BỘ Y TẾ l TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG THỊ HƯƠNG MÂY MSV: 1201371 XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO CHO VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI_2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG THỊ HƯƠNG MÂY MSV: 1201371 XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO CHO VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Lê Đình Quang Nơi thực đề tài: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI_2017 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS Lê Đình Quang người tận tình hướng dẫn giúp đỡ em suốt trình thực hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Xin chân thành cảm ơn thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Viện Công nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Vật Lý- Hóa Lý, Bộ môn Hóa Phân Tích- Độc Chất, Bộ môn Hóa Đại Cương- Vô Cơ giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho em trình làm thực nghiệm môn Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu nhà trường, toàn thể thầy cô cán phòng ban Trường Đại Học Dược Hà Nội dạy dỗ, bảo, giúp đỡ em suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, em xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè đồng nghiệp – người luôn khích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 12 tháng năm 2017 Sinh viên DƯƠNG THỊ HƯƠNG MÂY MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN 1.1 Dược chất 1.1.1 Amoxicilin 1.1.2 Kali clavulanat 1.2 Độ ổn định amoxicilin kali clavulanat 1.3 Các yếu tố cần xem xét tiến hành bao phim 1.3.1 Viên nhân 1.3.2 Công thức màng bao 1.3.3 Thông số quy trình bao 10 1.4 Hệ màng bao bảo vệ 11 1.4.1 Các polyme thường sử dụng cho mục đích bao bảo vệ 11 1.5 Một số nghiên cứu có liên quan 13 1.5.1 Nghiên cứu độ ổn định dược chất 13 1.5.2 Nghiên cứu hệ màng bao bảo vệ 15 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 17 2.1.1 Nguyên vật liệu 17 2.1.2 Thiết bị 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu 19 2.3.1 Phương pháp bào chế 19 2.3.2 Phương pháp khảo sát thông số kỹ thuật trình bao 23 2.3.3 Phương pháp đánh giá khả chống ẩm polyme 23 2.3.4 Phương pháp khảo sát yếu tố công thức màng bao 23 2.4 Phương pháp đánh giá 24 2.4.1 Phương pháp đánh giá mức độ thuận lợi trình bao 24 2.4.2 Phương pháp đánh giá khả chống ẩm viên bao bảo vệ 24 2.4.3 Phương pháp định lượng 25 2.4.4 Phương pháp thử độ hòa tan 26 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ 29 3.1 Đánh giá viên nhân 29 3.2 Kết khảo sát ảnh hưởng thông số bao 31 3.2.1 Khảo sát thông số bao 31 3.3 Kết khảo sát loại polyme 34 3.4 Khảo sát yếu tố thuộc công thức màng bao 36 3.4.1 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tá dược chống dính 36 3.4.2 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ chất chống ẩm 40 3.4.3 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ chất hóa dẻo 43 3.4.4 Khảo sát ảnh hưởng độ dày màng bao 46 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT EC Ethyl cellulose GPKD Giải phóng kéo dài GPN Giải phóng nhanh HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-performance liquid chromatography) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose LDPE Nhựa polyethylene tỷ trọng thấp (Low-density polyethylene) PEG Propyl ethyl cellulose PVA Polyvinyl alcol SKD Sinh khả dụng TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TQ Trung Quốc DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Các nguyên liệu, tá dược sử dụng bào chế 17 Bảng Các dung môi, hóa chất dùng kiểm nghiệm 17 Bảng Công thức bào chế viên nhân 20 Bảng Thành phần màng bao HPMC E15 21 Bảng Thành phần màng bao Eudragit E 22 Bảng Thông số kỹ thuật trình bao 23 Bảng 7.Kết khảo sát độ cứng, độ đồng khối lượng, độ mài mòn 30 Bảng Công thức dịch bao 31 Bảng Ảnh hưởng thông số bao 32 Bảng 10 Thông số bao polyme 33 Bảng 11 Kết chống ẩm loại màng bao polyme 34 Bảng 12 Các công thức khảo tỷ lệ talc 37 Bảng 13 % hút ẩm mẫu khảo sát tỷ lệ talc 38 Bảng 14 Kết định lượng khảo sát tỷ lệ talc 39 Bảng 15 Các công thức khảo sát tỷ lệ acid stearic 41 Bảng 16 % hút ẩm khảo sát tỷ lệ acid stearic 41 Bảng 17 Kết định lượng khảo sát tỷ lệ acid stearic 42 Bảng 18 Các công thức khảo sát tỷ lệ PEG 6000 Error! Bookmark not defined Bảng 19 % hút ẩm khảo sát tỷ lệ PEG 6000 44 Bảng 20 Kết định lượng khảo sát tỷ lệ PEG 6000 45 Bảng 21 Công thức dịch bao khảo sát độ dày màng 47 Bảng 22 % hút ẩm khảo sát độ dày màng bao 47 Bảng 23.Kết định lượng khảo sát độ dày màng bao 48 Bảng 24 Khả giải phóng amoxicilin 49 Bảng 25 Khả giải phóng kali clavulanat 50 Bảng 26 Kết so sánh hai đồ thị giải phóng 52 Bảng 27 Thông số bao lựa chọn 54 Bảng 28 Công thức bao tối ưu 55 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Khả chống ẩm loại màng bao polyme 35 Hình Ảnh hưởng tỷ lệ talc tới khả chống ẩm màng 38 Hình Ảnh hưởng tỷ lệ talc tới hàm lượng dược chất 39 Hình Ảnh hưởng tỷ lệ acid stearic tới khả chống ẩm màng 42 Hình 5.Ảnh hưởng tỷ lệ acid stearic tới hàm lượng dược chất 42 Hình 6.Ảnh hưởng tỷ lệ PEG tới khả chống ẩm màng 45 Hình Ảnh hưởng PEG tới hàm lượng dược chất 46 Hình Ảnh hưởng độ dày màng bao tới khả chống ẩm 48 Hình Ảnh hưởng độ dày màng bao tới hàm lượng dược chất 48 Hình 10 Khả giải phóng amoxicilin 50 Hình 11 Khả giải phóng kali clavulanat 51 ĐẶT VẤN ĐỀ Amoxicilin kháng sinh nhóm beta- lactam, có phổ tác dụng rộng Hiện sử dụng không hợp lý dẫn tới tượng kháng amoxicilin số chủng vi khuẩn đặc biệt nhóm vi khuẩn sinh beta-lactamase Vì vậy, để amoxicilin không bị betalactamase phá hủy, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn cách hiệu nhiều vi khuẩn thông thường kháng lại amoxicilin, người ta thường phối hợp amoxicilin với chất ức chế beta-lactamase kali clavulanat [4, 25] Tuy nhiên, kali clavulanat hoạt chất dễ bị hỏng nhiệt độ độ ẩm [3], viên nén kết hợp amoxicilin- kali clavulanat có độ ổn định Viên nén sau dập xong cần bao bảo vệ để trì độ ổn định Một điểm đáng lưu ý bao viên, dược chất có khoảng thời gian tiếp xúc dài với hai tác nhân nhiệt độ độ ẩm (đặc biệt với dịch bao sử dụng dung môi nước), điều làm dược chất phân hủy, ổn định [23], vậy, cần xác định thông số kỹ thuật trình bao nhằm giảm tối thiểu thời gian tiếp xúc dược chất với tác nhân Với lý trên, thực đề tài : “Xây dựng công thức màng bao cho viên nén hai lớp amoxicilin kali clavulanat giải phóng kéo dài” với mục tiêu sau: Xác định thông số kỹ thuật đảm bảo thuận lợi cho trình bao Xây dựng công thức màng bao bảo vệ cho viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicilin kali clavulanat %Hút ẩm 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Thời gian (h) F6 F3 F7 Nhân Hình 6.Ảnh hưởng tỷ lệ PEG tới khả chống ẩm màng Bảng 20 Kết định lượng khảo sát tỷ lệ PEG 6000 Hàm lượng (%) F6 F3 F7 Nhân Amoxicilin 106,92 107,10 107,38 107,20 Kali Clavunalat 103,53 103,46 105,79 83,80 120 Hàm lượng (%) 100 80 60 40 20 F7 F8 F9 Amoxicillin Kali Clavunalat 45 Nhân Hình Ảnh hưởng PEG tới hàm lượng dược chất Nhận xét: Ở thời điểm 3h, F3 cho kết hút ẩm thấp (F6, F7 0,41, 0,44%), nhiên đến thời điểm 6h, F3 hút ẩm tương đương F6 (0,64 0,65%) từ thời điểm 24h trở F3 (tỷ lệ 10% chất hóa dẻo) chống ẩm tốt hẳn so với F6, F7 Kết định lượng đo hàm ẩm cho thấy có khác biệt rõ rệt khả chống ẩm viên bao viên nhân Đặc biệt với khả bảo vệ kali clavunalat, viên sau bao bảo vệ với màng bao tỷ lệ PEG, hàm lượng kali clavulanat viên 100%, viên nhân chứa 83,8% Kết định lượng không thấy khác biệt rõ rệt khả bảo vệ công thức F3, F6, F7 Với tỷ lệ 10% chất hóa dẻo, cho kết chống ẩm, bảo vệ dược chất tốt nhất, đồng thời đảm bảo cho trình bao diễn thuận lợi hình thức viên đẹp, màng bao đồng nhất, mịn Do lựa chọn công thức F6 cho khảo sát 3.4.4 Khảo sát ảnh hưởng độ dày màng bao Sử dụng kết nghiên cứu trên, lựa chọn công thức sử dụng HPMC E15 với tỷ lệ chất hoá dẻo 10%, tỷ lệ chất chống dính 20%, tỷ lệ chất chống ẩm 10% so với lượng polyme Tiến hành bao viên với tỷ lệ độ dày màng khảo sát mức 3%, 4%, 5% Công thức màng bao độ dày màng bao trình bày bảng 21 Viên sau bao bảo quản túi bóng nhựa LDPE ngày, có bổ sung silicagel hút ẩm, điều kiện 2-80C Tiến hành đo % hút ẩm, hàm lượng thử hòa tan theo phương pháp mục 2.4.4 Kết trình bày bảng 21, 22, 23, 24 hình 8, 9, 10, 11 (Với kết thử hòa tan, tiến hành song song với mẫu viên nhân viên đối chiếu Augmentin) 46 Bảng 21 Công thức dịch bao khảo sát độ dày màng Thành phần Khối lượng/ Thể tích HPMC E15 5g Talc 1g Acid Stearic 0,5 g PEG 6000 0,5 g Nước cất 10 ml Ethanol tuyệt đối 90 ml 3.4.4.1 Kết đánh giá khả chống ẩm Bảng 22 % hút ẩm khảo sát độ dày màng bao Thời gian (h) F6 (3%) F8 (4%) F9 (5%) Nhân 0,00 0,00 0,00 0,00 0,42±0,01 0,37±0,03 0,40±0,01 1,86±0,14 0,72±0,03 0,67±0,06 0,67±0,03 2,73±0,11 24 2,49±0,13 2,55±0,04 2,50±0,15 2,95±0,17 48 2,88±0,07 3,00±0,05 3,03±0,24 3,41±0,14 72 3,04±0,22 3,25±0,10 3,28±0,27 3,45±0,11 Hình thức viên Màng bao sáng, bóng mịn 47 - 4 %Hút ẩm 3 2 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Thời gian (h) F6 F8 F9 Nhân Hình Ảnh hưởng độ dày màng bao tới khả chống ẩm Bảng 23.Kết định lượng khảo sát độ dày màng bao Hàm lượng (%) F6 F8 F9 Nhân Amoxicilin 105,18 102,93 103,72 107,20 Kali Clavunalat 101,12 103,98 106,78 83,80 120 Hàm lượng (%) 100 80 60 40 20 F6 F8 F9 Amoxicillin Nhân Kali Clavunalat Hình Ảnh hưởng độ dày màng bao tới hàm lượng dược chất 48 Nhận xét: Kết định lượng kết đo hàm ẩm cho thấy khác biệt rõ rệt ba công thức bao so với viên nhân khả chống ẩm bảo vệ dược chất Với kết chống ẩm, khác biệt thể rõ đầu Tại thời điểm 6h, % hút ẩm viên bao 50, chứng tỏ khả giải phóng amoxicilin tương đương với viên nhân, công thức F6 tương đương độ dày màng bao 3% kl/kl cho giá trị f2 lớn (f2=65,29) • Tuy nhiên, với kaliclavulanat có F6 cho f2>50 (f2=55,78), với công thức F8 F9, f2 tương ứng 46,26, 40,01 • Như vậy, độ dày màng bao ảnh hưởng đến khả giải phóng, tăng độ dày màng bao, khả giải phóng dược chất giảm - So sánh khả giải phóng dược chất với viên đối chiếu Augmentin: • Công thức F6 cho giá trị f2 >50 kết thử khả giải phóng amoxicilin kali clavulanat (50,58 với amoxicilin 61,19 với kaliclavulanat) Trong đó, viên bao công thức F8 có giá trị f2 kali clavulanat 50 (53,66), f2 amoxicilin lại không đạt 50 (44,27) Với công thức F9, amoxicilin kali clavulanat có f2