BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NÔI - NGUYỄN THỊ THUÝ HẰNG NGHIÊN CỨU BÁN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CUCURMIN VÀ PHỨC CHẤT CƠ THIẾC CUCURMIN LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH: HOÁ HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS TRẦN THƯỢNG QUẢNG HÀ NỘI- 2011 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan rằng, số liệu kết nghiên cứu luận văn chung thực chưa sử dụng Tôi xin cam đoan rằng, giúp đỡ việc hoàn thành luận văn cảm ơn thông tin trích dẫn luận văn ghi rõ nguồn gốc Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm số liệu luân văn Hà Nội, ngày…….9.2011 Nguyễn Thị Thuý Hằng LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp này, bên cạnh cố gắng lỗ lực thân, nhận động viên giúp đỡ lớn nhiều cá nhân tập thể Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Trần Thượng Quảng, Bộ môn Hóa Hữu cơ, Khoa Công nghệ Hóa học, trường Đại học Bách Khoa Hà Nội, người giao đề tài, tận tình hướng dẫn, bảo giúp đỡ để hoàn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy, cô, anh chị môn Hoá Hữu khoa Công nghệ Hoá học tạo điều kiện giúp đỡ suốt thời gian nghiên cứu đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn tới cô, chú, anh, chị, cán bộ, công nhân viên viện Hóa học Viện khoa học Công nghệ Việt Nam, tạo điều kiện giúp đỡ suốt thời gian nghiên cứu đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo khoa Công nghệ Hóa Học, Viện đào tạo sau đại học trường Đại học Bách Khoa Hà Nội đào tạo giúp đỡ suốt thời gian học tập trường Tôi xin chân thành cảm ơn anh chị, bạn bè lớp hóa bản, cao học khóa 2009 tạo điều kiện động viên giúp đỡ suốt trình học trường Tôi xin trân thành cảm ơn gia đình bạn bè đồng nghiệp giúp đỡ động viên cổ vũ suốt trình học tập làm luận văn tốt nghiệp Hà Nội, ngày …… tháng năm 2011 Học viên Nguyễn Thị Thuý Hằng MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN ………………………………….…………………………… DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ MỞ ĐẦU 10 Chương 1: TỔNG QUAN 12 1.1 TỔNG QUAN VỀ CURCUMIN VÀ DẪN XUẤT ISOSAROL……… 12 1.1.1– Tổng quan Curcumin 12 1.1.1.1 Giới thiệu chung curcumin 12 1.1.1.2 Ứng dụng curcumin 13 1.1.2 Dẫn xuất curcumin 14 1.2.TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT CƠ THIẾC 16 1.2.1 Lịch sử .16 1.2.2 Hợp chất thiếc Alcoxit mạch thẳng Phenoxit 10 .19 Chương 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 23 2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 23 2.2 Phổ tử ngoại khả kiến 26 2.3 Phổ khối lượng 29 2.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 32 Chương 3: THỰC NGHIỆM 41 3.1 Nguyên liệu, dụng cụ, hóa chất 41 3.1.1 Dụng cụ: .41 3.1.2 Hóa chất: 41 3.2 Thực nghiệm 42 3.2.1 Tách Curcumin từ hỗn hợp 42 3.2.2 Tổng hợp dẫn xuất từ Curcumin: 42 3.2.2.1.Tổng hợp dẫn xuất Isoxazol curcumin: 43 3.2.2.2 Tổng hợp dẫn xuất pyrazol…………………………………………43 3.2.2.3.Tổng hợp dẫn xuất N-Phenylpyrazol curcumin ……………………44 3.2.3 Tổng hợp phức chất thiếc isoxazol curcumin .44 3.2.3.1.Tổng hợp triphenyltin isoxazole curcumin …………………… 45 3.2.3.2.Tổng hợp triphenyltin pyrazole curcumin …………………… 46 3.2.3.3 Tổng hợp triphenyltin phenylpyrazole curcumin ……………… 46 3.2.4 Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định: 47 3.2.5 Thử độc tế bào .49 Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .51 4.1 CÁC CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC 51 4.1.1 Tổng hợp dẫn xuất curcumin: 52 4.1.1.1 Tổng hợp isoxazol curcumin ……………………………………… 52 4.1.1.2 Tổng hợp pyrazole curumin………………………………………… 55 4.1.1.3 Tổng hợp Phenylpyrazole curcumin …………………………………60 4.1.2 Tổng hợp hợp chất thiếc: 63 4.1.2.1.Tổng hợp phức hất isoxarol curcumin thiếc 63 4.1.2.2 Tổng hợp pyrazol curcumin thiếc phenyl pyrazol thiếc ……… 66 4.2 KẾT QUẢ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG VI SING VẬT VỚI MÂU CHẤT THU ĐƯỢC 70 4.2.1 Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định: 70 4.2.2 Kết thử hoạt tính độc tế bào 72 Chương 5: KẾT LUẬN 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO 75 Bài báo minh họa…………………………………………………………… 76 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT IR UV EI-MS ESI-MS MS H-NMR 13 C-NMR EI CI FAB DEPT HMQC 2D-NMR 1H-1H COSY HMBC NOESY TLC DMSO MHB MHA TSB TSA MIC MBC IC50 ATCC ISOC PRC PhC ISOC-Sn PRC-Sn PhC-SN Phổ hông ngoại Phổ tử ngoại Electron Impact Ionization Mass Spectroscopy Electron Spray Ionization Mass Spectroscopy (Hay gọi phổ phun mù điện tử) Phổ khối lượng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C Quá trình ion hóa điện tử Ion hóa hóa chất Sự bắn phá nguyên tử Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer Heteronuclear Multiple Quantum Coherence Phổ cộng hưởng từ hạt nhân không gian chiều 1H-1H Chemical Shift Correlation Spectroscopy Heteronuclear Multiple Bond Connectivity Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy Sắc ký lớp mỏng điều chế Dimethyl sulfoxide Mueller-Hinton Broth Mueller-Hinton Agar Tryptic Soy Broth Tryptic Soy Agar Nồng độ ức chế tối thiểu Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu Nồng độ ức chế 50% American Type Culture Collection Isoxazol curcumin pyrazole curumin Phenyl pyrazolcurcumin Isoxazol curcumin thiếc Pyrazole curumin thiếc Phenyl pyrazolcurcumin thiếc DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.2.1: Hợp chất thiếc dạng RnSn Bảng2.1a:Tần số dao động Sn-C C≡C tetreoganostannanes Bảng 2.1b: Tần số dao động liên kết Sn-X Bảng 2.2a: Mossbauer liệu cho hợp chất organotin Bảng 2.2b: Chuyển dịch đồng phân độ âm điện phối tử Bảng 2.3a: Đồng phân tự nhiên Sn Bảng 2.4a: Các tính chất hạt nhân 117Sn 119Sn Bảng 2.4b: Chuyển dịch hóa học 119Sn số hợp chất organotin Bảng 2.4c: Chuyển dịch hóa học 119Sn cho diastereoisomeric tetra – 2-butyl Bảng 2.4d: Chuyển dịch hóa học 119Sn số lượng phối tử Bảng 4.1 Các hợp chất tổng hợp Bảng 4.1.1.1 Phổ so sánh 1H-NMR Bảng 4.1.1.2 Phổ so sánh 1H-NMR Bảng 4.1.1.3 Phổ so sánh 1H-NMR Bảng 4.2.1: Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định: Bảng 2: Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định: Bảng 4.2.2 Kết thử hoạt tính độc tế bào: DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 2.3: Phân đoạn tetrametyltin cation gốc tetrabutyltin Hình 2.3b: Phân đoạn cation trineopentyltin Hình 2.3c: Phân đoạn cation tetraphenyltin Hình 4.1.1.1a: Phổ IR isoxazol curcumin Hình 4.1.1.1b: Phổ 1H-NMR isoxazol curcumin Hình 4.1.1.1c Công thức cấu tạo isoxazol curcumin Hình 4.1.1.2a: Phổ IR pyrazole curcumin Hình 4.1.1.2b: Phổ 1H-NMR pyrazole curcumin Hình 4.1.1.3a: Phổ IR phenylpyrazol curcumin Hình 4.1.1.3b: Phổ 1H-NMR phynylpyrazol curcumin Hình 4.1.2.1a Phổ 1H-NMR ISOC-Sn Hình 4.1.2.1b Phổ 13C-NMR ISOC-Sn Hình 4.1.2.1c Phổ IR ISOC-Sn Hình 4.1.2.2a Phổ IR phức chất pyrazolcurcumin thiếc Hình 4.1.2.2b Phổ IR phức chất phenylpyrazolcurcumin thiếc Hình 4.1.2.2c Phổ 1H-NMR phức chất pyrazolcurcumin thiếc Hình 4.1.2.2d Phổ 13H-NMR phức chất pyrazolcurcumin thiếc Hình 4.1.2.2e Phổ 1H-NMR phức chất phenylpyrazolcurcumin thiếc Hình 4.1.2.2f Phổ 13C-NMR phức chất phenylpyrazolcurcumin thiếc MỞ ĐẦU Trên giới , xu hướng nhân loại ngày ưa thuốc có nguồn gốc từ thiên nhiên đặc biệt chất có hoạt tính sinh học cao Các nước phát triển mạnh khoa học kỹ thuật ngành sản xuất dược liệu Trung Quốc, Ấn Độ, Mỹ Châu Âu ngày dùng nhiều chất có nguồn gốc từ thiên nhiên, nhiều nước qui hoạch cách đồng thuốc, dùng làm nguyên liệu chiết tách chất có hoạt tính sinh học cao phục vụ cho ngành dược liệu Việt Nam với khí hậu nhiệt đới gió mùa, nóng ẩm mưa nhiều Với điều kiện thời tiết thuận lợi vậy, hệ thực vật Việt Nam phát triển đa dạng phong phú với 12.000 loài thực vật bậc cao, có loại tảo, rêu nấm Trong có nhiều loài từ xa xưa ông cha ta dùng làm thuốc Xu hướng nghiên cứu tách chiết hợp chất có lợi từ loài cỏ thiên ngày phát triển mạnh mẽ Không dừng lại việc tách chiết hợp chất có hoạt tính sinh học cao, mà trê giới có số nhà khoa học tiếp tục nghiên cứu phát triển, tổng hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ chất có hoạt tính sinh học chiết tách Ngày với tiến vượt bậc khoa học kỹ thuật đời sống người ngày cải thiện nâng cao, theo nhu cầu chăm sóc sức khỏe ngày quan tâm nhiều hơn, ngành y học ngày phát triển Từ thuốc dân gian người tổng hợp nhiều loại thuốc có tác dụng chữa phòng ngừa hiệu nhiều bệnh Một số thuốc nghệ Những chất có hoạt tính sinh học cao ứng dụng nhiều để làm phương thuốc điều trị bệnh hiểm nghèo ung thư, HIV, bệnh viêm nhiễm Và xu hướng tìm chất có lợi từ cỏ vừa an toàn lại hiệu cao 10 4.1.2.2 Tổng hợp pyrazol curcumin thiếc phenyl pyrazol thiếc Pyrazolcurcumin thiếc: Hiệu suất: 56% Chất rắn màu vàng Nhiệt độ nóng chảy: 211-214oC Phổ IR:OH: không N-H: 3317 C=N: 1644 C=C: 1594 C=C (vòng): 1511 CH3: 2938, 2838 Sn-C: 696 Sn-O:448; Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 3,82 (s, 6H, OCH3), 6,62 (s, 1H), 6,77 (d, 2H, J=15,5, Ar-H), 6,93 (d, 1H, J=16,5), 7,02 (d, 2H, J=8, Ar-H), 6,95 (d, 1H, J=16,5), 7,02-7,07 (m, 2H, ArH), 7,12 (d, 2H, J = 16,5 Hz), 7,37-7,44 (m, 18H, Sn-C6H5), 7,80-7,85 (m, 12H, Sn-C6H5), 12,80 (s, 1H, N-H); Phổ 13 C-NMR (125 MHz, DMSO): δ 147,78, 136,11, 136,01, 128,28, 128,04, 120,01, 115,60, 109, 55, 99,29, 55,61 Phenyl pyrazolcurcumin thiếc: Hiệu suất: 61% Chất rắn màu vàng Nhiệt độ nóng chảy: 89oC Phổ IR:OH: không C=N: 1619 C=C: 1591 C=C (vòng): 1500 CH3: 2938, 2838 Sn-C: 696 Sn-O:448; Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 3,83 (s, 6H, OCH3), 6,63 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J-16), 6,77 (d, 1H, J=16), 6,92-7,04 (m, 4H, Ar-H), 7,06 (d, 1H, J=1,5, Ar-H) (7,13 (d, 1H, J=16), 7,16 (d, 1H, J=16), 7,20 (d, 1H, J=1,5, Ar-H), 7.44-7,59(m, 5H, Ar-H); Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO): δ 151,04, 147,80, 146,83, 143,58, 143,52, 142,32, 139,27, 136,07, 132,83, 130,70, 129,35, 129,28, 129,03, 128,12, 127,77, 124,73, 120,10, 119,25, 117,37, 115,73, 115,55, 112,20, 109,61, 100,76, 55,65, 55,60 Tương tự trường hợp ISOC-Sn ta có So sánh tín hiệu phổ IR phức chất thiếc PRC-Sn, PhC-Sn với chất PRC, PhC, cho thấy tín hiệu đặc trưng nhóm –OH đồng thời xuất tín hiệu đặc trưng liên kết Sn-C Sn-O pic 448 696 cm-1 Ngoài có tín hiệu đặc trưng C=N C=O khoảng 17001600 cm-1 ligan PRC PhC, phổ PRC-Sn có tín hiệu nhóm N-H 3317 Điều cho thấy xuất khả tạo phức thiếc 66 Trên phổ 1H-NMR hợp chất PRC-Sn PhC-SN, không xuất tín hiệu nhóm OH so với chất Như vậy, nhóm OH thay nhóm khác Ngoài ra, phổ 1H-NMR phức chất xuất tín hiệu nguyên tử H nhóm Sn-C6H5 7,7-7,8 ppm 7,4-7,5 ppm Điều cho thấy phức chất thiếc tạo thành Trên phổ 13C-NMR, tín hiệu đặc trưng nguyên tử C ligan PRC (147,78, 136,01, 128,28, 120,01, 115,60, 109, 55, 99,29, 55,61) PhC (151,04, 147,80, 146,83, 143,58, 143,52, 142,32, 139,27, 132,83, 130,70, 129,35, 129,28, 129,03, 127,77, 124,73, 120,10, 119,25, 117,37, 115,73, 115,55, 112,20, 109,61, 100,76, 55,65, 55,60) có tín hiệu nguyên tử C Sn-C6H5 136 228 ppm Trong phổ 13 C-NMR PRC-Sn PhC-Sn không xuất tín hiệu C8 C8’ So sánh kết IR, 1H-NMR, 13 C-NMR phức chất với chất PRC-Sn PhC-Sn, với kết hợp chất phức thiếc có kết hợp chất phức thiếc tạo thành công thức dự đoán phức chất thiếc có dạng tetrahedral xung quanh nguyên tử thiếc 67 Hình 4.1.2.2a Phổ IR phức chất pyrazolcurcumin thiếc Hình 4.1.2.2b Phổ IR phức chất phenylpyrazolcurcumin thiếc Hình 4.1.2.2c Phổ 1H-NMR phức chất pyrazolcurcumin thiếc 68 Hình 4.1.2.2d Phổ 13H-NMR phức chất pyrazolcurcumin thiếc Hình 4.1.2.2e Phổ 1H-NMR phức chất phenylpyrazolcurcumin thiếc 69 Hình 4.1.2.2f Phổ 13C-NMR phức chất phenylpyrazolcurcumin thiếc 4.2 KẾT QUẢ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH VẬT VỚI MÂU CHẤT THU ĐƯỢC 4.2.1 Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định: Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định cho thấy phức chất thiếc có hoạt tính kháng mạnh chủng vi sinh vật gam (+) nấm với giá trị IC50 từ 0,38 đến 4,39 Phức chất PhC-Sn thể hoạt tính kháng mạnh chủng VSV gam (+) nấm Tuy nhiên tất mẫu không kháng chủng gam (-) Salmonella enterica, Pseudomonas Aeruginosa nồng độ thử < 128 µg/ml Phức chất PRC-Sn thể hoạt tính kháng yếu VSV Escherichia coli với giá trị IC50 41,93 - 81,30 µg/ml Hai phức chất ISOC-Sn PhC-Sn không kháng chủng VSV Escherichia coli 70 Bảng 4.2.1: Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định: Bảng 2: Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định: Nồng độ ức chế 50% phát triển vi sinh vât nấm kiểm định - IC50 (µg/ml) Gram (+) TT Gram (-) Nấm Tên mẫu Lactobacillus Bacillus Staphylococcus Salmonella Escherichia Pseudomonas Candida fermentum subtilis aureus enterica coli aeruginosa albican ISOC-Sn 4,35 1,28 1,29 >128 >128 >128 4,39 PRC-Sn 1,75 1,08 1,28 >128 81,30 >128 1,20 PhC-Sn 1,31 0,50 0,39 >128 >128 >128 1,23 Nguyễn Thị Thuý Hằng - Lớp Hoá Học – Cao học khoá 2009 - 71 - 4.2.2 Kết thử hoạt tính độc tế bào Kết cho thấy phức chất thể khả gây độc mạnh với dòng tế bào KP, HepG2, Lu MCF7 Các phức chất gây độc dòng tế bào với giá trị IC50 thấp so với chất tham khảo Ellipticin Đối với dòng tế bào KB phức chất PhC-Sn thể khả gây độc tế bào mạnh với giá trị IC50 0,35 yếu ISOC-Sn với giá trị IC50 0,45 Đối với dòng tế bào HepG2, phức chất Ph-Sn thể khả gây độc tế bào mạnh với giá trị IC50 0,28 Đối với dòng Lu HepG2 phức chất PhC-Sn, PRC-Sn ISOC-Sn thể khả gây độc với giá trị gần (IC50 =0,28; 0,31; 0,33 HepG2 0,31; 0,29; 0,30 Lu) Các giá trị IC50 phức chất thấp nhiều so với chất tham khảo Ellipticin Điều cho thấy hoạt tính gây độc tế bào phức chất mạnh nhiều so với chất tham khảo Bảng 4.2.2 Kết thử hoạt tính độc tế bào: Kết quả: Giá trị IC50 (µg/ml) mẫu thử STT Tên mẫu dòng tế bào KB HepG2 Lu MCF7 ISOC-Sn 0,45 0,33 0,3 0,39 PRC-Sn 0,37 0,31 0,29 0,434 PhC-Sn 0,35 0,28 0,31 0,42 - 72 - Chất Ellipticin 0,62-1,25 0,62-1,25 0,62-1,25 0,62-1,25 tham khảo Kết cho thấy phức chất thiếc curcumin dẫn xuất curcumin dạng phenolat (PhOSn) thể hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh với giá trị IC50 thấp so với chất chuẩn so sánh Ellipticin Các nghiên cứu trước giới chủ yếu tập trung vào nghiên cứu phức chất đạng cacboxylat, lần phức chất dạng phenolat nghiên cứu hoạt tính ngộ độc tế bào Đây kết khả quan việc nghiên cứu ứng dụng phức chất thiếc làm thuốc điều trị bệnh ung thư Hiện phức chất sử dụng điều trị ung thư cis platin, phức chất Platin Phức chất thiếc tổng hợp dễ dàng giá thành thấp so với phức chất Platin - 73 - Chương 5:KẾT LUẬN Đã tổng hợp dẫn xuất curcumin isoxazol, pyrazol phenylpyrazol curcumin kiểm tra cấu trúc phổ IR, 1H-NMR đồng thời so sánh với liệu phổ biết với nhiệt độ nóng chảy Đã tổng hợp phức chất thiết dạng triphenyl thiếc từ dẫn xuất curcumin Cấu trúc phức chất xác định dựa phổ IR, 1H-NMR 13C-NMR Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định cho thấy phức chất thể hoạt tính kháng mạnh chủng VSV gam (+) nấm Đối với khuẩn gam (-) có PRC-Sn thể khả kháng yếu với chủng vi khuẩn E Coli lại phức chất khả kháng khuẩn gam (-) Cả phức chất thể khả gây độc tế bào mạnh dòng tế bào ung thư KB, HepG2, Lu MCF7 - 74 - TÀI LIỆU THAM KHẢO 1: E Frankland, Phil Trans., 1852, 142,417 E Frankland, Liebigs Ann Chem., 1853, 85, 329 E Frankland, J Chem Soc., 1854, 6, 57 2: C Lowig, Liebigs Ann Chem., 1852, 84, 308 3: G B Buckton, Phil Trans., 1859, 149,417 4: E A Letts and J N Collie, Phil Mag., 1886, 22,41 5: W J Pope and S J Peachey, Proc Chem Soc., 1903, 19, 290 6: E Krause and A von Grosse, Die Chemie der Metal-organischen Verbindungen, Borntraeger, Berlin, 1937 7: H G Kuivila, L W Menapace, and C R Wamer, J Am Chem Soc., 1962, 84, 3584 8: W P Neumann and R Sommer, Liebigs Ann Chem., 1964, 675, 10.1.14 H G Kuivila, Adv Organomet Chem., 1964, 1,47 9: C J Evans and S Karpel, Organotin Compounds in Modern Technology, Elsevier, Amsterdam, 1985 10: A J Bloodworth and A G Davies, in Organotin Compounds, A.K Sawyer (Ed.), Marcel Dekker, New York, 1971 11: D L Alleston and A G Davies, J Chem Soc., 1962, 2050 J D Kennedy, W McFarlane, P J Smith, R F M White, and L Smith, J Chem Soc., Perkin Trans 2, 1973, 1785 - 75 - 12: G Davies, D C Kleinschmidt, P R Palan, and S C Vasishtha, J Chem Soc (C)., 1971, 3972 13: K M Taba, R Koster, and W V Dahldoff, Synthesis, 1984, 399 References to Chapter 14 239 14: G A Knudson, E N Suciu, and R C Michaelson, 1996, US 5,545,600 CAN 125:195997 E N Suciu, B Kuhlmann, G A Knudsen, and R C Michaelson, J Organomet Chem., 1998,556,41 15: S P Narula, S Kaur, R Shankar, S Verma, P Venugopalan, S K Sharma, and R K Chadha, Inorg Chem., 1999,38,4777 16: J D Kennedy, W McFarlane, P J Smith, R F M White, and L Smith, J Chem Soc., Perkin Trans 2, 1973, 1785 J Lorberth and M R Kula, Chem Ber., 1944, 97, 3444 D Hanssgen, H Puff, and N Beckermann, J Organomet Chem., I 1985,293,191 17: P Jaumier, B Jousseaume, M Lahcini, F Ribot, and C Sanchez, Chem Commun., 1998, 369 18: J Chen and L K Woo, Inorg Chem., 1998,37,3269 19: S Yamago, T Yamada, R Nishimura, H Ito, Y Mino, and J.-I Yoshida, Chem Lett., 2002, 152 20: M Pereyre and J.-Y Godet, Tetrahedron Lett., 1970, 3653 21: E K Enholm and J S Cotton, in Radicals in Organic Synthesis, Vol 22: E Maslowsky, Vibrational Spectra of Compounds, Wiley-Interscience, New York, 1977 - 76 - Organometallic P G Harrison, in Chemistry of Tin, P G Harrison (Ed.), Blackie, Glasgow, 1989 K Nakamoto, Infrared and Raman Spectra of Inorganic and Coordination Compounds Part B, Wiley-Interscience, New York, 1997 W P Neumann, The Organic Chemistry of Tin, Wiley, London, 1970 R C Poller, The Chemistry of Organotin Compounds, Logos Press, London, 1970 I Omae, Organotin Chemistry (J Organomet Chem Library, vol 21), Elsevier, Amsterdam, 1989 H Schumann and I Schumann, Gmelin Handbuch der Anorganischen Chemie: Tin, Parts 1-14, Springer, Berlin, 1975-1996 23: F Watari, Spectrochim Acta, A., 1978,34, 1239 24: R Eujen, H BQrger, and H Oberhammer, J Molec Struct., 1981, 71, 2: N S Dance, W R McWhinnie, and R C Poller, J Chem Soc., Dalton Trans., 1976,2349 25: P G Harrison, in Chemistry of Tin, P G Harrison (Ed.), Blackie, Glasgow, 1989 V I Goldanskii and R H Herber, Chemical Applications of Udssbauer Spectroscopy, Academic Press, New York, 1969 N N Greenwood and T C Gibb, Mossbauer Spectroscopy, Chapman ^d Hall, London, 1971 R H Herber and Y Hazony, in Physical Methods of Chemistry, Vol HID, A Weissberger and B W Rossiter (Eds.), Wiley-Interscience, New Vork, 1972 - 77 - J J Zuckerman, in Chemical Mossbauer Spectroscopy, R H Herber (Ed.), Plenum, New York, 1984 R V Parish, in Mossbauer Spectroscopy Applied to Inorganic Chemistry, G J Long (Ed.), Plenum, New York, 1984 R Barbieri, F Huber, L Pellerito, G Ruisi, and A Silvestri, in ! Chemistry of Tin, 2nd edn., P J Smith (Ed.), Blackie, London, 1998 26: M R Litrow and T R Spalding, Mass Spectrometry of Inorganic and I Organometallic Compounds, Elsevier, Amsterdam, 1973 E C T Gevers, in Mass Spectroscopy in Environmental Sciences, O Hutzinger and S Safe (Eds.), Plenum Press, New York, 1985 O Desponds and M Schlosser, J Organomet Chem., 1991, 409,93 J M Miller, Adv Inorg Chem Radiochem., 1984, 28, J M Miller, Y Luo, and I Wharf, J Organomet Chem., 1997, 542, 89 B M Schmidt and M Drager, J Organomet Chem., 1990, 399, 63 T Fuji, K Kakizaki, and H Ishii, Chem Phys., 1990,147, 213 D Dakternieks, H Zhu, E R T Tiekink, and R Colton, J Organomet Chem., 1994, 476, 33 References to Chapter 29 W Henderson, B K Nicholson, and L J McCaffrey, Polyhedron, 1998,17,4291 27: J L Occolowitz, Tetrahedron Lett., 1966, 5291 D B Chambers, F Glockling, and M Weston, I Chem Soc A, 1967, 1759 - 78 - M Gielen and G Mayence, J Organomet Chem., 1968,12,363 C A Dooley and J P Testa, Org Mass Spectrom., 1989,24,343 28: D Dakternieks, A E K Lim, and K F Lim, Chem Commun., 1999, 1425 29: B Wrackmeyer, Annu Rep N.M.R Spectrosc., 1985, 16,73 B Wrackmeyer, in Encyclopedia of Nuclear Magnetic Resonance, Vol D M Grant and R K Harris (Eds.), Wiley, Chichester, 1996 30: W McFarlane, J Chem Soc., A, 1967,528 W McFarlane, J Chem Soc., A, 1968, 1630 31: F Kayser, M Biesemans, M Gielen, and R Willem, in Physical gtoffi Qrganometallic Chemistry Vol Advanced Applications of NMR to jjag-jj Qrganometallic Compounds, M Gielen, R Willem, and B Wrackmeyer (Eds.), Wiley, Chichester, 1996 J C Martins, M Biesemans, and R Willem, Progr NMR Spectrosc 2000, 36, 271 32: E Lippmaa, M A Alia, T J Pehk, and G Engelhardt, J Am Chem Soc., 1978,100,1929 33: A Rahm, M Pereyre, M Petraud, and B Barbe, J Organomet Chem., 1977,139, 49 M Pereyre, J P Quintard, and A Rahm, Pure Appl Chem., 1982, 54,19, 29 34: P J Smith and L Smith, Inorg Chem Acta Rev., 1973, 1, 11 Chem., 1989, 363,45 - 79 - B Wrackmeyer, in Physical Organometallic Chemistry Vol Advanced Applications of NMR to Organometallic Compounds, Vol 1, M Gielen, R Willem, and B Wrackmeyer (Eds.), Wiley, Chichester, 1996 35: Phan Thị Hồng Anh, Lê Xuân Tiến, Trần Thị Việt Hoa, Trần Văn Sung; Tổng hợp xác định hoạt tính sinh học dẫn xuất isoxazol pyrazol phenyl pyrazol curcumin; Tạp trí hóa học T.47 (4A), 1-6, 2009 - 80 - ... 3.2.2.1 .Tổng hợp dẫn xuất Isoxazol curcumin: 43 3.2.2.2 Tổng hợp dẫn xuất pyrazol…………………………………………43 3.2.2.3 .Tổng hợp dẫn xuất N-Phenylpyrazol curcumin ……………………44 3.2.3 Tổng hợp phức chất thiếc. .. 4.1.1.3 Tổng hợp Phenylpyrazole curcumin …………………………………60 4.1.2 Tổng hợp hợp chất thiếc: 63 4.1.2.1 .Tổng hợp phức hất isoxarol curcumin thiếc 63 4.1.2.2 Tổng hợp pyrazol curcumin thiếc phenyl... 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .51 4.1 CÁC CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC 51 4.1.1 Tổng hợp dẫn xuất curcumin: 52 4.1.1.1 Tổng hợp isoxazol curcumin ……………………………………… 52 4.1.1.2 Tổng hợp pyrazole