lớn, lỗ xốp, vi mao quản viên thấm ướt trương nở dẫn tới giảm giải phóng dược chất  Như với thông số dập viên CT16, tiêu hạt tốt, viên ổn định cho tốc độ GPDC tốt công thức 39 3.4.Đánh giá viên bào chế đề xuất số tiêu cho viên nén cefpodoxim 100 mg giải phóng kéo dài Tiến hành bào chế lặp lại lần CT16 để đánh giá tiêu: thời gian tiền nổi, thời gian nổi, hàm lượng, tỷ trọng, tốc độ GPDC Dựa vào kết thực nghiệm đồng thời qua tham khảo tài liệu nghiên cứu Rama Raovà cộng sự[21], USP 36, số tiêu cho viên nén đề xuất sau: Chỉ tiêu Kết Đề xuất 16 ± 12 >10 Hàm lượng (%) 103,4 ± 2,1 90,0 – 110,0 Tỷ trọng (g/l) 0,78 ± 0,12 0,7 – 0,9 Phần trăm GPDC thời điểm 19,33 ± 0,81 % 15 – 25% Phần trăm GPDC thời điểm 49,45 ± 1,74 % 45 – 55 % Phần trăm GPDC thời điểm 80,41± 1,13 % 75 – 85% Phần trăm GPDC thời điểm 12 91,25 ± 0,62 % >90% Thời gian tiền (giây) Thời gian (giờ) 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận:Quá trình thực nghiên cứu bào chế viên nén cefpodoxim 100mg GPKD thu kết sau: Xây dựng công thức bào chế viên nén cefpodoxim 100mg giải phóng kéo dài 12 STT Thành phần Cefpodoxim proxetil HPMC K4M Natri hydrocarbonat NaLS Avicel Lactose PVP K30 Aerosil Talc Hàm lượng (mg) 140 109 96,25 10 43 86 55 5,5 5,5 Bước đầu xây dựng tiêu cho viên nén cefpodoxim 100 mg giải phóng kéo dài: Chỉ tiêu khảo sát Thời gian tiền Thời gian Hàm lượng Tỷ trọng Phần trăm GPDC thời điểm Phần trăm GPDC thời điểm Phần trăm GPDC thời điểm Phần trăm GPDC thời điểm 12 Yêu cầu 10 90,0% – 110,0% 0,7 – 0.9 g/l 15 - 25% 45 – 55 % 75 – 85% >90% Kiến nghị Tiếp tục khảo sát yếu tố thành phần, tỷ lệ tá dược thông số quy trình đến tiêu viên Nghiên cứu màng bao phù hợp bảo vệ dược chất trước yếu tố ẩm, nhiệt từ môi trường mà ảnh hưởng đến khả viên 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y Tế (2008), Một số chuyên đề bào chế đại,Nhà xuất Y học, tr 138 Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Tập 3,Nhà xuất Y học, tr 5152 Bộ Y Tế (2015), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học 4.Trần Văn Đạt (2013), Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin giải phóng kéo dài, KLTN Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Lê Trung Khoảng (2012), Bào chế viên nén Dextromethorphan hydrobromid giải phóng kéo dài, KLTN Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Hoài Thu (2012), Nghiên cứu bào chế viên Riboflavin 10 mg giải phóng kéo dài, KLTN Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh AHFS Drug Informations (2008) Arora S (2005), "Floating drug delivery systems: A review." AAPS Pharm.Sci.Tech, 6(3), pp.372-390 Collins P.W (1990), "Misoprostol: discovery, development, and clinical applications." Med.Res.Rev, 10(2), pp.149-172 10 Dennis A (1992), "Buoyant controlled release powder formulation." US Patent, 5(169), pp.638 11 Enayatifard (2012), "Formulation and in vitro evaluation of floating tablets of hydroxypropyl methylcellulose and polyethylene oxide using ranitidinehydrochloride as a model drug." J.Young Pharm, 4(4), pp.201-208 12 Fulton B., Perry C.M (2001), "Cefpodoxime proxetil: a review of its use in the management of bacterial infections in paediatric patients." Paediatr Drugs, 3(2), pp.137-158 13 Kamalakkannan V (2013), "Gastro Retentive Drug Delivery System for Cefpodoxime Proxetil - Development and Optimization."Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, 4(2), pp.1152 14 Mitra S.B (1984), "Sustained release oral medicinal delivery device." US Patent, 4(51), pp.260 15 Nidhi S (2016), "Formulation, optimization & evaluation of solid dispersion based gastroretentive floating tablets of cefpodoxime proxetil." International journal of pharmaceutical sciences and research, 7(4), pp.1734-1739 16 Oth M (1992), "The bilayer floating capsule: a stomach-directed drug delivery system for misoprostol." Pharm Res., 9(3), pp.298-302 17 Patel D.M (2004), "Tablet Formulation Of Piroxicam Containing PVP K-30 And Sodium Lauryl Sulphate." Indian Pharmaceutical Association, Indian Pharmaceutical Association, 66(1), pp.49-55 18 Prajapati S.T (2011), "Polymers for Floating Drug Delivery System." Systematic Reviews in Pharmacy, 2(1), pp.1-7 19 Prajapati S.T., et al (2011), "Formulation and Evaluation of Controlled-Release Tablet of Zolpidem Tartrate by Melt Granulation Technique." ISRN Pharm, 10, pp.208-309 20 Rao K.S (2011), "Gastro-Retentive Floating Matrix Tablets of Cefpodoxime Proxetil." Journal of Applied Pharmaceutical Science, 1(10), pp.190-194 21 Rao R (2016), "Development and In-Vitro Evaluation of Cefpodoxime Proxetil Gastro-Retentive Floating Tablets." International Journal of Applied Pharmaceutical Sciences and Research, 1(1), pp.31-41 22 Selim R (2009), "Theophylline Loaded Gastroretentive Floating Tablets Based on Hydrophilic Polymers: Preparation and in Vitro Evaluation." Pak J.Pharm Sci, 22(2), pp.155-161 23 Shirsand S., et al (2012), "Design and optimization of levofloxacin gastroretentive tablets." RGUHS J.Pharm.Sci, 2(1), pp.1-43 24 Siepmann J., Peppas N.A (2001), "Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)." Adv.Drug Deliv.Rev, 48, pp.139-157 25 Singh N.B., Kim H.K (2000), "Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention." Journal of Controlled Release 63(3), pp.235-259 26 Swati C.J (2009), "Formulation and Evaluation of Gastroretentive Drug Delivery System of Propranolol Hydrochloride." AAPS Pharm.Sci.Tech, 10(3), pp.1071 27 Thapa P (2009), "In vitro drug release studies from a novel lyophilised nasal dosage forms." J.Sci.Tech., 5, pp.71-86 28 Timmermans J., et al (1989), "Assessing by gamma scintigraphy the in vivo buoyancy of dosage forms having known size and floating force profiles as a function of time." APGI, 1, pp.42-51 29 United States Pharmacopeia (2013) 30 Vishal B (2013), "Floating drug delivery system: a review." Pharmacophore, 4(1), pp.26-38 ... pháp bào chế viên nén cefpodoximproxetilgiải phóng kéo dài Viên CP giải phóng kéo dài bào chế dựa sở nghiên cứu ảnh hưởng tá dược vài thông số trình bào chế Thông qua việc tham khảo vài nghiên cứu. .. công thức bào chế viên nén cefpodoxim 100mg giải phóng kéo dài 12 Đánh giá số tiêu chất lượng viên nén bào chế CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương cefpodoxim proxetil 1.1.1 Công thức cấu tạo Cefpodoxim. .. in vitrođến tính chất viên tốc độ GPDC viên  Bào chế viên cefpodoxim proxetil 100mg giải phóng kéo dài 12 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1.Phương pháp xây dựng đường chuẩn cefpodoxim dung dịch