Đang tải... (xem toàn văn)
1. Tính cấp thiết của đề tài Có nhiều phương pháp điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy như hóa chất, tia xạ, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân hoặc đồng loài,… Trong đó, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài là một phương pháp hiện đại và có hiệu quả cao. Thành công của ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài có thể mang lại cho bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy cơ hội khỏi bệnh và có cuộc sống như người bình thường. Tại nước ta đã có một số bệnh viện thực hiện ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài trong để điều trị bệnh máu: Viện Huyết Học - Truyền máu Trung ương, bệnh viện Nhi Trung ương, bệnh viện Truyền máu - Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, bệnh viện Bạch Mai và bệnh viện Trung ương quân đội 108. Tuy nhiên, chỉ có 4 cơ sở áp dụng phương pháp điều trị này cho bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy là bệnh viện Truyền máu - Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương và bệnh viện Bạch Mai và bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài trong điều trị bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy đã được thực hiện thành công từ năm 2008, cho đến nay nhiều bệnh nhân sau ghép đã hòa nhập được cuộc sống hoàn toàn bình thường. 2. Mục tiêu của đề tài 1) Nghiên cứu đặc điểm, diễn biến lâm sàng và xét nghiệm trước, sau ghép ở bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy được điều trị bằng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài. 2) Đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan trong điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy bằng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài. 3. Ý nghĩa thực tiễn và đóng góp mới của đề tài 3.1. Đóng góp mới về khoa học: - Nghiên cứu đã được thực hiện một cách nghiêm túc khi áp dụng những tiến bộ tiến tiến của khoa học y học, đặc biệt là công nghệ về tế bào gốc trong điều trị bệnh lý huyết học. Những kết quả nghiên cứu ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài điều trị cho những bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy là những kết quả mới, có giá trị khoa học và giá trị ứng dụng lâm sàng cao. Kết quả đề tài cũng là kinh nghiệm lâm sàng có giá trị, đặc biệt với những cơ sở huyết học lần đầu triển khai kỹ thuật này. - Kết quả của nghiên cứu đã đưa ra thấy một bức tranh tổng thể và đầy đủ về đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm thay đổi trước, trong và sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài; kết quả về tỷ lệ bệnh nhân sống toàn bộ, sống không bệnh, tái phát và tử vong; ngoài ra, kết quả của nghiên cứu cũng đã cho thấy một số mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm với kết quả ghép.
1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Tính cấp thiết đề tài Có nhiều phương pháp điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy hóa chất, tia xạ, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân đồng loài,… Trong đó, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài phương pháp đại có hiệu cao Thành công ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài mang lại cho bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy hội khỏi bệnh có sống người bình thường Tại nước ta có số bệnh viện thực ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài để điều trị bệnh máu: Viện Huyết Học - Truyền máu Trung ương, bệnh viện Nhi Trung ương, bệnh viện Truyền máu - Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, bệnh viện Bạch Mai bệnh viện Trung ương quân đội 108 Tuy nhiên, có sở áp dụng phương pháp điều trị cho bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy bệnh viện Truyền máu - Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương bệnh viện Bạch Mai bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài điều trị bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy thực thành công từ năm 2008, nhiều bệnh nhân sau ghép hòa nhập sống hoàn toàn bình thường Mục tiêu đề tài 1) Nghiên cứu đặc điểm, diễn biến lâm sàng xét nghiệm trước, sau ghép bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy điều trị ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài 2) Đánh giá kết điều trị số yếu tố liên quan điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài Ý nghĩa thực tiễn đóng góp đề tài 3.1 Đóng góp khoa học: - Nghiên cứu thực cách nghiêm túc áp dụng tiến tiến tiến khoa học y học, đặc biệt công nghệ tế bào gốc điều trị bệnh lý huyết học Những kết nghiên cứu ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài điều trị cho bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy kết mới, có giá trị khoa học giá trị ứng dụng lâm sàng cao Kết đề tài kinh nghiệm lâm sàng có giá trị, đặc biệt với sở huyết học lần đầu triển khai kỹ thuật - Kết nghiên cứu đưa thấy tranh tổng thể đầy đủ đặc điểm lâm sàng xét nghiệm thay đổi trước, sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài; kết tỷ lệ bệnh nhân sống toàn bộ, sống không bệnh, tái phát tử vong; ra, kết nghiên cứu cho thấy số mối liên quan đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm với kết ghép 2 - Các kết thu luận án có tính thực tiễn ứng dụng cao, góp phần thiết thực vào việc hoàn thiện quy trình ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài điều trị bệnh lý huyết học, đặc biệt lơ xê mi cấp dòng tủy 3.2 Giá trị thực tiễn đề tài: - Đề tài có hiệu tích cực, nghiên cứu mô tả diễn biến lâu dài sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài điều trị bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy mà chưa có báo cáo đề cập đến Nghiên cứu cho thấy quy trình ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài đạt đến mức hoàn thiện Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương - Nghiên cứu cho thấy hiệu rõ rệt thời gian sống toàn bộ, thời gian sống không bệnh ghép TBG từ người hiến anh chị em ruột từ máu dây rốn để điều trị bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy Cấu trúc luận án Luận án trình bày 140 trang, bao gồm: đặt vấn đề (2 trang), tổng quan (34 trang), đối tượng phương pháp nghiên cứu (14 trang), kết nghiên cứu (40 trang), bàn luận (47 trang), kết luận (2 trang), kiến nghị (1 trang) Luận án gồm 49 bảng, 21 biểu đồ, sơ đồ, 24 hình Trong 157 tài liệu tham khảo có 142 tài liệu tiếng Anh, 15 tài liệu tiếng Việt, hầu hết 10 năm trở lại Phụ lục gồm tài liệu, danh sách bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài, số quy trình kỹ thuật, bệnh án nghiên cứu Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Khái niệm lơ xê mi cấp dòng tủy Lơ xê mi (LXM) cấp nhóm bệnh máu ác tính Đặc trưng bệnh tăng sinh tích lũy loại tế bào non ác tính hệ tạo máu (tế bào blast) tuỷ xương máu ngoại vi Tế bào ác tính lấn át, ức chế trình sinh sản biệt hóa tế bào tạo máu bình thường tủy xương Sự tăng sinh tích luỹ tế bào ác tính dẫn đến hai hậu quả: (1) Sinh máu bình thường bị giảm sút gây nên tình trạng suy tuỷ xương dẫn đến thiếu máu, nhiễm trùng chảy máu; (2) Các tế bào ác tính lan tràn máu, thâm nhiễm vào mô làm tăng thể tích quan gan, lách, hạch to, phì đại lợi, đau xương 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp dòng tủy 1.2.1 Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định LXM cấp dựa vào biểu lâm sàng xét nghiệm, cụ thể là: - Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình bệnh; - Dựa vào triệu chứng cận lâm sàng: xét nghiệm tuỷ đồ thấy tế bào blast ≥ 20% tế bào có nhân tuỷ 3 - Theo tiêu chuẩn chẩn đoán năm 1986 FAB, tế bào blast phải chiếm tỷ lệ ≥ 30% tế bào có nhân tủy chẩn đoán xác định LXM cấp - Năm 2001, Tổ chức Y tế giới đưa tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định LXM cấp với quy định tỷ lệ tế bào blast ≥ 20% tế bào có nhân tủy 1.2.2 Yếu tố tiên lượng bệnh dựa tổn thương di truyền tế bào sinh học phân tử Bảng 1.1 Yếu tố tiên lượng bệnh LXM cấp dòng tủy Nhóm Di truyền tế bào Sinh học phân tử Tốt inv(16) t(16;16) Công thức NST bình thường t(8;21) Đột biến NPM1 không kèm theo t(15;17) FLT3-ITD đột biến CEBPA allen đơn Trung Công thức NST bình thường t(8;21), ivn(16), t(16;16) bình +8 đơn kèm theo đột biến c-KIT t(9;11) Các bất thường khác chưa biết rõ Xấu Bất thường phức tạp (≥ tổn Công thức NST bình thường thương NST) Có đột biến FLT3-ITD Công thức NST đơn bội -5, 5q-, -7, 7q11q23 - không t(9;11) inv(3), t(3;3) t(6;9) t(9;22) 1.3 Điều trị LXM cấp dòng tủy 1.3.1 Mục đích điều trị Mục đích điều trị LXM cấp dòng tủy nói chung là: (1) Tiêu diệt tối đa tế bào ác tính để đạt lui bệnh hoàn toàn; (2) Củng cố, trì kéo dài thời gian lui bệnh hoàn toàn, hạn chế tối đa tái phát 1.3.2 Nguyên tắc điều trị - Dùng phác đồ đa hoá trị liệu; - Liệu trình điều trị chia làm nhiều đợt: công, củng cố, trì; - Phối hợp hoá trị liệu với ghép TBG tạo máu; - Phối hợp hóa trị liệu với điều trị nhắm đích; - Điều trị tuỳ theo nhóm nguy 1.3.3 Ghép TBG tạo máu đồng loài điều trị LXM cấp dòng tủy Ca ghép TBG tạo máu đồng loài điều trị LXM cấp dòng tủy Thomas thực năm 1957 Cho đến năm 2016 có triệu ca ghép thực toàn giới, số lượng ghép năm đạt gần 70.000 ca dấu hiệu dừng lại Trong đó, ghép TBG tạo máu đồng loài 45%, định chủ yếu cho LXM cấp (82%), u lympho (11%) rối loạn sinh tủy (6%) Các nghiên cứu nước cho thấy, ghép đồng loài điều trị LXM cấp dòng tủy tỷ lệ tái phát thấp nhất, bệnh nhân có hội khỏi bệnh hoàn toàn; nhiên hạn chế phương pháp tỷ lệ tử vong cao không tái phát nguồn người hiến có ảnh hưởng quan trọng đến tử vong không tái phát nguồn người hiến tế bào gốc Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2 Đối tượng nghiên cứu: Gồm 25 bệnh nhân LXM cấp dòng tuỷ ghép TBG tạo máu đồng loài Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ tháng 01/2012 đến tháng 12/2015 2.2.1 Các tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân - Tuổi < 50 tuổi - Chẩn đoán LXM cấp dòng tủy điều trị hóa chất đạt lui bệnh hoàn toàn (CR1, CR2) - Có người hiến TBG/ đơn vị máu dây rốn phù hợp HLA-A, B DR (theo tiêu chuẩn người hiến TBG đơn vị máu dây rốn) - Không nhiễm HIV - Không mắc bệnh mạn tính khác - Bệnh nhân gia đình đồng ý tham gia nghiên cứu - Được Hội đồng khoa học kĩ thuật Hội đồng đạo đức Viện Huyết học Truyền máu Trung ương thông qua 2.2.2 Các tiêu chuẩn lựa chọn người hiến TBG - Anh, chị em ruột bệnh nhân phù hợp với bệnh nhân tối thiểu 5/6 alen (HLA A, B DR) - Không nhiễm HIV - Không bị nhiễm HBV HCV giai đoạn tiến triển - Không mắc bệnh mạn tính khác 2.2.3 Các tiêu chuẩn lựa chọn đơn vị máu dây rốn - Đơn vị TBG máu dây rốn phù hợp với bệnh nhân HLA A, B DR tối thiểu 4/6 alen (kỹ thuật SSO) - Liều tế bào có nhân: + Nếu phù hợp HLA 6/6: > x 107 tế bào/kg cân nặng; + Nếu phù hợp HLA 5/6: > x 107 tế bào/kg cân nặng; + Nếu phù hợp HLA 4/6: > x 107 tế bào/kg cân nặng - Kháng thể kháng HLA bệnh nhân âm tính với đơn vị máu dây rốn - Phản ứng chéo (crosmatch) người cho người nhận trước truyền TBG âm tính 5 2.3 Phương pháp nghiên cứu: - Nghiên cứu can thiệp lâm sàng tiến hành theo phương pháp tiến cứu, phân tích ca bệnh - Chọn mẫu toàn 2.2.1 Các xét nghiệm, quy trình sử dụng nghiên cứu Ứng dụng quy trình ghép TBG mô tả “Quy trình kỹ thuật bệnh viện” tập III Bộ Y tế ban hành năm 2005 2.2.2 Các tiêu chuẩn nghiên cứu - Tiêu chuẩn mọc mảnh ghép: - Mọc mảnh ghép tốt (đánh giá thời điểm ngày 30 sau ghép) - Mọc mảnh ghép (đánh giá thời điểm ngày 30 sau ghép) - Tiêu chuẩn thất bại (thải ghép sớm) - Tiêu chuẩn thải ghép muộn - Tiêu chuẩn mọc mảnh ghép qua xét nghiệm thể khảm (chimerism) - Tiêu chuẩn tái phát tủy - Tiêu chuẩn tái phát tủy - Tiêu chuẩn tổn thương gan Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm về lâm sàng xét nghiệm thay đổi trước, sau ghép 3.1.1 Diễn biến lâm sàng trước, sau ghép + Thiếu máu: thời điểm ngày 30 sau ghép, phần lớn bệnh nhân (92%) có biểu thiếu máu từ mức độ vừa đến nhẹ, trung bình 99,7 ngày sau ghép triệu chứng thiếu máu bệnh nhân trở bình thường + Sốt: vòng 30 ngày sau ghép có 19 trường hợp biểu sốt (chủ yếu giảm bạch cầu, nhiễm trùng hô hấp, tai mũi họng, máu) + Triệu chứng xuất huyết gặp bệnh nhân tiểu cầu giảm với biểu xuất huyết da từ dạng chấm, nốt dạng đám, chảy máu chân răng, tiểu máu đỏ tươi + Thâm nhiễm: gặp bệnh nhân gan-lách to sau ghép tháng bệnh nhân có biểu hạch to tháng thứ 10 Đồng thời, thời điểm bệnh nhân phát tái phát bệnh 3.1.2 Đặc điểm thay đổi xét nghiệm trước, sau ghép - Số lượng trung bình bạch cầu bạch cầu hạt trung tính nhóm bệnh nhân trước ghép bình thường, giảm thấp ngày D+9, sau tăng dần trở lại; số lượng trung bình bạch cầu hạt trung tính tăng dần trở mức 0,5G/L từ ngày D+14 - Lượng huyết sắc tố trung bình nhóm bệnh nhân trước ghép giới hạn thấp, giảm dần sau ngày D0, thấp ngày D+7, sau tăng dần trở lại, ổn định 100g/L sau ngày D+17 - Tỷ lệ % trung bình HCL máu ngoại vi nhóm bệnh nhân trước ghép tăng nhẹ, giảm dần sau ngày D-7, thấp ngày D+7, sau tăng dần trở lại 0,5% từ sau ngày D+12 - Số lượng trung bình tiểu cầu nhóm bệnh nhân trước ghép bình thường, giảm dần sau ngày D-7, thấp ngày D+9, sau tăng dần mức 50G/L từ sau ngày D+13 Bảng 3.1 Đặc điểm thay đổi xét nghiệm di truyền Trước ghép Sau ghép Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ Số lượng Tỷ lệ (n=25) (%) (n=25) (%) Bình thường 23 92 22 88 01 0 Ph dương tính Bất thường Đa tổn thương 01 03 12 Nhận xét: Trước ghép trường hợp có bất thường công thức nhiễm sắc thể (1 trường hợp NST Ph dương tính trường hợp có đa tổn thương công thức NST); sau ghép xuất trường hợp có bất thường công thức NST (đều đa tổn thương), có bệnh nhân xuất bệnh nhân có từ trước ghép 3.2 Kết ghép mối liên quan đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm với kết ghép 3.2.1 Kết chung Bảng 3.2 Đánh giá mọc mảnh ghép phục hồi tế bào máu (ngày) Tiêu chuẩn Tối thiểu-tối đa Trung bình BCTT tăng > 0,5 G/L 19,4 ± Tiểu cầu > 20 G/L* 23,8 ± 16,9 Mọc mảnh ghép kém: 04 bệnh nhân chiếm 16%; Không mọc mảnh ghép: 01 bệnh nhân, chiếm 4% 13 - 37 11 - 79 * Không phụ thuộc truyền tiểu cầu Nhận xét: Bạch cầu có thời gian mọc trung bình sớm so với tiểu cầu (19,4 ngày so với 23,8 ngày); nghiên cứu có bệnh nhân mọc mảnh ghép bệnh nhân không mọc mảnh ghép Bảng 3.3 Mọc mảnh ghép đánh giá xét nghiệm chimerism Đặc điểm chimerism D+30 Số lượng Tỷ lệ % 19 86,4 Chimerism người hiến: 22 Mọc mảnh ghép tốt Mọc mảnh ghép 13,6 bệnh nhân (chiếm 88%) Chimerism hỗn hợp: bệnh Mọc mảnh ghép tốt 33,3 Mọc mảnh ghép 66,7 nhân (chiếm 12%) Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân đạt chimerism hoàn toàn người hiến ngày thứ 30 sau ghép (22/25 bệnh nhân), phần lớn bệnh nhân mọc mảnh ghép tốt; bệnh nhân chimerism hỗn hợp có bệnh nhân mọc mảnh ghép tốt, mọc mảnh ghép có bệnh nhân Bảng 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân sống đến thời điểm kết thúc nghiên cứu Thời điểm Số lượng (n=25) Tỷ lệ (%) Bệnh nhân sống thời điểm D+100 22 88 Bệnh nhân sống thời điểm kết thúc 15 60 nghiên cứu Nhận xét: Tại thời điểm 100 ngày sau ghép, có 22/25 (chiếm 88%) bệnh nhân sống; với thời gian theo dõi trung bình 34,2 tháng (từ 11-50 tháng), đến thời điểm kết thúc nghiên cứu: có 15 bệnh nhân sống (chiếm 60%) Bảng 3.5 Đặc điểm tái phát sau ghép bệnh nhân LXM cấp dòng tủy Tái phát bệnh Số lượng (n=25) Tỷ lệ % Trước tháng 04 16 6-12 tháng 02 Thời điểm >12 tháng 01 Tại tuỷ 05 20 Vị trí Ngoài tuỷ 02 Nhận xét: Trong số bệnh nhân tái phát sau ghép có bệnh nhân tái phát sớm sau ghép tháng ghép thời điểm CR2; có bệnh nhân tái phát sau ghép 6-12 tháng bệnh nhân tái phát sau 12 tháng (tháng thứ 33); vị trí tái phát: có bệnh nhân tái phát tuỷ (vùng vòm miệng thần kinh trung ương); bệnh nhân tái phát tuỷ thời điểm < 12 tháng Bảng 3.6 Đặc điểm tử vong bệnh nhân ghép Nguyên nhân tử vong bệnh nhân ghép Số lượng Tỷ lệ (%) Bệnh nhân tử vong Tái phát bệnh 01 Không mọc mảnh ghép 01 vòng 100 ngày Nhiễm CMV phổi 01 đầu sau ghép Bệnh nhân tử vong thời điểm kết thúc nghiên cứu 10 40 Tử vong tái phát bệnh 07 28 Tử vong liên quan đến GVHD mạn tiến triển 01 Khác* 02 ghép (TRM) * Khác bao gồm: thất bại mọc mảnh ghép, nhiễm trùng, xuất huyết não, tổn thương quan Nhận xét: Tại thời điểm D+100: có bệnh nhân tử vong, bệnh nhân bị tái phát bệnh, bệnh nhân không mọc mảnh ghép có biến chứng xuất huyết não, bệnh nhân suy hô hấp nhiễm CMV phổi; tính đến thời điểm kết thúc nghiên cứu có 10 bệnh nhân tử vong, chủ yếu có nguyên nhân tái phát bệnh (7/10 bệnh nhân) 9 Biểu đồ 3.1 Thời gian sống toàn Nhận xét: Thời gian sống toàn (overal survival: OS) nhóm nghiên cứu 25,3 ± 2,8 (CI 95%: 19,8 - 30,9 tháng) Tỷ lệ bệnh nhân có OS thời điểm năm 53,3 ± 12,6% Biểu đồ 3.2 Thời gian sống không bệnh Nhận xét: Thời gian sống không bệnh (disease free survival: DFS) nhóm nghiên cứu 24,4 ± 3,1 (CI 95%: 18,3 - 30,4 tháng) Tỷ lệ bệnh nhân có DFS thời điểm năm 54,9 ± 11,8% 3.2.2 Mối liên quan đặc điểm lâm sàng xét nghiệm với kết ghép a Tình trạng bệnh thời điểm ghép tái phát, tử vong, OS, DFS - Mặc dù số lượng bệnh nhân ghép thời điểm CR2 so với CR1, số lượng bệnh nhân tái phát sau ghép cao (5 bệnh nhân so với bệnh nhân 62,5% so với 11,8%) 10 - Tỷ lệ tử vong sau ghép bệnh nhân ghép sau đạt lui bệnh hoàn toàn lần thứ hai cao so với bệnh nhân ghép thời điểm lui bệnh hoàn toàn lần thứ (7 bệnh nhân so với bệnh nhân) Biểu đồ 3.3 Thời gian sống thêm toàn theo CR1, CR2 Nhận xét: Thời gian sống thêm toàn trung bình ước tính nhóm bệnh nhân ghép đạt lui bệnh lần 48,3 ± 3,7 tháng (95% CI: 41,0 - 55,6 tháng); nhóm ghép đạt lui bệnh lần 16,7 ± 6,0 tháng (95% CI: 5,0 - 28,4 tháng) Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm năm nhóm lui bệnh lần lui bệnh lần 88% 0%, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,001) Biểu đồ 3.4 Thời gian sống không bệnh theo CR1, CR2 Nhận xét: Thời gian sống không bệnh trung bình ước tính nhóm bệnh nhân ghép đạt lui bệnh lần 32,0 ± 2,6 tháng (95% CI: 26,9 - 37,2 tháng); nhóm ghép đạt lui bệnh lần 14,7 ± 6,7 tháng (95% CI: 1,6 - 27,8 tháng) Tỷ lệ bệnh nhân sống không bệnh năm nhóm lui bệnh lần lui bệnh lần 88% 0%, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,001) 11 b Yếu tố tiên lượng tái phát, tử vong, OS, DFS - Bệnh nhân tái phát gặp nhóm khác biệt nhóm tiên lượng - Bệnh nhân tử vong gặp nhóm khác biệt nhóm tiên lượng Biểu đồ 3.5 Thời gian sống thêm toàn theo yếu tố tiên lượng Nhận xét: Thời gian sống không bệnh trung bình ước tính nhóm bệnh nhân ghép có tiên lượng tốt 22,8 ± 7,2 tháng (95% CI: 8,5 - 37,0 tháng); nhóm bệnh nhân ghép có tiên lượng trung bình 25,8 ± 3,4 tháng (95% CI: 19,1 - 32,6 tháng); nhóm bệnh nhân ghép có tiên lượng xấu 26,0 ± 5,8 tháng (95% CI: 14,5 - 37,4 tháng) Tỷ lệ bệnh nhân sống không bệnh năm nhóm bệnh nhân ghép có tiên lượng tốt, tiên lượng trung bình, tiên lượng xấu 60%, 57,1% 66,7%, khác biệt ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Biểu đồ 3.6 Thời gian sống thêm không bệnh theo yếu tố tiên lượng Nhận xét: Thời gian sống không bệnh trung bình ước tính nhóm bệnh nhân ghép có tiên lượng tốt 27,7 ± 7,1 tháng (95% CI: 13,7 - 41,7 tháng); nhóm bệnh nhân 12 ghép có tiên lượng trung bình 28,0 ± 3,6 tháng (95% CI: 20,0 - 35,0 tháng); nhóm bệnh nhân ghép có tiên lượng xấu 24,5 ± 6,6 tháng (95% CI: 11,4 - 37,5 tháng) Tỷ lệ bệnh nhân sống không bệnh năm nhóm có tiên lượng tốt, tiên lượng trung bình, tiên lượng xấu 80,0%, 71,4% 66,7%, khác biệt ý nghĩa thống kê (p > 0,05) c Nguồn TBG tái phát, tử vong, OS, DFS - Cả bệnh nhân tái phát ghép từ TBG máu ngoại vi anh chị em ruột Ghép từ máu dây rốn không gặp trường hợp tái phát (gặp bệnh nhân thất bại mọc mảnh ghép) Như vậy, nghiên cứu vấn đề tái phát sau ghép gặp bệnh nhân ghép từ TBG máu ngoại vi anh chị em ruột, số lượng bệnh nhân ghép từ TBG máu dây rốn thấp nên ý nghĩa so sánh - Có 8/10 bệnh nhân tử vong ghép từ TBG máu ngoại vi anh chị em ruột, đó, ghép từ máu dây rốn có trường hợp tử vong Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm toàn theo nguồn TBG Nhận xét: Thời gian sống thêm toàn trung bình ước tính nhóm bệnh nhân ghép từ TBG máu ngoại vi 26,6 ± 2,9 tháng (95% CI: 20,9 - 32,2 tháng); nhóm bệnh nhân ghép từ TBG máu dây rốn 14,3 ± 6,1 tháng (95% CI: 2,4 - 26,2 tháng) Tỷ lệ sống thêm năm nhóm bệnh nhân ghép TBG máu ngoại vi máu dây rốn 57% 50%, khác biệt ý nghĩa thống kê (p = 0,313) 13 Biểu đồ 3.8 Thời gian sống không bệnh theo nguồn TBG Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân sống không bệnh thời điểm năm sau ghép nhóm ghép từ máu ngoại vi 61,2%, nhiên khác biệt ý nghĩa thống kê (p=0,37) d Sự phù hợp HLA với tái phát, tử vong, OS, DFS - Tái phát xuất bệnh nhân phù hợp hoàn toàn không hoàn toàn HLA người cho người nhận - Tử vong xuất bệnh nhân phù hợp hoàn toàn không hoàn toàn HLA người cho người nhận Biểu đồ 3.9 Thời gian sống thêm toàn theo phù hợp HLA Nhận xét: Thời gian sống thêm toàn trung bình ước tính nhóm bệnh nhân ghép phù hợp hoàn toàn HLA 6/6 27,1 ± 3,0 tháng (95% CI: 21,3 - 33,0 tháng); nhóm ghép không phù hợp hoàn toàn 16,2 ± 5,2 tháng (95% CI: 6,0 - 26,4 tháng) Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm năm nhóm ghép phù hợp hoàn toàn HLA 6/6 nhóm không phù hợp 58,6% 50%, khác biệt ý nghĩa thống kê (p = 0,262) 14 Biểu đồ 3.10 Thời gian sống không bệnh theo phù hợp HLA Nhận xét: Thời gian sống không bệnh trung bình ước tính nhóm bệnh nhân ghép phù hợp hoàn toàn HLA 6/6 27,2 ± 3,3 tháng (95% CI: 20,8 - 33,7 tháng); nhóm ghép không phù hợp hoàn toàn 22,5 ± 5,5 tháng (95% CI: 11,6 - 33,3 tháng) Tỷ lệ sống không bệnh năm nhóm ghép phù hợp hoàn toàn HLA 6/6 nhóm không phù hợp 63,2% 75%, khác biệt ý nghĩa thống kê (p = 0,855) đ Bất đồng giới với tái phát, tử vong, OS, DFS - Tái phát sau ghép xảy bệnh nhân bất đồng giới bệnh nhân người hiến; bệnh nhân có bất đồng giới không gặp bệnh nhân tái phát - Tỷ lệ tử vong sau ghép bệnh nhân bất đồng giới bệnh nhân người hiến cao so với bệnh nhân có bất đồng giới (8 bệnh nhân so với bệnh nhân) Biểu đồ 3.11 Thời gian sống thêm toàn theo bất đồng giới 15 Nhận xét: Thời gian sống thêm toàn trung bình ước tính nhóm bệnh nhân ghép bất đồng giới 36,6 ± 5,8 tháng (95% CI: 25,1 - 48,0 tháng); nhóm không bất đồng giới 31,3 ± 6,0 tháng (95% CI: 19,4 - 43,1 tháng) Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm năm nhóm có bất đồng giới không bất đồng 73% 43%, khác biệt ý nghĩa thống kê (p = 0,11) Biểu đồ 3.12 Thời gian sống không bệnh theo bất đồng giới Nhận xét: Thời gian sống không bệnh trung bình ước tính nhóm bệnh nhân ghép bất đồng giới 32,5 ± 3,3 tháng (95% CI: 26,0 - 39,0 tháng); nhóm không bất đồng giới 23,6 ± 4,3 tháng (95% CI: 15,3 - 31,9 tháng) Tỷ lệ bệnh nhân sống không bệnh năm nhóm có bất đồng giới không bất đồng 90% 47%, khác biệt ý nghĩa thống kê (p = 0,11) e Bệnh ghép chống chủ với tái phát, tử vong, OS, DFS - Những bệnh nhân có GVHD sau ghép gặp tỷ lệ tái phát thấp so với bệnh nhân GVHD (1 bệnh nhân so với bệnh nhân) - Tỷ lệ tử vong sau ghép bệnh nhân bệnh ghép chống chủ cao so với bệnh nhân có bệnh ghép chống chủ (8 bệnh nhân so với bệnh nhân) Biểu đồ 3.13 Thời gian sống thêm toàn theo bệnh ghép chống chủ 16 Nhận xét: Thời gian sống thêm toàn trung bình ước tính nhóm bệnh nhân có GVHD 35,9 ± 0,7 tháng (95% CI: 34,6 - 37,3 tháng); nhóm không GVHD 34,0 ± 6,2 tháng (95% CI: 21,9 - 46,1 tháng) Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm năm nhóm có GVHD không GVHD 50% 57%, khác biệt ý nghĩa thống kê (p = 0,13) Biểu đồ 3.14 Thời gian sống không bệnh theo bệnh ghép chống chủ Nhận xét: Thời gian sống không bệnh trung bình ước tính nhóm bệnh nhân có GVHD 35,1 ± 0,6 tháng (95% CI: 33,9 - 36,3 tháng); nhóm không GVHD 22,4 ± 4,3 tháng (95% CI: 14,0 - 30,7 tháng) Tỷ lệ bệnh nhân sống không bệnh năm nhóm có GVHD không GVHD 50% 58%, khác biệt ý nghĩa thống kê (p = 0,14) Chương IV: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm thay đổi lâm sàng xét nghiệm sau ghép 4.1.1 Thay đổi lâm sàng Tại thời điểm ngày 30 sau ghép, phần lớn bệnh nhân (92%) có biểu thiếu máu từ mức độ vừa đến nhẹ Nguyên nhân trình điều kiện hóa diệt tủy dòng hồng cầu bị ức chế chưa kịp hồi phục Trung bình 99,7 ngày sau ghép triệu chứng thiếu máu bệnh nhân trở bình thường Đặc điểm sốt bệnh nhân vòng 30 ngày sau ghép 19 trường hợp (chủ yếu giảm bạch cầu, nhiễm trùng hô hấp, tai mũi họng, máu) Triệu chứng xuất huyết gặp bệnh nhân tiểu cầu giảm với biểu xuất huyết da từ dạng chấm, nốt dạng đám, chảy máu chân răng, tiểu máu đỏ tươi Những triệu chứng hết bệnh nhân truyền tiểu cầu tiểu cầu bệnh nhân dần hồi phục Trong nhóm tái phát không mọc mảnh ghép gặp trường hợp xuất huyết não tiểu cầu giảm Kết theo dõi gặp 17 bệnh nhân gan-lách to sau ghép tháng, làm xét nghiệm thời điểm phát bệnh nhân bị tái phát bệnh nhân có biểu hạch to tháng thứ 10 thời điểm bệnh nhân phát có tái phát bệnh 4.1.2 Thay đổi xét nghiệm a Đặc điểm xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu Số lượng trung bình bạch cầu bạch cầu hạt trung tính nhóm bệnh nhân ghép TBG tạo máu trước ghép nằm giới hạn bình thường Giảm nhanh sau ngày truyền hóa chất điều kiện hóa, tăng cao đột biến trở lại vào ngày D+1, nguyên nhân truyền khối khối TBG, nhiên sau giảm nhanh, thấp vào ngày D+9, tăng dần trở lại đạt mức ổn định 0,5G/L từ ngày D+13 trở Thời gian bạch cầu hạt trung tính giảm 0,5G/L kéo dài trung bình từ ngày D+5 đến D+13, khoảng thời gian bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng, cần chế độ chăm sóc đặc biệt dùng kháng sinh phổ rộng điều trị dự phòng nhiễm trùng Kết tương tự báo cáo ghép TBG tạo máu điều trị bệnh máu ác tính tác giả Nguyễn Thị Nhung (2013) Lượng huyết sắc tố trung bình trước ghép nhóm nghiên cứu mức thấp (trung bình 112,8g/L), huyết sắc tố giảm dần sau ngày D-1, thấp ngày D+7, sau tăng trở lại dần trì mức trung bình 100G/L từ ngày D+17 Hồng cầu lưới máu trung bình trước ghép tăng nhẹ, giảm dần sau ngày truyền hóa chất điều kiện hóa, thấp ngày D+7 (0,1%) sau tăng dần trở lại mức 0,5% từ sau ngày D+12 Kết tương đương với kết nghiên cứu Nguyễn Thị Nhung (2013) Số lượng tiểu cầu trung bình trước ghép nhóm nhóm nghiên cứu giới hạn bình thường Số lượng tiểu cầu giảm dần sau ngày truyền hóa chất điều kiện hóa D-7, thấp ngày D+9 (trung bình 37,5G/L) Sau đó, số lượng tiểu cầu trung bình tăng dần mức 50G/L từ sau ngày D+13 Kết tương đương với kết nghiên cứu Nguyễn Thị Nhung (2013) b Đặc điểm xét nghiệm di truyền-sinh học phân tử Công thức nhiễm sắc thể Sau ghép gặp trường hợp có đa tổn thương công thức nhiễm sắc thể: 45, XX, -5, t(8;21); 45, X, -Y, t(8;21) 46, XY, 9p-, 17p+), có trường hợp công thức nhiễm sắc thể trước ghép hoàn toàn bình thường Theo Pollyea D A (2007) 20 trường hợp có bất thường công thức nhiễm sắc thể sau ghép có trường hợp xuất đột biến Kết luận: tình trạng bất thường công thức nhiễm sắc thể sau ghép TBG tạo máu đồng loài (đặc biệt bất thường mới) cho kết nghèo nàn bệnh nhân LXM cấp dòng tủy hội chứng rối loạn sinh tủy điều trị ghép TBG tạo máu đồng loài 18 Gen LXM Hầu hết bệnh nhân (9/10 trường hợp) gen LXM âm tính sau ghép TBG tạo máu đồng loài, có số gen LXM có tiên lượng xấu FLT3-ITD, p210 Đánh giá thay đổi gen LXM sau ghép TBG tạo máu đồng loài, nghiên cứu Manish Sharma (2011) thấy có 16 trường hợp LXM cấp dòng tủy gen FLT3-ITD dương tính tái phát sớm sau ghép Qua kết nghiên cứu tác giả giới cho thấy, có số trường hợp LXM cấp dòng tủy gen FLT3-ITD sau ghép TBG tạo máu đồng loài thường tái phát sớm sau ghép 4.2 Kết ghép mối liên quan đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm với kết ghép 4.2.1 Đặc điểm mọc mảnh ghép a Dựa vào tế bào máu ngoại vi Trong số 24/25 bệnh nhân mọc mảnh ghép có bệnh nhân mọc mảnh ghép (trong có bệnh nhân mọc mảnh ghép ghép từ máu dây rốn) Nghiên cứu ghi nhận có trường hợp không mọc mảnh ghép, huyết sắc tố, bạch cầu tiểu cầu trì giới hạn thấp sau ghép Thời gian trung bình bạch cầu trung tính hồi phục 19,4 ngày thời gian trung bình để tiểu cầu hồi phục 23,8 ngày Theo kết nghiên cứu Nguyễn Hạnh Thư (2014) 100% bệnh nhân LXM cấp dòng tủy ghép TBG tạo máu đồng loài hồi phục bạch cầu, thời gian trung bình hồi phục 11 ngày Có 83,9% hồi phục tiểu cầu, thời gian trung bình hồi phục tiểu cầu 12,5 ngày Theo kết nghiên cứu Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương (2016) thời gian trung bình phục hồi bạch cầu trung tính tiểu cầu tương ứng 18,1 ngày 14,3 ngày Thời gian hồi phục bạch cầu trung tính tác giả Bensinger Blaise (2001) tương ứng 16 ngày 17 ngày Bạch cầu trung tính hồi phục nhanh nguy nhiễm trùng thấp tỷ lệ tử vong biến chứng giảm Trong đó, thời gian trung bình tiểu cầu hồi phục 13 ngày Như vậy, 25 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy ghép TBG tạo máu đồng loài có 24 trường hợp hồi phục dòng tế bào máu sau ghép hay nói cách khác mọc mảnh ghép Chỉ gặp bệnh nhân ghép từ máu dây rốn dấu hiệu mọc mảnh ghép b Dựa vào xét nghiệm chimerism Có 22 bệnh nhân đạt chimerism hoàn toàn người hiến, trường hợp mọc mảnh ghép Trong bệnh nhân này, có bệnh nhân đạt mọc mảnh ghép tốt sau ghép 3-7 tháng (ngoại trừ trường hợp tái phát) Có bệnh nhân xét nghiệm chimerism hỗn hợp, bệnh nhân mọc mảnh ghép tốt bệnh nhân mọc mảnh ghép Theo Choi SJ (2000), kết khác 19 nghiên cứu giải thích dựa sở sinh học bệnh LXM cấp việc tái phát bệnh xảy thời gian ngắn giai đoạn thoáng qua dẫn đến kết trái ngược Theo Bader P (2005), có số báo cáo cho thấy tình trạng chimerism hỗn hợp không chắn liên quan đến tăng nguy tái phát bệnh LXM cấp sau ghép c Chuyển đổi nhóm máu Chuyển đổi nhóm máu bệnh nhân sau ghép TBG tạo máu đồng loài dấu hiệu cho thấy có mọc mảnh ghép người hiến thể bệnh nhân Nghiên cứu có 8/25 (chiếm 32%) trường hợp bất đồng nhóm máu người cho người nhận Kết sau ghép cho thấy, 7/8 bệnh nhân có chuyển đổi hoàn toàn nhóm máu người hiến, bệnh nhân có chuyển đổi nhóm máu không hoàn toàn, bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn thời điểm kết thúc nghiên cứu Theo tác giả Bùi Thị Mai An (2015) có 11/12 bệnh nhân có chuyển đổi nhóm máu, chuyển đổi nhóm máu bệnh nhân có bất đồng nhóm máu hệ ABO thứ yếu diễn sớm so với bệnh nhân có bất đồng yếu hai chiều Nghiên cứu Garrett S Booth (2013) cho thấy gần nửa trường hợp ghép TBG tạo máu đồng loài có bất đồng nhóm máu người hiến bệnh nhân, bất đồng tạo nên phản ứng tan máu cấp làm chậm mọc dòng hồng cầu Ngoài ra, bất đồng nhóm máu liên quan đến vấn đề thời gian sống thêm toàn bộ, nguy tái phát, tỷ lệ ghép chống chủ cấp mạn, khả mọc dòng tiểu cầu bạch cầu 4.2.3 Bàn luận số kết ghép a Kết chung Tại thời điểm 100 ngày sau ghép, có 22/25 bệnh nhân (chiếm 88%) sống Có bệnh nhân tử vong vào ngày 30, 62 97 sau ghép với nguyên nhân tương ứng không mọc mảnh ghép, không đạt lui bệnh sau ghép nhiễm CMV phổi gây suy hô hấp Sau đó, tiếp tục theo dõi bệnh nhân trong thời gian ngắn 11 tháng lâu 50 tháng Cho đến thời điểm kết thúc theo dõi nghiên cứu (11/2016), có 15 bệnh nhân (chiếm 60%) sống 10 bệnh nhân (chiếm 40%) tử vong Theo tác giả Nguyễn Tấn Bỉnh (2013) thời gian sống không bệnh trung bình 70 tháng, thời gian sống thêm toàn trung bình 74 tháng Trong đó, thời gian sống không bệnh sau năm 40% thời gian sống toàn sau năm 42% Theo nghiên cứu Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương (2016) thời điểm năm theo dõi, tỷ lệ bệnh nhân sống 57,1% bệnh nhân tử vong 42,9%, thời gian sống thêm toàn 43,2% thời gian sống thêm không bệnh 58,7% Theo liệu MRC (2009) bệnh LXM dòng tuỷ ghép đồng loài, tỷ lệ sống năm sau ghép 55% b Tái phát sau ghép Tái phát vấn đề đáng lo ngại ghép TBG tạo máu đồng loài bệnh nhân LXM cấp Theo Barret AJ (2010) Satoshi Yoshihara (2012) vấn đề tái phát trở ngại kết ghép chúng tôi, giống nghiên cứu chuyên gia ghép giới tế bào LXM 20 trốn thoát khỏi hiệu ứng GVL nên gây tình trạng tái phát sau ghép Nghiên cứu có bệnh nhân tái phát sau ghép, đó: - Thời điểm ghép tái phát: bệnh nhân ghép sau đạt lui bệnh hoàn toàn lần 1; bệnh nhân lại ghép đạt lui bệnh hoàn toàn lần 2, bệnh nhân có thời gian tái phát trung bình sau ghép 9,5 tháng (ngắn tháng dài 33 tháng) - Vị trí tái phát: bệnh nhân tái phát tủy vòm miệng, bệnh nhân tái phát thần kinh trung ương bệnh nhân tái phát tủy xương - Thời gian tái phát: bệnh nhân tái phát sớm vòng tháng, thời gian sống trung bình bệnh nhân 3,6 tháng; bệnh nhân tái phát vòng 6-12 tháng sau ghép, bệnh nhân tử vong tháng thứ 5, 11; có bệnh nhân tái phát tháng 30 tử vong tháng 31 Theo nghiên cứu Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương (2016), tỷ lệ tái phát bệnh nhân LXM cấp dòng tủy ghép TBG tạo máu đồng loài 7/14 (chiếm 50%) Trong đó, tái phát trước tháng bệnh nhân, 6-12 tháng bệnh nhân bệnh nhân tái phát sau 12 tháng Vị trí tái phát: bệnh nhân tái phát tủy xương bệnh nhân tái phát tủy xương Theo Nguyễn Hạnh Thư (2014) tỷ lệ tái phát bệnh nhân LXM cấp dòng tủy ghép TBG tạo máu đồng loài 35,5% Một nghiên cứu CIBMTR (2016) đánh giá kết ghép TBG tạo máu đồng loài bệnh nhân LXM cấp dòng tủy cho thấy tỷ lệ tái phát bệnh nhân có FLT3 dương tính cao so với bệnh nhân lại có ý nghĩa thống kê (38% so với 28%, p