BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI *** HỒ ĐÌNH HUY Mã sinh viên: 1201248 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÂN TÁN CEFPODOXIM 100 MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI *** HỒ ĐÌNH HUY Mã sinh viên: 1201248 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÂN TÁN CEFPODOXIM 100 MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Bùi Thị Lan Phƣơng TS Trần Trịnh Công Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Lời xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới ThS Bùi Thị Lan Phương, TS Trần Trịnh Công - người hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập nghiên cứu để hoàn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến - người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ đường học tập, rèn luyện nghiên cứu khoa học anh chị Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - người giúp đỡ, dìu dắt từ ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, tạo điều kiện thuận lợi cho trình làm thực nghiệm hoàn thành khóa luận Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo cán nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội - người dạy bảo, truyền đạt kiến thức quý báu, tình yêu nghề nghiệp, giúp đỡ suốt năm học tập Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè động viên, giúp đỡ suốt trình học tập rèn luyện trường Đại học Dược Hà Nội Hà nội, ngày 17 tháng năm 2017 Sinh viên Hồ Đình Huy MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan cefpodoxim proxetil 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Đặc tính dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Liều lượng cách dùng 1.1.7 Chống định, thận trọng, tác dụng không mong muốn, tương tác 1.1.8 Một số chế phẩm chứa cefpodoxim thị trường 1.2 Tổng quan viên nén phân tán 1.2.1 Khái niệm viên nén phân tán 1.2.2 Ưu, nhược điểm viên nén phân tán nước 1.2.3 Một số kỹ thuật bào chế viên nén phân tán 1.2.4 Các tá dược dùng cho viên phân tán nước 1.2.5 Một số nghiên cứu viên nén phân tán 13 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Mẫu viên so sánh 15 2.1.3 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn cefpodoxim proxetil 16 2.3.2 Phương pháp nghiên cứu tiền công thức 17 2.3.3 Phương pháp bào chế viên 18 2.3.4 Phương pháp đánh giá tiêu hạt độ trơn chảy hỗn hợp hạt trước dập viên 19 2.3.5 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng viên 20 CHƢƠNG KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Kết xây dựng đƣờng chuẩn cefpodoxim proxetil 24 3.2 Kết độ tan cefpodoxim proxetil các môi trƣờng pH 24 3.3 Kết khảo sát yếu tố ảnh hƣởng đến khả giải phóng dƣợc chất khỏi viên 25 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng cách phối hợp tá dược siêu rã 25 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tá dược siêu rã 27 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tá dược rã trong/rã 29 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng tá dược dính 31 3.3.5 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạt 33 3.3.6 Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược độn 35 3.3.7 Khảo sát ảnh hưởng lực dập viên 36 3.4 So sánh với mẫu viên thị trƣờng 38 3.5 Khảo sát đề xuất số tiêu cho dạng hạt viên 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CP Cefpodoxim proxetil TDSR Tá dược siêu rã SSG Natri starch glycolat SCC Natri croscarmelose Cros-PVP Crospovidon PVP Polyvinyl pyrrolidon SLS Natri lauryl sulfat MeOH Methanol NSX Nhà sản xuất USP The United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa cefpodoxim thị trường Bảng 2.1: Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 15 Bảng 2.2: Các thành phần sử dụng công thức bào chế viên nén phân tán cefpodoxim 100 mg 17 Bảng 3.1: Độ hấp thụ dãy dung dịch chuẩn cefpodoxim proxetil ( =259 nm) 24 Bảng 3.2: Kết độ tan cefpodoxim proxetil môi trường pH khác 25 Bảng 3.3: Thành phần công thức với cách phối hợp tá dược siêu rã khác 25 Bảng 3.4: % cefpodoxim giải phóng từ công thức với cách phối hợp tá dược siêu rã khác 25 Bảng 3.5: Thời gian thấm ướt viên từ công thức với cách phối hợp tá dược siêu rã khác 26 Bảng 3.6: Thành phần công thức với tỷ lệ tá dược siêu rã khác 27 Bảng 3.7: Độ mài mòn thời gian thấm ướt viên từ công thức với tỷ lệ tá dược siêu rã khác .28 Bảng 3.8: % cefpodoxim giải phóng từ mẫu viên với tỷ lệ tá dược siêu rã khác 28 Bảng 3.9: Thành phần công thức với tỷ lệ tá dược rã trong/rã khác 29 Bảng 3.10: Thời gian thấm ướt từ công thức với tỷ lệ tá dược rã trong/rã khác 29 Bảng 3.11: % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ tá dược rã trong/rã khác 30 Bảng 3.12: Thành phần công thức với tỷ lệ PVP K30 khác 31 Bảng 3.13: Thời gian thấm ướt từ công thức với tỷ lệ PVP K30 khác .31 Bảng 3.14: % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ PVP K30 khác 32 Bảng 3.15: Thành phần công thức với tỷ lệ SLS khác .33 Bảng 3.16: Thời gian thấm ướt từ công thức với tỷ lệ SLS khác 33 Bảng 3.17: % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ SLS khác 33 Bảng 3.18: Thành phần công thức với tá dược độn khác 35 Bảng 3.19: % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tá dược độn khác 35 Bảng 3.20: Độ mài mòn độ rã công thức CT19 với độ cứng khác 37 Bảng 3.21: % cefpodoxim giải phóng từ công thức CT19 với độ cứng khác 37 Bảng 3.22: % cefpodoxim giải phóng từ viên nghiên cứu viên thị trường 38 Bảng 3.23: Kết đánh giá đề xuất số tiêu cho hạt (bột) viên 39 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Công thức cấu tạo cefpodoxim proxetil Hình 2.1: Sơ đồ quy trình bào chế viên nén phân tán cefpodoxim 100 mg .18 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ cefpodoxim proxetil ( = 259 nm) 24 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ công thức với cách phối hợp tá dược siêu rã khác 26 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ tá dược siêu rã khác .28 Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ tá dược rã trong/rã khác 30 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ PVP K30 khác 32 Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ SLS khác 34 Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tá dược độn khác 36 Hình 3.8: Đồ thị biểu thị % cefpodoxim giải phóng từ công thức CT18 với độ cứng khác 37 Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ CT19.3 so với viên SKYPODOX 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Với phát triển không ngừng khoa học kỹ thuật, công nghệ bào chế phát triển dạng bào chế nhằm cải thiện tính an toàn, hiệu sinh khả dụng dược chất Bào chế viên nén phân tán nhằm kết hợp ưu điểm viên nén hỗn dịch Viên nén dùng đường uống cung cấp liều xác dược chất, viên thuốc phải rã dày để giải phóng dược chất khỏi viên trước hòa tan hấp thu vào tuần hoàn nên thời gian đạt tác dụng điều trị chậm so với dạng thuốc phân tán hỗn dịch, bột pha hỗn dịch Mặt khác, viên nén dạng thuốc thuận lợi việc sản xuất, bảo quản sử dụng hầu hết bệnh nhân cao tuổi, trẻ nhỏ, bệnh nhân có vấn đề thực quản khó khăn để nuốt viên nén thông thường Do đó, dạng viên nén phân tán quan tâm nghiên cứu nhiều [25] Cefpodoxim số kháng sinh cephalosporin hệ dùng đường uống Tuy nhiên, theo hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutics Classification System) cefpodoxim proxetil thuộc nhóm IV (tan thấm kém) nên sinh khả dụng đạt thấp (khoảng 50%) [16] Vì cefpodoxim bào chế dạng viên phân tán giúp hấp thu nhanh để mang lại tác dụng điều trị nhanh (đặc biệt nhiễm khuẩn cấp tính) Vì thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén phân tán cefpodoxim 100 mg” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế viên nén phân tán cefpodoxim 100 mg phương pháp tạo hạt khô Đánh giá số tiêu chất lượng viên nén phân tán cefpodoxim 100 mg Bảng 3.11: % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ tá dược rã trong/rã khác Thời Công thức (%) (n=3) gian CT8 CT9 CT6 CT10 CT11 (phút) 33,28 ± 1,92 36,43 ± 0,55 38,42 ± 3,38 40,95 ± 1,54 36,57 ± 0,19 10 15 20 25 30 57,28 ± 1,15 59,87 ± 0,56 62,20 ± 0,33 65,51 ± 1,34 62,01 ± 0,12 63,94 ± 0,77 69,76 ± 0,46 71,72 ± 1,02 76,37 ± 1,26 72,02 ± 0,66 71,57 ± 0,26 75,00 ± 0,12 77,11 ± 0,26 81,64 ± 0,56 77,12 ± 0,70 75,36 ± 0,79 79,64 ± 0,40 81,23 ± 0,10 85,53 ± 0,74 81,31 ± 0,94 80,95 ± 1,16 82,00 ± 0,78 84,30 ± 1,49 87,70 ± 0,91 83,20 ± 0,96 90 % giải phóng 80 70 60 CT8-10:50 50 CT9-20:40 40 CT6-30:30 30 CT10-40:20 20 CT11-50:10 10 0 10 15 20 Thời gian (phút) 25 30 35 Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ tá dược rã trong/rã khác Nhận xét: Kết từ bảng 3.11 cho thấy độ hòa tan sau 30 phút công thức CT10 cao (87,7%) công thức CT6 thấp (80,95%) Như đổi tỷ lệ tá dược rã trong/rã khả giải phóng thay đổi theo Có thể lý giải cho khác là: tác dụng gây rã Cros-PVP có khả hydrat hóa tạo gel giúp cải thiện tính thấm dược chất, qua làm tăng khả giải phóng dược chất nên tăng tỷ lệ Cros-PVP khả giải phóng có xu hướng tăng Đồng thời tăng tỷ lệ Cros-PVP tăng khả hút nước vào lòng viên giúp cải thiện độ rã, thể việc thời gian thấm ướt giảm từ 52 giây (công 30 thức CT8) xuống 36 giây (công thức CT10) Tuy nhiên, tăng tỷ lệ Cros-PVP lên 12,5% công thức CT11 Cros-PVP tạo hàng gel ngăn cản khả giải phóng dược chất, đồng thời tăng khả hút ẩm cho viên làm cho bề mặt viên không nhẵn [6] Vì vậy, công thức CT10 tiếp tục lựa chọn cho khảo sát 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng tá dược dính Đối với viên nén phân tán, việc lựa chọn tá dược dính quan trọng để vừa đảm bảo viên rã nhanh vừa đảm bảo hình thức hỗn dịch tạo thành sau phân tán độ ổn định viên Nhiều kết nghiên cứu cho thấy, số loại tá dược dính PVP ảnh hưởng đến khả rã giải phóng dược chất viên nên hay lựa chọn làm tá dược dính viên [1] Vì vậy, để khảo sát ảnh hưởng tá dược dính, tiến hành bào chế công thức với tỷ lệ PVP K30 khác bảng 3.12: Bảng 3.12: Thành phần công thức với tỷ lệ PVP K30 khác Công thức (mg) Thành phần CT12 CT13 CT10 CT14 CP 140 140 140 140 Avicel PH102 159 154 149 144 Cros-PVP 40 40 40 40 SCC 20 20 20 20 10 15 PVP K30 (0%) (1,25%) (2,5%) (3,75%) SLS 5 5 Aerosil 8 8 Magnesi stearat 4 4 Talc 8 8 Natri saccharin 8 8 Bột mùi dâu 8 8 CT15 140 139 40 20 20 (5%) 8 8 Bảng 3.13: Thời gian thấm ướt từ công thức với tỷ lệ PVP K30 khác Công thức Thời gian thấm ƣớt (giây) CT12 CT13 CT10 CT14 CT15 16,7 ± 1,5 24,7 ± 1,5 35,7 ± 0,6 48,3 ± 2,1 74,3 ± 1,2 31 Bảng 3.14: % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ PVP K30 khác Thời Công thức (%) (n=3) gian CT12 CT13 CT10 CT14 CT15 (phút) 35,27 ± 0,08 35,05 ± 1,04 40,95 ± 1,54 43,02 ± 1,83 42,22 ± 0,71 10 15 20 25 30 55,88 ± 0,64 58,45 ± 0,88 65,51 ± 1,34 64,07 ± 1,59 65,40 ± 0,23 64,88 ± 0,92 67,39 ± 0,40 76,37 ± 1,26 72,64 ± 1,34 75,00 ± 0,32 70,16 ± 1,24 73,23 ± 0,07 81,64 ± 0,56 77,32 ± 1,14 79,94 ± 0,22 75,25 ± 1,67 77,72 ± 0,45 85,53 ± 0,74 81,25 ± 1,20 83,67 ± 0,46 77,98 ± 0,39 79,67 ± 0,52 87,70 ± 0,91 83,83 ± 0,52 86,01 ± 0,24 90 80 % giải phóng 70 60 CT12-0% 50 CT13-1,25% 40 CT10-2,5% 30 CT14-3,75% 20 CT15-5% 10 0 10 15 20 25 30 35 Thời gian (phút) Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ PVP K30 khác Nhận xét: Kết cho thấy tăng tỷ lệ PVP K30 từ 0% lên 2,5% khả giải phóng dược chất tăng lên (độ hòa tan sau 30 phút tăng từ 77,98% lên 87,70%) Nguyên nhân PVP có khả tạo lớp vỏ thân nước giúp cải thiện tính thấm dược chất (đặc biệt dược chất sơ nước cefpodoxim proxetil) qua làm tăng khả giải phóng dược chất [1] Tuy nhiên, tiếp tục tăng tỷ lệ PVP K30 từ 2,5% lên 5% độ hòa tan có xu hướng giảm không nhiều Có thể tăng tỷ lệ PVP lên mức cao có xu hướng kéo dài thời gian rã thể thời gian thấm ướt tăng lên nên làm chậm hòa tan Mặt khác, tỷ lệ PVP lớn làm 32 cho viên dễ hút ẩm ảnh hưởng đến độ ổn định viên Vì vậy, lựa chọn tỷ lệ PVP K30 thấp cho viên tốt Do công thức CT10 với tỷ lệ 2,5% PVP K30 tiếp tục lựa chọn để tiến hành khảo sát 3.3.5 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạt Mục đích cefpodoxim chuyển thành dạng tiền thuốc cefpodoxim proxetil (este cefpodoxim) để tăng tính thấm qua đường tiêu hóa, qua cải thiện sinh khả dụng Tuy nhiên, dược chất dạng este khó tan nước sơ nước [17] Do nhiều nghiên cứu dạng bào chế cefpodoxim proxetil sử dụng natri lauryl sulfat với vai trò chất gây thấm Trong nghiên cứu này, tỷ lệ SLS thay đổi từ 1,25% đến 3,75% Thành phần công thức trình bày bảng 3.15: Bảng 3.15: Thành phần công thức với tỷ lệ SLS khác Công thức (mg) Thành phần CT10 CT16 CT17 CP 140 140 140 Avicel PH102 149 144 139 Cros-PVP 40 40 40 SCC 20 20 20 PVP K30 10 10 10 10 15 SLS (1,25%) (2,5%) (3,75%) Aerosil 8 Magnesi stearat 4 Talc 8 Natri saccharin 8 Bột mùi dâu 8 Bảng 3.16: Thời gian thấm ướt từ công thức với tỷ lệ SLS khác Công thức Thời gian thấm ƣớt (giây) CT10 CT16 CT17 35,7 ± 0,6 63,3 ± 2,6 75,3 ± 4,6 Bảng 3.17: % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ SLS khác Thời gian (phút) Công thức (%) (n=3) CT10 (1,25%) CT16 (2,5%) 33 CT17 (3,75%) 40,95 ± 1,54 37,01 ± 1,32 35,56 ± 1,56 10 65,51 ± 1,34 61,32 ± 1,63 60,88 ± 2,31 15 76,37 ± 1,26 71,54 ± 0,67 71,82 ± 0,71 20 81,64 ± 0,56 77,44 ± 0,90 76,78 ± 0,96 25 85,53 ± 0,74 81,92 ± 1,12 80,90 ± 1,06 30 87,70 ± 0,91 85,68 ± 1,72 83,04 ± 1,24 90 80 % giải phóng 70 60 50 CT10-1,25% 40 CT16-2,5% 30 CT17-3,75% 20 10 0 10 15 20 25 30 35 Thời gian (phút) Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tỷ lệ SLS khác Nhận xét: Kết cho thấy tăng SLS khả giải phóng dược chất không tăng mà chí có xu hướng giảm (từ 87,70% xuống 83,04% sau 30 phút) Nguyên nhân SLS dùng với tỷ lệ thấp nên đóng vai trò chất gây thấm giúp cải thiện tính thấm viên (giúp tăng khả giải phóng dược chất so với không dùng) dùng với vai trò làm tăng độ tan dược chất theo chế tạo micell Với mục đích dùng tỷ lệ khoảng 1% (1,25% công thức CT10) tối ưu, việc dùng tỷ lệ cao (2,5%; 3,75% công thức CT16 CT17) không cần thiết Trái lại, SLS chất gây thấm thời gian thấm ướt dài nên tăng tỷ lệ SLS làm kéo dài thời gian rã viên làm giảm độ hòa tan [27] Điều thể việc thời gian thấm ướt viên tăng từ 36 giây (CT10) lên 63 giây (CT15) 75 giây 34 (CT16) Do công thức CT10 tiếp tục lựa chọn để tiến hành khảo sát 3.3.6 Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược độn Avicel PH102 tá dược độn sử dụng rộng rãi có nhiều ưu điểm, số khả hút nước trương nở mạnh giúp viên rã nhanh Tuy nhiên nhược điểm dùng avicel PH102 hút ẩm dùng tỷ lệ lớn không tan nước nên tạo cảm giác khó chịu uống Do đó, tiến hành thay Avicel PH102 lactose phun sấy, manitol – tá dược độn dập thẳng hay dùng với ưu điểm dễ tan nước hút ẩm Các công thức sử dụng tá dược độn khác trình bày bảng 3.18 Bảng 3.18: Thành phần công thức với tá dược độn khác Công thức (mg) Thành phần CT10 CT18 CT19 CP 140 140 140 Avicel PH102 149 Lactose phun sấy 149 Manitol 149 Cros-PVP 40 40 40 SCC 20 20 20 PVP K30 10 10 10 SLS 5 Aerosil 8 Magnesi stearat 4 Talc 8 Natri saccharin 8 Bột mùi dâu 8 Bảng 3.19: % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tá dược độn khác Thời gian (phút) Công thức (%) (n=3) CT10 CT18 CT19 40,95 ± 1,54 41,97 ± 0,63 43,20 ± 0,75 10 65,51 ± 1,34 67,14 ± 1,41 65,84 ± 0,25 15 76,37 ± 1,26 75,40 ± 1,94 75,30 ± 0,11 35 20 81,64 ± 0,56 80,06 ± 0,75 80,60 ± 0,97 25 85,53 ± 0,74 82,23 ± 0,78 84,08 ± 1,34 30 87,70 ± 0,91 84,97 ± 0,67 85,88 ± 1,59 90 80 % giải phóng 70 60 50 CT10-avicel 40 CT18-lactose 30 CT19-manitol 20 10 0 10 15 20 25 30 35 Thời gian (phút) Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ công thức với tá dược độn khác Nhận xét: Kết đánh giá độ hòa tan cho thấy khác biệt đáng kể khả giải phóng dược chất sử dụng loại tá dược độn khác Mặt khác, khả hút ẩm lactose phun sấy, manitol có vị làm cho vị viên dễ chịu nên công thức CT19 với tá dược độn manitol lựa chọn cho khảo sát 3.3.7 Khảo sát ảnh hưởng lực dập viên Lực nén liên quan đến độ xốp phân bố hệ thống vi mao quản viên, ảnh hưởng trực tiếp đến độ rã khả giải phóng dược chất viên [1] Đặc biệt, với viên phân tán độ xốp đặc tính quan trọng viên Do cần lựa chọn lực nén phù hợp để vừa đảm bảo độ xốp (giúp viên dễ hút nước rã nhanh) đồng thời đảm bảo độ bền học viên Vì tiến hành khảo sát ảnh hưởng độ xốp đến độ mài mòn, độ rã khả giải phóng dược chất viên, gián tiếp thông qua khảo sát lực dập hay độ cứng viên mức 34 kP, 4-5 kP, 5-6 kP Kết trình bày bảng 3.20 bảng 3.21: 36 Bảng 3.20: Độ mài mòn độ rã công thức CT19 với độ cứng khác Công thức CT19.1 CT19.2 CT19.3 Độ mài mòn (%) 0,75 0,65 0,39 Độ rã (giây) 45 54 60 Bảng 3.21: % cefpodoxim giải phóng từ công thức CT19 với độ cứng khác Thời gian (phút) Công thức (%) (n=3) CT19.1 (3-4) CT19.2 (4-5) CT19.3 (5-6) 43,20 ± 0,75 38,31 ± 0,25 39,32 ± 1,04 10 65,84 ± 0,25 61,17 ± 0,51 63,58 ± 0,66 15 75,30 ± 0,11 70,57 ± 0,87 72,91 ± 0,60 20 80,60 ± 0,97 75,52 ± 0,77 78,31 ± 1,59 25 84,08 ± 1,34 79,47 ± 0,75 82,54 ± 0,94 30 85,88 ± 1,59 82,51 ± 1,43 86,10 ± 1,04 90 80 % giải phóng 70 60 50 CT19.1-(3-4) 40 CT19.2-(4-5) 30 CT19.3-(5-6) 20 10 0 10 15 20 25 30 35 Thời gian (phút) Hình 3.8: Đồ thị biểu thị % cefpodoxim giải phóng từ công thức CT19 với độ cứng khác Nhận xét: Nhận thấy lực dập, mẫu viên có khả chịu nén tốt Kết độ hòa tan cho thấy lực dập tăng mức độ hòa tan có xu hướng giảm (vẫn đạt 80% sau 30 phút), thời gian rã không tăng nhiều Mặt khác, lực dập tăng bề mặt viên bóng đẹp hơn, đồng thời độ mài mòn thấp Việc tăng lực dập lên không cần thiết làm giảm hệ thống 37 vi mao quản viên, từ ảnh hưởng đến độ rã độ hòa tan viên Vì lựa chọn công thức CT19.3 với độ cứng viên từ – kP phù hợp để vừa đảm bảo viên rã nhanh giải phóng dược chất tốt, vừa đảm bảo độ bền học thích hợp cho viên 3.4 So sánh với mẫu viên thị trƣờng Mẫu viên nén phân tán cefpodoxim 100 mg bào chế theo công thức CT19.3 so sánh khả giải phóng dược chất với mẫu viên có thị trường - biệt dược SKYPODOX Kết trình bày bảng 3.22: Bảng 3.22: % cefpodoxim giải phóng từ viên nghiên cứu viên thị trường Công thức (%) (n=3) Viên nghiên cứu Viên thị trƣờng (CT19.3) (SKYPODOX) 39,32 ± 1,04 28,83 ± 0,77 Thời gian (phút) 10 63,58 ± 0,66 56,91 ± 1,16 15 72,91 ± 0,60 68,24 ± 0,32 20 78,31 ± 1,59 75,33 ± 0,99 25 82,54 ± 0,94 78,17 ± 0,16 30 86,10 ± 1,04 82,28 ± 1,14 90 80 % giải phóng 70 60 50 CT19.3 40 SKYPODOX 30 20 10 0 10 15 20 25 30 35 Thời gian (phút) Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn % cefpodoxim giải phóng từ CT19.3 so với viên SKYPODOX 38 Nhận xét: So sánh kết cho thấy khả giải phóng dược chất từ viên bào chế tốt so với viên thị trường Sau 30 phút, viên bào chế theo công thức CT19.3 giải phóng 86,10% dược chất, viên thị trường giải phóng 82,28% dược chất 3.5 Khảo sát đề xuất số tiêu cho dạng hạt viên Công thức CT19.3 tiến hành bào chế lặp lại lần để đánh giá tiêu hạt (hỗn hợp bột trước dập viên) viên Qua đề xuất số tiêu chuẩn cho hạt (bột) viên Bảng 3.23: Kết đánh giá đề xuất số tiêu cho hạt (bột) viên Kết Đề xuất Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) 0,57 ± 0,03 0,50 – 0,70 Chỉ số Carr (%) 20,5 ± 0,2 < 25 Độ trơn chảy (gam/giây) 5,85 ± 0,12 >5 5,3 ± 0,6 4-6 Độ mài mòn (%) 0,39 ± 0,07 < 1,00 Độ rã 60 ± giây ≤ phút Đạt Qua rây 710 Độ hòa tan sau 30 phút (%) 85,3 ± 0,9 ≥ 80,0 Hàm lượng (%) 98,9 ± 0,3 90,0 – 110,0 Chỉ tiêu Hạt Hình thức Độ cứng (kP) Viên Độ đồng phân tán 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Qua trình nghiên cứu thực nghiệm, đề tài đạt số kết sau:  Đánh giá ảnh hưởng thành phần công thức lực dập đến khả giải phóng dược chất:  Sử dụng phối hợp loại TDSR với tổng tỷ lệ 15% tỷ lệ rã (crospovidon)/rã (natri croscarmelose) 2/1 cho hiệu tốt  Sử dụng natri lauryl sulfat với vai trò chất gây thấm làm kéo dài thời gian rã, qua có xu hướng làm giảm khả giải phóng dược chất  Tá dược độn (avicel PH102, lactose, manitol), tỷ lệ tá dược dính PVP K30 (2,5 - 5%) độ cứng viên (3 - kP) ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất  Đề xuất công thức bào chế viên nén phân tán cefpodoxim 100 mg sau: STT 10 11 Thành phần Cefpodoxim proxetil Manitol Crospovidon Natri croscarmelose Natri lauryl sulfat PVP K30 Aerosil 200 Magnesi stearat Talc Natri saccharin Bột mùi dâu Hàm lƣợng (mg) 140 149 40 20 10 8 8  Đánh giá bước đầu xây dựng số tiêu chuẩn chất lượng cho viên Kiến nghị  Đánh giá khảo sát thêm loại TDSR khác, biện pháp cải thiện độ hòa tan thử khả che vị dược chất phương pháp khác  Đánh giá tiêu hỗn dịch sau viên phân tán vào nước  Tiến hành nghiên cứu đến độ ổn định viên bào chế 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học số dạng thuốc, Tập 2, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 152-194 Bộ môn Công nghiệp dược (2008), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Tập 3, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 51-52 Bộ môn Dược lực (2006), Dược lý học, Tập 2, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 130-142 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, PL 1.20 Bộ Y Tế (2015), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 644 Nguyễn Xuân Bách (2015), Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Cao Thị Thu Hương (2010), Nghiên cứu bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniramin, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Văn Long (2010), Kỹ thuật đông khô, ứng dụng bào chế thuốc, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 1-17 Nguyễn Mai Nam (2010), Nghiên cứu bào chế viên phân tán chứa acyclovir, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu Tiếng Anh 10 Anand K (2014), "Certificate of analysis: Cefpodoxim proxetil micronised usp", A virchow group company 11 Arora P., Sethi V A (2013), "Orodispersible tablets: A comprehensive review", International journal of research and development in pharmacy and life sciences, 2(2), pp 270-284 12 Augsburger L L., et al (2013), Superdisintegrants: Characterization and function, 4th edition, Encyclopedia of pharmaceutical science and technology, pp 3440-3463 13 Battu S K., et al (2007), "Formulation and evaluation of rapidly disintegrating fenoverine tablets: Effect of superdisintegrants", Drug development technology, 33(11), pp 1225-1232 14 Chintan B., et al (2012), "Formulation development and evaluation of the dispersible tablet of cefpodoxime proxetil", International journal of pharmacy research and technology, 3(1), pp 6-10 15 Gaur K., et al (2012), "Formulation and characterization of fast disintegrating tablet of aceclofenac by using sublimation method", International journal of pharmaceutical sciences and drug research, 3(1), pp 19-22 16 Gupta S., et al (2014), "Formulation and evaluation of cefpodoxime proxetil dispersible tablet", International journal of pharmaceutical sciences review and research, 27(2), pp 250-255 17 Kakumanu K V., et al (2006), "Investigation of factors responsible for low oral bioavailability of cefpodoxim proxetil", International journal of pharmaceutics, 317, pp 155-160 18 Kamalakkannan V., et al (2013), "Gastro retentive drug delivery system for cefpodoxime proxetil: Development and optimization", Research journal of pharmaceutical, biological and chemical sciences, 4(2), pp 1150-1154 19 Kaur T., et al (2011), "Mouth dissolving tablets: A novel approach to drug delivery", International journal of current pharmaceutical research, 3(1) 20 Kumar V D., et al (2011), "A comprehensive review on fast dissolving tablet technology", Journal of applied pharmaceutical science, 1(5), pp 50-58 21 Kumar V M., et al (2011), "Orally disintegrating tablets: A review", International research journal of pharmacy, 2(4), pp 16-22 22 Kuno Y., et al (2005), "Evaluation of rapidly disintegrating tablets manufactured by phase transition of sugar alcohols", Journal of controlled release, 105(1-2), pp 16-22 23 Mangal M., et al (2012), "Superdisintegrants: An updated review", International journal of pharmacy and pharmaceutical science research 24 Patil B S., et al (2009), "Formulation and evaluation of quick dispersible tablet of olanzapine ", International journal of pharmaceutical research and development-online, 25 Prakash B M., et al (2013), "Formulation & development of cefpodoxime proxetil dispersible tablets ", International research journal of pharmaceutical and applied, 3(1), pp 56-59 26 Quodbach J., Kleinebudde P (2015), "A critical review on tablet disintegration", Pharmaceutical development and technology, pp 1-12 27 Rowe C R., et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, 6th edition, Pharmaceutical press, UK 28 Sastry V S., et al (2000), "Recent technological advances in oral drug delivery: A review", Pharmaceutical science and technology today, 3(4), pp.138-145 29 Shirsand B S., et al (2009), "Design of fast disintegrating tablets of prochlorperazine maleate by effervescence method", Indian journal of pharmaceutical sciences, 71(4), pp 447-451 30 Swamivelmanickam M., et al (2010), "Mouth dissolving tablets: An overview", International journal of pharmaceutical sciences and research, 1(12), pp 43-45 31 Sweetman C S (2009), Martindale: The complete drug reference, Pharmaceutical press, UK, pp 232 32 Tood M W (1994), "Cefpodoxime proxetil: A comprehensive review", International journal of antimicrobial agents, 4, pp 37-62 33 United States Pharmacopeia (2013), 36th edition 34 Ursan I D., et al (2013), "Three-dimensional drug printing: A structured review", Journal of the american pharmacists association, 53(2), pp 136144 35 Velmurugan S., Vinushitha S (2010), "Oral disintegrating tablets: An overview", International journal of chemical and pharmaceutical sciences, 1(2), pp 1-5 36 Vora N., Rana V (2008), "Preparation and optimization of mouth/orally dissolving tablets using a combination of glycine, carboxymethyl cellulose and sodium alginate: A comparison with superdisintegrants", Pharmaceutical development and technology, 13, pp 233-243 37 Zhao N., Augsburger L L (2006), "The influence of granulation on super disintegrant performance", Pharmaceutical development and technology, 11, pp 47-53 ... 50, 100 Dược Hậu Giang 50 mg, 100 mg Bột pha hỗn dịch Skypodox 100, 200 Health Care Formulation 100 mg, 200 mg Viên nén phân tán 1.2 Tổng quan viên nén phân tán 1.2.1 Khái niệm viên nén phân tán. .. tá dược độn, tá dược trơn… viên nén quy ước 12 1.2.5 Một số nghiên cứu viên nén phân tán 1.2.5.1 Nghiên cứu nước Nguyễn Mai Nam (2010) nghiên cứu bào chế viên nén phân tán chứa acyclovir phương... cho viên Qua tham khảo thành phần từ số nghiên cứu [14], [16], [25] chế phẩm viên nén phân tán cefpodoxim có thị trường, giúp lựa chọn tá dược dùng bào chế viên nén phân tán cefpodoxim 100 mg