BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -  - LÊ THỊ NGỌC MÃ SINH VIÊN: 1201412 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ GEL CHỨA NANO LIPID IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -  - LÊ THỊ NGỌC MÃ SINH VIÊN: 1201412 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ GEL CHỨA NANO LIPID IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Viện Công nghệ dược phẩm Quốc Gia HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Lời xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến - người thầy hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này, anh chị Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia- người giúp đỡ, dìu dắt từ ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, tạo điều kiện thuận lợi cho trình làm thực nghiệm hoàn thành khóa luận Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - người dạy bảo, truyền đạt kiến thức quý báu, tình yêu nghề nghiệp, giúp đỡ suốt năm học tập Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè, đặc biệt em Dương Tiến Anh chia sẻ buồn vui, giúp đỡ khích lệ suốt trình học tập nghiên cứu trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Sinh viên Lê Thị Ngọc MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 Đại cương Ibuprofen 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất vật lý tính chất hóa học 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Chỉ định .2 1.1.5 Chống định 1.1.6 Một số dạng bào chế Ibuprofen lưu hành thị trường 1.2 Tổng quan hệ tiểu phân nanolipid 1.2.1 Phân loại, đặc điểm 1.2.2 Ưu nhược điểm hệ tiểu phân nano lipid .5 1.2.3 Phương pháp bào chế 1.3 Tổng quan dạng thuốc dùng da 1.3.1 Cream 1.3.3 Thuốc mỡ tra mắt 1.3.4 Gel .8 1.3.5 Hệ trị liệu qua da .9 1.3.6 Ưu nhược điểm đường dùng da 1.4 Ứng dụng nano lipid rắn vào đường dùng da 10 1.5 Một số nghiên cứu hệ tiểu phân Nano Ibuprofen ứng dụng vào hệ đưa thuốc qua da 11 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Đối tượng nghiên cứu, nguyên vật liệu, thiết bị 14 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 14 2.1.2 Nguyên vật liệu .14 2.1.3 Thiết bị sử dụng 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.2.1 Đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano Ibuprofen 15 2.2.2 Xây dựng công thức gel từ hệ tiểu phân nano chứa Ibuprofen .15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa Ibuprofen 16 2.3.2 Các phương pháp đánh giá đặc tính hệ tiểu phân nano lipid Ibuprofen 16 2.3.3 Phương pháp bào chế hệ gel nano lipid Ibuprofen 20 2.3.4 Phương pháp đánh giá hệ gel chứa tiều phân nano lipid Ibuprofen 21 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1 Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ mật độ quang, diện tích pic nồng độ Ibuprofen 25 3.2 Kết khảo sát thông số hệ tiểu phân nano lipid chứa Ibuprofen 26 3.3 Xây dựng công thức gel từ hệ tiểu phân nano chứa Ibuprofen 28 3.3.1 Kết khảo sát ảnh hưởng loại tá dược tạo gel đến khả giải phóng dược chất từ hệ gel 28 3.3.2 Khảo sát nồng độ tá dược tạo gel 31 3.3.3 Ảnh hưởng chất tăng thấm đến khả giải phóng dược chất 33 3.3.4 Ảnh hưởng nồng độ chất tăng thấm đến khả giải phóng dược chất qua màng 35 3.4 Đánh giá số tính chất hệ gel tốt 35 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số dạng bào chế lưu hành thị trường IBP .3 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng bào chế 14 Bảng 2.2 Nguyên liệu, tá dược dùng kiểm nghiệm 14 Bảng 3.1 Mối tương quan mật độ quang nồng độ IBP .25 Bảng 3.2 Mối tương quan diện tích pic nồng độ IBP 25 Bảng 3 Thành phần công thức nano lipid rắn chứa Ibuprofen 26 Bảng 3.4 Kết đánh giá công thức .27 Bảng 3.5 Phần trăm khuếch tán dược chất từ hệ nano lipid 27 Bảng 3.6 Thành phần công thức khảo sát loại tá dược tạo gel 29 Bảng 3.7 Phần trăm giải phóng dược chất từ hệ gel (n = 3) 29 Bảng 3.8 Thành phần công thức khảo sát nồng độ Cb 934 (n = 3) 31 Bảng 3.9 Phần trăm giải phóng dược chất từ hệ gel có nồng độ khác (n=3) 32 Bảng 3.10 Thành phần công thức khảo sát loại chất tăng thấm ( n = 3) 33 Bảng 3.11 Phần trăm dược chất giải phóng từ hệ gel sử dụng loại chất gây thấm khác (n = 3) 33 Bảng 3.12 Thành phần công thức khảo sát nồng độ Glycerin 35 Bảng 3.13 Phần trăm giải phóng dược chất qua màng sử dụng nồng độ chất tăng thấm khác (n = 3) 35 Bảng 3.14 Thành phần hệ SNL tối ưu 37 Bảng 3.15 Kết khảo sát đặc tính số công thức SLN tối ưu (n = 3) .37 Bảng 3.16 Các thông số thành phần tối ưu cho công thức bào chế gel từ hệ tiểu phân nano lipid rắn 37 Bảng 3.17 Kết hình thức, độ nhớt, hàm lượng dược chất hệ gel Gel 8, Gel 12, Gel 13 (n = 3) 38 Bảng 3.18 Lượng dược chất thấm qua mảng da lưng chuột nhắt sau (n = 3) 38 Bảng 3.19 Phần trăm dươc chất thấm qua mảng da lưng chuột nhắt sau .38 Bảng 3.20 Lượng dược chất lưu giữ da sau công thức gel 39 Bảng 3.21 Kích thước tiểu phân công thức gel 40 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1 Đường chuẩn biểu thị mối liên quan mật độ quang nồng độ IBP 25 Hình 3.2.Đường chuẩn biểu thị mối tương quan diện tích pic nồng độ IBP26 Hình 3.3 Đồ thị thể phần trăm IBP khuếch tán qua màng cellulose acetat 27 Hình 3.4 Đồ thị thể ảnh hưởng loại tá dược tạo gel đến khả giải phóng dược chất qua màng theo thời gian 30 Hình 3.5 Đồ thị thể ảnh hưởng nồng độ Cb 934 đến khả giải phóng dược chất qua màng theo thời gian 32 Hình 3.6 Đồ thị thể ảnh hưởng chất gây thấm đến khả giải phóng dược chất qua màng theo thời gian 34 Hình 3.7 Đồ thị thể ảnh hưởng nồng độ Glycerin tới khả giải phóng dược chất qua màng theo thời gian 36 Hình 3.8 Đồ thị thể phần trăm dược chất thấm qua da theo thời gian công thức gel .39 Hình 3.9 Lượng dược chất lưu giữ da sau công thức gel 39 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril BP Dược điển Anh Cb 934 Carbopol 934 CNH Chất nhũ hóa DC Dược chất DĐVN Dược điển Việt Nam EE Encapsulation Efficient – Hiệu suất mang thuốc HPLC High Performance Liquid Chomatography – Sắc ký lỏng hiệu cao HPMC LV Hydropropyl Methyl Cellulose Low Viscosity 100 100 IBP Ibuprofen IPM Isopropyl Myristat KTTP Kích thước tiểu phân LC Loading Capacity – Khả nạp thuốc LP Lipid Na CMC Natri Carboxymethyl Cellulose NLCs Nanostructured Lipid Carriers – Hệ tiểu phân chất nano sử dụng chất mang lipid PDI Polydispersity Index – Chỉ số đa phân tán PEG 400 Poly Ethylen Glycol 400 SCA Stearyl cetyl alcol SLNs Solid lipid nanoparticles – Hệ tiểu phân nano lipid rắn TCCS Tiêu chuẩn sở TKHH Tinh khiết hóa học USP United State Pharmacopoeia -Dược điển Mỹ ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, việc áp dụng khoa học – công nghệ đại với phát triển ngành sinh dược học bào chế mở nhiều hướng cho ngành công nghệ dược phẩm, công nghệ nano quan tâm, trọng bước đầu thu nhiều thành công Hệ tiểu phân có kích thước nano, đặc biệt hệ tiểu phân nano lipid rắn ưu điểm độ ổn định vật lý cao, bảo vệ dược chất bền khỏi phân hủy hóa học, kiểm soát giải phóng dược chất, dễ dàng mở rộng quy mô… mà dạng bào chế ứng dụng nhiều đường đưa thuốc đường tiêm, qua niêm mạc mũi, qua phổi, qua niêm mạc mắt, qua da, trực tràng… Ibuprofen thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), đồng phân racemic Ibuprofen chất ức chế enzym cyclooxygenase (COX) không chọn lọc Ibuprofen sử dụng rộng rãi NSAIDs lành tính liệu pháp điều trị đau sau phẫu thuật, thấp khớp viêm khớp dạng thấp Thuốc có nhiều dạng bào chế (đường uống, đường tiêm…) dạng gel dùng qua da dễ sử dụng, không gây kích ứng dày đường uống có tác dụng khu trú chỗ tốt bệnh khớp Ở Việt Nam, IBP có nhiều dạng bào chế chủ yếu đưa dạng uống tiêm Chế phẩm dùng da kể đến dạng gel, nhiên hàm lượng đạt 5%, tối đa 10% chưa có chế phẩm dạng nano Do việc nghiên cứu chế phẩm dùng da ứng dụng công nghệ nano hướng mới, giúp tận dụng ưu điểm hệ tiểu phân nano Tiếp tục đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ nano lipid rắn chứa Ibuprofen” dược sỹ Nguyễn Thị Thúy, sinh viên K66, Đại học Dược Hà Nội, tiếp tục tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ gel chứa nano lipid Ibuprofen” với mục tiêu sau: Bào chế hệ gel chứa nano lipid Ibuprofen Đánh giá số đặc tính hệ gel nano Ibuprofen 3.3.3 Ảnh hưởng chất tăng thấm đến khả giải phóng dược chất Để tăng khả giải phóng dược chất qua màng, hệ thêm vào chất tăng thấm Trên thực tế, có nhiều loại chất tăng thấm khác với hiệu khác nhau, điều kiện thực tế phòng thí nghiệm, lựa chọn chất tăng thấm Isopropyl Myritat (IPM), Glycerin Polyethylen glycol 400 (PEG 400) để khảo sát ảnh hưởng chất tăng thấm đến khả giải phóng dược chất từ hệ gel Tiến hành bào chế công thức gel với thành phần bảng 3.10, kết thể bảng 3.11 hình 3.6 Bảng 3.10 Thành phần công thức khảo sát loại chất tăng thấm (n = 3) Chất tăng thấm CT gel Nồng độ Cb CT Gel Không Gel Gel Nồng độ 50 ml 0,4% Gel IPM 5% Glycerin 5% PEG 400 3% Bảng 3.11 Phần trăm dược chất giải phóng từ hệ gel sử dụng loại chất gây thấm khác (n = 3) Thời điểm (giờ) Gel 39,22 ± 7,01 44,13 ± 0,76 50,48 ± 3,13 38,49 ± 4.53 60,80 ± 2,86 56,03 ± 1,21 68,67 ± 4,94 63,81 ± 8,71 72,51 ± 3,13 66,23 ± 1,27 78,81 ± 1,30 75,80 ± 8,53 75,42 ± 0,83 68,10 ± 0,62 83,34 ± 0,41 78,09 ± 4,19 80,02 ± 6,66 74,53 ± 1,58 86,53 ± 5,81 80,56 ± 5,71 80,90 ± 4,87 80,95 ± 4,48 91,60 ± 0,72 81,73 ± 4,64 Gel 33 Gel Gel Phần trăm DC giải phóng (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Thời gian (giờ) Gel Gel Gel Gel Hình 3.6 Đồ thị thể ảnh hưởng chất gây thấm đến khả giải phóng dược chất qua màng theo thời gian IPM, PEG 400 Glycerin có tác dụng làm tăng tính thấm, qua làm tăng khả giải phóng dươc chất qua màng IPM sử dụng chất tăng thấm chế phẩm dùng chỗ, thuốc dùng da, thường sử dụng cho emulgel giải phóng kéo dài nhằm làm tăng sinh khả dụng chế phẩm PEG 400 có khả giải phóng hoạt chất nhanh, khả thấm qua da lành nên sử dụng cho thuốc hấp thu, thấm sâu Glycerin sử dụng gel thân nước, làm tăng giải phóng tính thấm dược chất Nhận xét: Kết cho thấy có có mặt chất tăng thấm, khả giải phóng dược chất hệ gel tăng lên (gel7, gel 8, gel so với gel 5) Các chất tăng thấm làm tăng khả giải phóng dược chất (50% sử dụng glycerin so với 40% không sử dụng chất tăng thấm) Tuy nhiên, phần trăm giải phóng dược chất sau từ hệ gel sử dụng chất tăng thấm IPM PEG 400 không thay đổi so với không sử dụng chất tăng thấm Mặt khác, sử dụng 34 glycerin, phần trăm giải phóng dược chất từ hệ gel cải thiện đáng kể (90% so với 80% không sử dụng) Như vậy, chọn glycerin chất tăng thấm để tiến hành khảo sát 3.3.4 Ảnh hưởng nồng độ chất tăng thấm đến khả giải phóng dược chất qua màng Chất tăng thấm Glycerin nồng độ phù hợp làm tăng khả giải phóng dược chất đồng thời giữ ẩm cho gel Tiến hành khảo sát sơ nồng độ Glycerin khác để tìm nồng độ phù hợp cho gel Kết trình bày bảng 3.12 hình 3.7 Bảng 3.12 Thành phần công thức khảo sát nồng độ Glycerin Công thức gel Nồng độ Cb 934 CT Gel Gel 10 Nồng độ Glycerin 5% 50 ml 0,4% Gel 11 3% 6% Bảng 3.13 Phần trăm giải phóng dược chất qua màng sử dụng nồng độ chất tăng thấm khác (n = 3) Thời điểm (giờ) Gel (%) Gel 10 (%) Gel 11 (%) 50,48 ± 3,13 64,01 ± 2,28 56,02 ± 9,47 68,67 ± 4,94 73,94 ± 4,82 68,60 ± 1,44 78,81 ± 1,30 84,31 ± 3,28 69,26 ± 0,81 83,34 ± 0,41 82,66 ± 5,00 70,92 ± 4,36 86,53 ± 5,81 86,10 ± 5,18 75,59 ± 4,18 91,60 ± 0,72 87,85 ± 8,94 78,77 ± 3,91 35 Phần trăm DC giải phóng (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Thời gian (giờ) Gel Gel 10 Gel 11 Hình 3.7 Đồ thị thể ảnh hưởng nồng độ Glycerin tới khả giải phóng dược chất qua màng theo thời gian Nhận xét: Khi tăng giảm nồng độ Glycerin, phần trăm giải phóng dược chất qua màng có thay đổi Khi nồng độ Glycerin giảm từ 5% xuống 3% khả giải phóng dược chất đầu tăng lên (từ 50% tăng lên 64%), nhiên sau giờ, phần trăm dươc chất giải phóng không tăng (87% so với 90%) Khi tăng nồng độ Glycerin lên 6%, lượng dược chất giải phóng từ hệ gel giảm, nguyên nhân Glycerin làm tăng độ nhớt gel, từ làm giảm khả giải phóng dược chất từ hệ gel Như lựa chọn nồng độ Glycerin 5% cho nghiên cứu 3.4 Đánh giá số tính chất hệ gel Hệ tiểu phân nano lipid nói số nhược điểm, đặc biệt tượng tống thuốc tăng kích thước tiểu phân trình bảo quản, ảnh hưởng đến chất lượng gel Nhằm khắc phục nhược điểm trên, nghiên cứu mình, dược sỹ Nguyễn Thị Thúy phối hợp thêm hai lipid lỏng vào cấu trúc hệ IPM laprafil, kết hệ có cấu trúc bao gói dược chất tốt hơn, khả nạp thuốc cao [10] Tiếp tục đề tài, nghiên cứu sử dụng công thức nano lipid chứa lipid lỏng nói để phối hợp vào gel, đánh giá khả thấm 36 qua da, hàm lượng dược chất trog gel, lượng dược chất lưu giữ da kích thước tiểu phân với thông số công thức quy trình bảng 3.3, 3.14 Bảng 3.14 Thành phần hệ SNL tối ưu Thành phần SLN SLN SLN Loại lipid Stearyl cetyl alcol Stearyl cetyl alcol Stearyl cetyl alcol (0,4 g) (0,4) - Labrafil (1 ml) (0,4) - IBM (1 ml) Ibuprofen 0,2 g Ibuprofen 0,2 g Ibuprofen 0,2 g Dược chất Bảng 3.15 Kết khảo sát đặc tính số công thức SLN tối ưu (n = 3) Kết KTTP (nm) PDI EE (%) SLN 99,1 ± 10,1 0,216 ± 0,001 95,1 ± 0,5 SLN 86,6 ± 11,3 0,208 ± 0,032 97,1 ± 0,86 SLN 72,6 ± 12,8 0,189 ± 0,043 98,7 ± 0,67 Bảng 3.16 Các thông số thành phần tối ưu cho công thức bào chế gel từ hệ tiểu phân nano lipid rắn Công thức Hệ SLN Gel SLN Gel 12 SLN Gel 13 SLN Thể tích Tá dược tạo gel hệ SLN Chất Nồng độ tăng chất tăng thấm thấm Cb 934 nồng độ 0,4% 50 ml Sử dụng TEA điều chỉnh Glycerin 5% pH gel vùng 6-7 Kết trình bày bảng 3.17, 3.18, 3.19, 3.20, 3.21 hình 3.8, 3.9 37 Bảng 3.17 Kết hình thức, độ nhớt, hàm lượng dược chất hệ gel Gel 8, Gel 12, Gel 13 (n = 3) Hàm lượng dược chất Công thức Hình thức pH gel (%) Gel Đẹp, mịn, đồng 6-7 0,323 ± 0,040 Gel 12 Đẹp, mịn, đồng 6-7 0,349 ± 0,029 Gel 13 Đẹp, mịn, đồng 6-7 0,363 ± 0,0043 Bảng 3.18 Lượng dược chất thấm qua mảng da lưng chuột nhắt sau (n = 3) Thời gian Lượng dược chất thấm qua da (µg/cm2) Gel Gel 12 Gel 13 21,11 ± 0,42 12,27 ± 1,10 23,99 ± 7,66 32,49 ± 0,87 36,65 ± 5,78 51,51 ± 2,96 54,16 ± 1,63 79,82 ± 8,85 99,42 ± 1,19 81,51 ± 5,93 99,47 ± 11,9 135,81 ± 3,39 110,12 ± 6,13 125,38 ± 6,63 188,12 ± 1,17 120,17 ± 9,04 160,05 ± 9,41 214,59 ± 9,43 Bảng 3.19 Phần trăm dươc chất thấm qua mảng da lưng chuột sau (n =3) Thời điểm (giờ) Phần trăm dược chất thấm qua da (%) Gel Gel 12 Gel 13 13,14 ± 3,74 5,72 ± 0,51 10,77 ± 3,44 16,76 ± 0,94 17,10 ± 2,70 23,12 ± 1,33 27,70 ± 1,32 37,24 ± 8,80 44,63 ± 0,53 41,51 ± 3,50 46,41 ± 10,22 60,97 ± 1,52 55,96 ± 3,59 58,49 ± 7,76 84,45 ± 0,53 61,03 ± 5,07 74,67 ± 13,22 96,33 ± 4,24 38 Phần trăm dược chất thấm qua da (%) 120 100 80 60 40 20 0 Thời gian ( giờ) Gel Gel 12 Gel 13 Hình 3.8 Đồ thị thể phần trăm dược chất thấm qua da theo thời gian công thức gel Bảng 3.20 Lượng dược chất lưu giữ da sau công thức gel Công thức Gel Gel 12 Gel 13 43,69 ± 1,49 53,88 ± 3,15 117,47 ± 0,67 Kết (µg/cm2) Lượng DC lưu giữ da (µg/cm2) 160 140 120 100 80 60 40 20 Gel Gel 12 Gel 13 Hình 3.9 Lượng dược chất lưu giữ da sau công thức gel 39 Bảng 3.21 Kích thước tiểu phân công thức gel Công thức KTTP PDI Gel 267,15 ± 6,29 0,291 ± 0,029 Gel 12 149,2 ± 1,27 0,192 ± 0,001 Gel 13 155,10 ± 1,84 0,246 ± 0,005 Nhận xét: Kết dánh giá hệ hệ nano lipid cho thấy hệ có KTTP nhỏ, PDI thấp hiệu suất mang thuốc cao, hệ nano lipid sử dụng chất mang có KTTP PDI nhỏ (86,6 72,6 so với 99,1), có mặt lipid lỏng Labrafil IPM có cấu trúc khác với SCA, chúng trộn lẫn hoàn toàn tạo tinh thể, KTTP giữ mức nhỏ Các hệ gel bào chế Gel 8, Gel 12, Gel 13 có hinh thức đẹp, mịn, hàm lượng dược chất gel đạt từ 0,323 % đến 0,363 % Trong gel sử dụng hệ nano lipipd chứa chất mang có nồng độ cao hơn, nguyên nhân hệ nano lipid chứa chất mang có cốt lipid gồm nhiều lỗ hổng để chứa dược chất có cấu tạo phân tử đám vô định hình khả nạp thuốc cao so với hệ nano lipid rắn Về phần trăm dược chất thấm qua da, Gel 13 cho khả thấm qua da cao thời điểm, Gel cho khả thấm nhất; phần trăm dược chất thấm qua da thời điểm công thức Gel 8, Gel 12, Gel 13 61,03%; 74,67%; 96,33% Các công thức gel giải phóng chậm đầu, điều giải thích bao gói dược chất tốt cốt lipid nên dược chất khó giải phóng khỏi cốt khả thấm không tốt dược chất qua màng Sự giải phóng dược chất tăng dần, ổn định tiếp theo, đặc biệt với công thức Gel 13, sau giải phóng 96% dược chất Lượng dược chất lưu giữ da sau giờ, Gel 13 cho kết cao (117,47 µg/cm2), sau Gel 12 Gel (43,69 µg/cm2; 53,88 µg/cm2) 40 Kích thước tiểu phân hệ nano lipid giữ mức nhỏ sau tạo gel, cụ thể Gel 12 Gel 13 cho KTTP nhỏ (149,2 nm, 155,10 nm) so với Gel 8, đồng thời PDI hai công thức thấp (0,246 0,192 so với 0,291) Điều khẳng định hệ nano lipid chứa chất mang có khả ổn định kích thước tiểu phân trình bào chế bảo quản, không xảy tượng tăng kích thước tiểu phân hệ nano lipid 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN: Quá trình nghiên cứu đề tài đạt số kết sau: Bào chế hệ gel nano lipid chứa Ibuprofen với thành phần: Tá dược tạo gel Carbopol 934 Nồng độ tá dược tạo gel 0,4% Chất gây thấm Glycerin Nồng độ chất gây thấm 5% Đánh giá số tính chất hệ gel bào chế Bào chế hệ gel từ hệ tiểu phân nano lipid rắn tốt với đặc tính: hình thức (thể chất đẹp, đồng nhất, mịn); pH 6-7; hàm lượng dược chất gel 0,3%, phần trăm dược chất thấm qua da thời điểm từ 60% - 90%; khả lưu giữ dược chất da sau đạt từ 40-100 µg/cm2, lượng dược chất thấm qua da thời điểm từ 120-210 µg/cm2, kích thước tiểu phân giữ cỡ nano 150200 nm KIẾN NGHỊ: Đánh giá khả chống viêm hệ gel Bào chế dạng thuốc dùng da khác chứa hệ nano lipid rắn Ibuprofen miếng dán, thuốc đặt 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ môn dược lý (2006), trường đại học Dược Hà Nội Bộ môn hóa dược (2006), “Hóa dược tập 1”, trường đại học Dược Hà Nội, pp 8586 Bộ y tế (2002), “Dược thư Quốc gia Việt Nam”, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp.552 – 553 Bộ y tế (2010), “Dược Điển Việt Nam IV”, Nhà xuất Y học, Hà Nội Lê Thị Thắm (2010), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano vitamin A, khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Ngô Thu Trang (2012), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin K1, ứng dụng vào dạng gel, Luận văn thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Minh Đức, Trương Công Trị (2010), “Tiểu phân nano, kỹ thuật bào chế, phân tích ứng dụng ngành Dược”, NXB Y học, pp 93-106, 147-176 Nguyễn Phương Lan, Nghiên cứu bào chế hệ nano betamethasone dipropinat, trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Phượng (2013), Nghiên cứu bào chế gel chứa tiểu phân nano lipd vitamin E, Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ, trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội 10 Nguyễn Thị Thúy (2016), Nghiên cứu bào chế hệ nano lipid rắn chứa Ibuprofen 11 Nguyễn Thị Thùy Trang (2015), “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano lipid chứa Natri Diclofenac, ứng dụng vào gel”, Luận văn Thạc sỹ dược học, trường Đại học Dược Hà Nội 12 Vũ Thu Huyền (2014), Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa tiểu phân nano lipid dexamethasone acetat, Trường Đại học Dược Hà Nội TIẾNG ANH 13 Beck Ruy, Gulterres Silvia, et al (2011), “Nanocosmetics and Nanomedicines”, New Approaches for Skin Care 14 Ekambaram P, Sathali A, Abdul Hasan, et al (2012), “Solid lipid nanoparticles: review: Sci Rev Chem Commun, 2(1), pp.80-102 15 Garud Akanksh, Singh Deepti, et al (2012), “Solid lipid nanoparticles (SLN): method, characterization and applications”, International Current Pharmaceutical Journal, 1(11), pp 384-393 16 Garur P K, et al (2013), Solid lipid nanoparticles of guggul lipid as drug carrier for transdermal drug delivery”, BioMed research international, 2013, pp.1-10 17 Jeona H S, et al (2000), A retinyl palmitate-loaded solid lipid nanoparticles system: Effect of surface modification with dicetyl phosphate on skin permeation in vitro and anti-wrinkle effect in vivo”, International Journal of Pharmaceutics, 452, pp.311-320 18 Kamble Meghana S, Vaidya Krunal K, et al (2012), “Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers-an overview”, Int J Pharm Chem Biol Sci, 2(4), pp 681-691 19 Lund Walter (1994), “The Pharmaceutical Codex, Principle and Practice of Pharmaceutics”, Pharmaceutical Press, London, 199, pp 987-992 20 Lund W, The Pharmaceutical Codex, 12th 1994, Pharmaceutical Press, London 21 Mandawgade S.D., et al (2008), “Development of SLNs from natural lipids: Application to topical delivery of trenitoin”, International journal of pharmaceutics, 363, pp 132-138 22 Mei Z., et al, (2005), “Triptolide loaded solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers – an overview”, International of Pharmaceutical, chemical and biological sciences, 2(4), pp 681-691 23 Merk “The merch index on CD-ROM, 13th, pp 24 Mukherjee S (2009), “Solid Lipid Nanoparticles: A modern formulation approach in drug delivery system”, Indian journal of pharmaceutical sciences, 71(4), pp 349-358 25 Muller R H., et al (2000), “Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery – a review of state of the art”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50, pp 161-177 26 Nastruzzi Claudio (2004), Lisopheres in drug targets and delivery approaches methods and applications, CRC Press, pp 27 Noriaki Nagai, Tadatoshi Tanino, Yoshimasa Ito, et al (2016) “Pharmacokinetic Studies of Gel System Containing Ibuprofen Solid Nanoparticles”, Journal of Oleo Science, 65, pp 1045 - 1053 28 Patidar Ajay, Thakur Devendra Singh, et al (2010), “A review on novel lipid based nanocarriers, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2(4), pp 30-35 29 Pharmaceutical Manufacturing Handbook Production and Processes Wiley 2008, pp.283 – 318 30 Shekhawat P B (2013), “Preparation and evaluation of clotrimazole nanostructured lipid carrier for topical delivery”, International Journal of Pharma and Biosciences, 4(1), pp 407-416 31 Sighal Girish B, Patel Rakesh P, et al (2011), Solid lipid nanoparticles and nano lipid carriers: as novel solid lipid based drug carrier”, Int Res J Pharm, 2(2), pp 2052 32 Síha Vivek Ranjan, Srivastava Saurabh, et al (2010), “Solid Lipid Nanoparticles (SLN’S)-Trends and Implications in Drug Targeting”, International Journal of Advances in Pharmaceutics Sciences, 1(3) 33 Swarbrick James (2007), “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare USA, Inc, New York, 3641, pp 3657-59 34 Sweetman Scan C (2009), Martindale: The completed drug reference, Pharmaceutical press 35 Uchechi, Okoro, Ogbonna, John D N, Attama, Anthony A et al (2014), “Nanoparticles for Dermal and Transdermal Drug Delivery”, Application of Nanotechnology in Drug Delivery 36 USP 38, pp 1000-1015 37 Xiangliang Y, Huabin C, et al (2006) “Microemulsion – based hydrogel formulation of Ibuprofen for topical delivery”, International Journal of Pharmaceutics, 315, pp 52-58 PHỤ LỤC Sắc ký đồ định lượng mẫu chuẩn Ibuprofen Sắc ký đồ lượng dược chất thấm qua da Sắc ký đồ định lượng Ibuprofen gel ... pháp bào chế hệ gel nano lipid Ibuprofen Gel nano lipid rắn chứa Ibuprofen bào chế qua bước sau:  Hỗn dịch nano lipid sau bào chế xong, để nguội nhiệt độ phòng (25℃)  Cân tá dược tạo gel, tá... 2.2 Nội dung nghiên cứu 2.2.1 Bào chế đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano Ibuprofen - Bào chế hệ tiểu phân nano lipid chứa Ibuprofen - Đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano bào chế được: KTTP,... bào chế hệ gel chứa nano lipid Ibuprofen với mục tiêu sau: Bào chế hệ gel chứa nano lipid Ibuprofen Đánh giá số đặc tính hệ gel nano Ibuprofen CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương Ibuprofen 1.1.1