BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI MAI HƯƠNG Mã sinh viên: 1201269 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH PHYTOSOME QUERCETIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI MAI HƯƠNG Mã sinh viên: 1201269 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH PHYTOSOME QUERCETIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS.Vũ Thị Thu Giang DS Cồ Thị Oanh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành lòng biết ơn sâu sắc tới: TS Vũ Thị Thu Giang - người thầy định hướng giúp đỡ hoàn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn DS Cồ Thị Oanh bảo tận tình cô cho suốt thời gian làm khóa luận Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy cô anh chị kĩ thuật viên Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ nhiệt tình tạo điều kiện thuận lợi thời gian trang thiết bị cho để hoàn thành khóa luận Nhân xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô Ban giám hiệu, phòng ban cán nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội, người dạy bảo suốt năm học tập trường Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè người động viên, giúp đỡ sát cánh bên suốt trình học tập làm khóa luận Hà Nội, tháng năm 2016 Sinh viên Bùi Mai Hương MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan quercetin 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất vật lý .2 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Tác dụng 1.1.7 Liều dùng 1.1.8 Một số chế phẩm chứa quercetin thị trường 1.2 Tổng quan phytosome .6 1.2.1 Khái niệm phytosome 1.2.2 Thành phần cấu tạo 1.2.4 Phương pháp bào chế phytosome 10 1.2.5 Đánh giá số đặc tính phytosome .10 1.3 Một số nghiên cứu bào chế phytosome .11 1.3.1 Nghiên cứu giới .11 1.3.2 Nghiên cứu Việt Nam 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên vật liệu nghiên cứu 15 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu .16 2.3.1 Phương pháp bào chế phytosome quercetin 16 2.3.2 Định lượng quercetin 17 2.3.3 Xác định hệ số phân bố dầu nước (log P) .18 2.3.4 Đánh giá khả tạo phức hợp quercetin phospholipid phytosome 18 2.3.5 Đánh giá số đặc tính phytosome .19 2.3.6 Đánh giá hiệu suất phytosome hóa .20 2.3.7 Nghiên cứu độ ổn định 20 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 20 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Khảo sát chọn phương pháp bào chế phytosome quercetin 21 3.2 Nghiên cứu cải thiện độ ổn định vật lý hỗn dịch phytosome quercetin 23 3.2.1 Khảo sát thông số quy trình bào chế phytosome quercetin 23 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng cholesterol .26 3.2.3 Ảnh hưởng chất ổn định hỗn dịch 29 3.3 Hoàn thiện quy trình bào chế .31 3.4 Nghiên cứu độ ổn định phytosome quercetin .38 3.5 Bàn luận .39 3.5.1 Về xây dựng quy trình công thức bào chế phytosome quercetin .39 3.5.2 Về đặc tính phytosome quercetin sau bào chế 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Ký hiệu DĐVN NSX PC HSPC Từ/cụm từ đầy đủ Dược điển Việt Nam Nhà sản xuất Phosphatidyl cholin Phosphatidyl cholin đậu hành hydrogen hóa (Hydrogenated Soy Phosphatidylcholin) CH Cholesterol DSC Phân tích nhiệt quét vi sai IR H-NMR Phổ hồng ngoại Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đồng vị 1H SEM Kính hiển vi điện tử quét 10 TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua 11 KTTP Kích thước tiểu phân 12 PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index) 13 EE Hiệu suất phytosome hóa (entrapment efficiency) 14 NaCMC 15 HC Natri carboxylmethyl cellulose Hoạt chất DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU STT Tên bảng Trang Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa quercetin lưu hành thị trường Bảng 1.2 Các nghiên cứu phytosome giới 11 Bảng 1.3 Các nghiên cứu phytosome Việt Nam 13 Bảng 2.1 Nguyên liệu 15 Bảng 3.1 Các thông số kỹ thuật bào chế phytosome quercetin hai 21 phương pháp Bảng 3.2 Hiệu suất phytosome hóa số đặc tính phytosome 21 bào chế theo hai phương pháp Bảng 3.3 Đặc tính hỗn dịch phytosome quercetin bào chế với tỉ lệ 23 thể tích pha ethanol/pha nước khác Bảng 3.4 Đặc tính hỗn dịch phytosome quercetin bào chế với 24 phương pháp phối hợp pha ethanol vào pha nước khác Bảng 3.5 Đặc tính hỗn dịch phytosome quercetin bào chế với tốc độ 25 khuấy trộn pha nước khác Bảng 3.6 Hiệu suất phytosome hóa đặc tính hỗn dịch phytosome 27 quercetin bào chế với tỉ lệ mol CH/HSPC khác Bảng 3.7 Độ ổn định hỗn dịch phytosome quercetin bào chế với 28 tỉ lệ mol CH/HSPC khác Bảng 3.8 Hiệu suất mẫu phytosome bào chế với tỉ lệ mol 29 CH/HSPC khác sau tháng bảo quản Bảng 3.9 Đặc tính hỗn dịch phytosome quercetin bào chế với 30 chất ổn định hỗn dịch khác Bảng 3.10 Hiệu suất phytosome hóa đặc tính hỗn dịch phytosome 32 quercetin bào chế theo quy trình Bảng 3.11 Log P quercetin với thời gian khuấy trộn pha khác 33 Bảng 3.12 Log P quercetin phytosome quercetin 34 Bảng 3.13 Số sóng nhóm -OH quercetin, cholesterol; nhóm 35 (RO)2PO2-, N+(CH3)3 HSPC Bảng 3.14 Hiệu suất phytosome hóa đặc tính hỗn dịch phytosome quercetin sau tuần bảo quản 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Tên hình vẽ, đồ thị STT Trang Hình 1.1 Công thức cấu tạo Quercetin Hình 1.2 Cấu trúc phytosome Hình 1.3 Cấu trúc hóa học phospholipid Hình 3.1 Đồ thị so sánh chất lượng phytosome quercetin bào 22 chế theo phương pháp Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn thay đổi KTTP phân bố KTTP 24 theo tỉ lệ dung môi ethanol/nước Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tốc độ khuấy trộn pha nước 25 đến đặc tính hỗn dịch phytosome quercetin Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn thay đổi kích thước tiểu phân hiệu 27 suất phytosome hóa theo tỉ lệ mol CH/HSPC Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ mol CH/HSPC đến độ 28 ổn định hỗn dịch phytosome quercetin Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng số chất ổn định đến đặc 30 tính hỗn dịch phytosome quercetin Hình 3.7 Quy trình bào chế hỗn dịch phytosome quercetin 31 phương pháp kết tủa thay đổi dung môi Hình 3.8 Hình thái quercetin phytosome quercetin 35 Hình 3.9 Kết phổ IR quercetin, HSPC, hỗn hợp vật lý 36 phytosome Hình 3.10 Phổ 1H-NMR đoạn từ - 13 ppm quercetin phức 36 hợp Hình 3.11 Phổ nhiễu xạ tia X quercetin phytosome quercetin 37 Hình 3.12 Phổ phân tích nhiệt quét vi sai quercetin, HSPC, cholesterol, phytosome Hình 3.13 Hình ảnh mẫu hỗn dịch phytosome quercetin bào chế 37 bảo quản điều kiện khác sau 1,5 tháng 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Quercetin flavonoid tự nhiên chứng minh có nhiều tác dụng sinh học khác như: chống oxy hóa, chống viêm, chống dị ứng, ngăn ngừa hình thành khối u,… Tuy nhiên đặc tính tan nước, cấu trúc phân tử cồng kềnh với nhiều vòng thơm phenol nên quercetin hấp thu qua đường tiêu hóa đạt sinh khả dụng thấp Có thể mà hoạt chất chưa đưa vào danh mục dược chất để bào chế thuốc, đồng thời phần lớn chế phẩm thị trường có chứa quercetin thực phẩm chức Để khắc phục hạn chế vốn có hoạt chất này, số nghiên cứu tiến hành tạo phức hợp quercetin với cyclodextrin, bào chế hệ nano tự nhũ hóa, phytosome,… Trong đó, nghiên cứu bào chế phytosome hướng nghiên cứu quan tâm ứng dụng cho hoạt chất có nguồn gốc từ dược liệu quercetin, rutin, curcumin,… Trong phytosome, hoạt chất liên kết với phospholipid thông thường phosphatidyl cholin (PC) tạo thành cấu trúc tiểu phân hình cầu có tính chất lưỡng tính, qua vừa cải thiện độ tan hoạt chất dịch ruột vừa tăng vận chuyển hoạt chất qua lớp màng lipid kép Mặt khác, phytosome hấp thu theo chế chủ động nhờ tế bào M ruột non vào tuần hoàn chung qua hệ lympho, qua giảm chuyển hóa bước qua gan quercetin tăng sinh khả dụng hoạt chất Để góp phần bước đầu ứng dụng công nghệ phytosome cho hoạt chất tan có nguồn gốc dược liệu, định thực đề tài “Nghiên cứu bào chế độ ổn định phytosome quercetin” với hai mục tiêu sau: Tiếp tục hoàn thiện quy trình công thức bào chế phytosome quercetin Bước đầu nghiên cứu độ ổn định hỗn dịch phytosome quercetin Phytosome quercetin bào chế phương pháp kết tủa thay đổi dung môi có hiệu suất phytosome hóa cao > 70% Vì thế, phần lớn quercetin nằm phức hợp hạn chế tối đa quercetin tự môi trường phân tán, tăng độ ổn định vật lý hóa học hệ Về độ tin cậy phương pháp xác định hiệu suất, kết phụ lục cho thấy phổ nhiễu xạ tia X phần đáy có nhiều peak kết tinh với đỉnh nhọn, cường độ mạnh chứng tỏ hầu hết tiểu phân lắng phía có dạng kết tinh quercetin tự Trong đó, phổ nhiễu xạ tia X phần bột bốc từ dịch phía hỗn dịch sau ly tâm không xuất đỉnh peak nhọn Do hầu hết tiểu phân phần dịch phía tồn dạng vô định hình tiểu phân phytosome quercetin Như vậy, phương pháp tính hiệu suất mà đề tài sử dụng tin cậy ➢ Về hệ số phân bố dầu - nước (log P) - Giá trị hệ số phân bố dầu nước (log P) quercetin 3,17 cho thấy quercetin hoạt chất thân dầu, tan nước Do đó, quercetin có sinh khả dụng đường uống thấp Tuy nhiên, giá trị log P quercetin đề tài có khác biệt so với số nghiên cứu trước công bố 1,82 ± 0,32 [26] nên tiến hành thẩm định lại độ tin cậy phương pháp nghiên cứu - Giá trị log P phytosome quercetin giảm 0,97 so với quercetin tự cho thấy quercetin phức hợp có độ tan nước cao quercetin tự gần 10 lần Kết sở để chứng minh việc kết hợp với HSPC tạo thành phytosome góp phần làm tăng độ tan quercetin nước, cải thiện tính thấm quercetin qua niêm mạc ruột, nhờ làm tăng sinh khả dụng đường uống quercetin ➢ Về độ ổn định hỗn dịch phytosome sau bào chế Độ ổn định hỗn dịch phytosome quercetin nghiên cứu vòng 1,5 tháng Kết cho thấy hỗn dịch phytosome quercetin có độ ổn định vật lý hóa học cao điều kiện khảo sát: điều kiện thường, tủ lạnh lão hóa cấp tốc Như vậy, thông số quy trình thay đổi thành phần công thức bào chế mà nghiên cứu thực góp phần cải thiện đáng kể độ ổn định hỗn dịch phytosome quercetin so với số nghiên cứu công bố [9], [42] 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ❖ Kết luận * Đã hoàn thiện quy trình công thức bào chế phytosome quercetin phương pháp kết tủa thay đổi dung môi: - Về quy trình bào chế hỗn dịch phytosome quercetin: sau tạo thành phức hợp quercetin – phospholipid ethanol, tạo hỗn dịch phytosome cách: bơm nhanh ethanol vào môi trường phân tán dung dịch NaCMC nồng độ 0,2 mg/ml theo đợt (1ml/đợt khuấy trộn 10 phút trước thực đợt tiếp theo); tỉ lệ pha ethanol/môi trường phân tán: ml ethanol/50 ml dung dịch NaCMC; nhiệt độ tốc độ khuấy trộn môi trường phân tán 600C 750 vòng/phút - Về công thức bào chế: tỉ lệ mol quercetin:HSPC:CH 1:1:0,2 Những thay đổi quy trình công thức bào chế thu hỗn dịch phytosome quercetin có KTTP nhỏ khoảng 250 - 300 nm, phân bố KTTP hẹp < 0,3, giá trị tuyệt đối Zeta > 30 mV; tiểu phân phytosome quercetin có hình cầu quercetin phức hợp có hệ số phân bố dầu nước (log P) cân so với quercetin tự (2,47 < 3,17) * Bước đầu đánh giá độ ổn định hỗn dịch phytosome quercetin 1,5 tháng điều kiện thường, tủ lạnh lão hóa cấp tốc thu kết KTTP, PDI, Zeta hiệu suất phytosome hóa EE % mẫu bào chế tương đối ổn định so với thời điểm ban đầu ❖ Đề xuất - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định hỗn dịch phytosome quercetin thời gian dài - Nâng cấp quy mô thiết bị tự động hệ thống bơm mẫu tự động - Tăng hàm lượng hoạt chất hỗn dịch cách loại bớt dung môi với thiết bị cất quay 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Đỗ Huy Bình, Đặng Quang Chung cộng (2006), Cây thuốc Động vật làm thuốc Việt Nam, NXB Khoa học Kỹ Thuật, tr 971-976 Vũ Thị Thu Hà (2016), "Nghiên cứu bào chế phytosome quercetin phương pháp kết tủa dung môi", Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, ĐH Dược Hà Nội, tr 23-26 Phạm Thị Minh Huệ, Bùi Văn Thuấn, Đặng Việt Hùng (2015), "Nghiên cứu bào chế phytosome curcumin", Tạp chí dược học, T55 Số 3, tr 14-18 Lê Thị Mai (2010), "Nghiên cứu chiết xuất, phân lập rutin, quercetin từ hoa hòe làm chất đối chiếu", Khóa luận tốt nghiệp ĐH Dược Hà Nội, tr 8-9 Nguyễn Thị Tố Nga (2005), "Nuôi cấy mô sẹo để thu hoạt chất thử nghiệm động vật tác dụng bảo vệ gan, chống oxi hóa Silymarin từ Cúc gai Silybum marianum", Luận văn thạc sĩ khoa học sinh học, ĐH Dược Hà Nội, tr 3-5 Bộ môn Dược liệu - Trường ĐH Dược Hà Nội (2006), Bài giảng Dược liệu, NXB Hà Nội, tr 290-293 Bộ Y Tế (2002), "Dược điển Việt Nam", NXB Y học, tr 378-379 Nguyễn Hồng Trang, Đào Bá Hoàng Tùng (2016), "Nghiên cứu bào chế phytosome quercetin phương pháp bốc dung môi", Tạp chí nghiên cứu dược thông tin thuốc, Số 4+5, tr 29-35 Nguyễn Hồng Trang, Vũ Thị Thu Hà (2016), "Bào chế phytosome quercetin phương pháp kết tủa dung môi", Tạp chí dược học, T56 Số 12, tr 13-18 10 Bùi Thanh Tùng, Nguyễn Thanh Hải cộng (2016), "Tác dụng bảo vệ gan phytosome curcumin mô hình gây độc gan chuột paracetamol", Tạp chí dược học, T56 Số 9, tr 22-26 11 Nguyễn Hữu Tùng (2016), "Nghiên cứu thành phần Saponin điều chế phức Saponin Phytosome củ tam thất Panax Notosingeng trồng Tây Bắc Việt Nam", Tạp chí khoa học ĐHQGHN, T32 Số 1, tr 1-7 12 Nguyễn Văn Tuyết, Trần Văn Sung cộng (2002), "Bước đầu nghiên cứu thành phần hóa học Ficus semicordata", Tạp chí hóa học, T40 Số 3, tr 69-71 Tiếng Anh 13 Ajay Semalty, Mona Semalty, et al (2010), "The Phytosome Strategy to improve the bioavailability of phytochemicals", Elseveir, pp 306-314 14 Anupama Singha, Vikas Anand Saharanb, et al (2011), "Phytosome: Drug Delivery System for Polyphenolic Phytoconstituent", Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 7(4), pp 209-219 15 Bombardelli E, Spelta M "Phospholipid - polyphenol complex: A new concept in skin care ingredient", Cosmetics Toiletries, pp 69-76 16 D Papahadjopoulos, K Jacobson, et al (1973), "Phase transitions in phospholipid vesicles Fluorescence polarization and permeability measurements concerning the effect of temperature and cholesterol", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 311(3), pp 330-348 17 Department of Food Engineering, Faculty of Engineering, et al (2016), "Bioavaibility of Quercetin", Current Research in Nutrition and Food Science, 4, pp 146-151 18 Devendra Singh, Mohan S.M Rawat, et al (2012), "Quercetin-Phospholipid Complex-An amorphous pharmaceutical system in herbal drug delivery", Department of Pharmaceutical science, 9, pp 17-24 19 Frank D, Gunstone (2012), Phospholipid technology and applications, Woodhead Publishing Limited, pp 1-199 20 Gradolatto A, Canivenc-Lavier MC, et al (2004), "Metabolism of apigenin by rat liver phase I and phase II enzymes and by isolated perfused rat liver", Drug Metab.Dipos, 32, pp 58-65 21 Guang-R.X (2007), "In situ Spectroelectrochemical Study of Quercetin Oxidation and Complextion with Metal Ion in Acidic Solution", Bull.Korean Chem, pp 889-892 22 Guo Y, Bruno RS (2015), "Endogenous and exogenous mediators of quercetin bioavailability ", J.Nutr Biochem, 26, pp 201-210 23 Heijnen CG, Haenen GR, et al (2002), "Protection of flavonoids against lipid peroxidation, the structure activity relationship revisited", Free Radic.Res, 36, pp 575-581 24 Jagruti Patel, Rakesh Patel, et al (2008), "An overview of phytosomes as an advance herbal drug delivery system", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 4(6), pp 363-370 25 Jing L, Xuling W, et al (2014), "A review on phospholipids and their main applications in drug delivery systems", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 30, pp 1-18 26 JOSEPH A, ROTHWELL, et al (2005), "Experimental Determination of Octanol−Water Partition coefficients of Quercetin and Related Flavonoids", Journal of Agricultural and food chemistry, 53, pp 4355-4360 27 Junaid K, Amit A (2013), "Recent advance and future prospect of phytophospholipid complexation technique for improving pharmacokinetic profile of plant actives", Journal of Controlled Release, pp 50-60 28 Khaled A Khaled, Yousry M El-Sayed, et al (2003), "Disposition of the Flavonoid Quercetin in Rats After Single Intravenous and Oral Doses", DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, 29(4), pp 397-403 29 Kuhnau J (1976), "The flavonoids: A class of semi - essential food components: Their role in human nutrition", World Rev Nutr Diet, 24, pp 117191 30 Magistretti Maria Jose, Bombardelli Ezio (1987), "Pharmaceutical compositions containing flavanolignans and phospholipida active principles", U.S.Patent NoEPO, pp 40-44 31 Malay K Das, Bhupen Kalita (2014), "Design and Evaluation of PhytoPhospholipid Complexes (Phytosomes) of Rutin for Transdermal Application", Department of Pharmaceutical Sciences, 4(10), pp 51-57 32 Mine Erden Inal, Ahmet Kahraman (2000), "The protective effect of flavonol quercetin against ultraviolet a induced oxidative stress in rats", Toxicology, 154, pp 21-29 33 Nait Chabane M, Al Ahmad A, et al (2009), "Quercetin and naringenin transport across human intestinal Caco-2 cells.", J.Pharm.Pharmacol, (61), pp 1473-1483 34 Navneet Nagpali, Manisha Arorai, et al (2016), "Designing of a phytosome dosage form with Tecomella undulata as a novel drug delivery for better utilization", Pal J Pharma Sci, pp 1231-1235 35 OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS (1995), "Partition Coefficient (n-octanol/water): Shake Flask Method", 107, pp 1-4 36 Parul Lakhanpal, Deepak Kumarr Rai (2007), "Quercetin: A versatile flavonoid ", Internet Journal of Medical Update, 2(2), pp 22-37 37 Patel Amit, Tanwar YS, et al (2013), "Phytosome: Phytolipid Drug Delivery System for Improving Bioavailability of Herbal Drug", Journal of Pharmaceutical Science and Bioscientific Research, 3(2), pp 51-57 38 Quercegen Pharma LLC (2010), GRAS NOTICE FOR HIGH-PURITY QUERCETIN, USA, pp 10-11 39 Rubia Casagrande, Sandra R.Georgetti, et al (2006), "Protective effect of topical formulations containing quercetin against UVB-induced oxidative stress in hairless mice", Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology, 84, pp 21-27 40 Rudra Pratap Singh, Ramakant Narke (2015), "Preparation and evaluation of phytosome of lawsone", International journal of pharmaceutical sciences and research, pp 5126-5217 41 S Mascarella (1993), "Therapeutic & antilipoperoxidant effects of silybinphosphatidylcholine complex in chronic liver disease ", Curr Ther Res.,, 53, pp 98-102 42 Solmaz Rasaie, Saeed Ghanbarzadeh, et al (2014), "Nanophytosome of Quercetin: A promising formulation for fortification of food products with antioxidants", Pharmacetutical sciences, 20, pp 96-101 43 Tawheed A., Suman V.B (2012), "A review on phytosome technology as a novel approach to improve the bioavailability of nutraceuticals", International Journal of Advancements in Research & Technology, 1(3), pp 44 Tripathya Surendra, Patela Dilip K, et al (2013), "A review on phytosome their characterization, advancement and potential for transdermal application", Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 3(3), pp 147-152 45 Xiao Yanyu, Song Yunmei, et al (2006), "Thepreparation of silybin– phospholipid complex and the study onits pharmacokinetics in rats", International Journal of Pharmaceutics, pp 77-82 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR quercetin, HSPC, cholesterol, phytosome, hỗn hợp vật lý Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR quercetin phytosome quercetin Phụ lục 3: Đồ thị kích thước tiểu phân phân bố KTTP hỗn dịch phytosome quercetin Phụ lục 4: Kết phổ nhiễu xạ tia X phần cắn đáy phần phía sau ly tâm hỗn dịch phytosome quercetin Phụ lục 5: Hình ảnh sắc ký đồ Hình PL 1.1.: Phổ IR quercetin Hình PL 1.2: Phổ IR cholesterol Hình PL 1.3: Phổ IR HSPC Hình PL 1.4: phổ IR hỗn hợp vật lý Hình PL 1.5: phổ IR phytosome quercetin Hình PL 2.1: Phổ 1H-NMR phytosome quercetin Hình PL 2.2: Phổ 1H-NMR quercetin Hình PL 3.1: KTTP số đa phân tán PDI mẫu phytosome bào chế với tỉ lệ mol CH:HSPC = 1:5 Hình PL 3.2: KTTP PDI mẫu phytosome bào chế bảo quản điều kiện khác sau 1,5 tháng Hình PL 3.3: Thế Zeta mẫu phytosome bào chế với chất ổn định khác Hình PL 3.4: Thế Zeta mẫu phytosome bào chế sau bảo quản 1,5 tháng điều kiện khác Hình PL 4: phổ nhiễu xạ tia X phần cắn đáy phần phía sau ly tâm hỗn dịch phytosome quercetin Hình PL 5.1: Sắc ký đồ quercetin pha dầu Hình PL 5.2: Sắc ký đồ quercetin pha nước ... dung nghiên cứu - Khảo sát chọn phương pháp bào chế phytosome quercetin - Nghiên cứu cải thiện độ ổn định vật lý, hoàn thiện công thức quy trình bào chế phytosome quercetin - Nghiên cứu độ ổn định... thức bào chế phytosome quercetin Bước đầu nghiên cứu độ ổn định hỗn dịch phytosome quercetin CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan quercetin Quercetin flavonoid nhóm flavonol, có màu vàng nhạt đến vàng... hạn chế vốn có hoạt chất này, số nghiên cứu tiến hành tạo phức hợp quercetin với cyclodextrin, bào chế hệ nano tự nhũ hóa, phytosome, … Trong đó, nghiên cứu bào chế phytosome hướng nghiên cứu