1 T VN Hi chng thn h (HCTH) l bnh cu thn mn tớnh thng gp tr em, c trng bi protein niu tng (50 mg/kg/24 gi, hoc protein/creatinin niu 200 mg/mmol), protein mỏu gim ( 56 g/l), albumin mỏu gim ( 25g/l) v phự Nhiu nghiờn cu cho thy t l mc bnh HCTH khu vc chõu cao hn khu vc chõu u v Bc M T l tr mc bnh ti chõu l 916/100.000 tr, ti chõu u v M l 2-4/100.000 tr Ti Vit Nam, cha cú s liu v t l mc bnh HCTH ca tr em trờn ton quc Theo tng kt mi nm (1981-1990) ca Vin bo v sc khe tr em H Ni, 46.62% bnh nhõn nhp khoa Thn c chn oỏn l bnh HCTH v ú cú 96.04% bnh nhõn l HCTH tiờn phỏt Corticosteroid l thuc u tiờn c s dng iu tr cho bnh nhõn HCTH Theo T chc quc t v bnh thn tr em (International Study of Kidney Diseases in Children, vit tt l ISKDC), 80-90% bnh nhõn t s thuyờn gim bnh vi thuc Corticosteroid, nhng ú 50-60% bnh nhõn b tỏi phỏt tr thnh th tỏi phỏt thng xuyờn hoc ph thuc Corticosteroid Nhng tỏc dng ph ca Corticosteroid nh hng phỏt trin tng trng ca tr em mc HCTH th tỏi phỏt thng xuyờn hoc ph thuc Corticosteroid Chớnh vỡ vy, nhiu nc trờn th gii nh Anh, M, n ó dựng thuc c ch dch (nhúm Alkylating, nhúm c ch Calcineurin, Mycophenolate mofetile) iu tr HCTH th ph thuc , nhm hn ch tỏc dng ph ca Corticosteroid v trỡ s thuyờn gim bnh lõu di Cyclosporine A (CsA) l mt polypeptide vũng cú 11 amino acid, a lipid thuc nhúm c ch calcineurin, Borel phõn lp t nm Tolypocladium Inflatum vo nm 1970 CsA cú kh nng c ch s tng sinh ca t bo Lympho T c ch quỏ trỡnh phiờn mó gen sn xut Interleukin-2 (IL-2) Nm 1985, Tejani ln u tiờn iu tr Cyclosporine tr mc HCTH tiờn phỏt Cyclosporine cú tỏc dng t s thuyờn gim bnh hon ton 84.5% tr em mc HCTH th ph thuc Corticosteroid Theo Inoue, Cyclosporine cú tỏc dng gim t l tỏi phỏt xung cũn 0.6 ln/ nm ti thi im 24 thỏng sau iu tr CsA tr b HCTH th ph thuc, nhng t l bnh nhõn b ng c thn cú biu hin tn thng mụ bnh hc chim ti 58% Ti Vit Nam, hin cha cú nhiu nghiờn cu v iu tr Cyclosporine trờn bnh nhõn HCTH th ph thuc Corticosteroid lm rừ hiu qu iu tr ca thuc Cyclosporine, chỳng tụi tin hnh nghiờn cu: Nghiờn cu hiu qu iu tr hi chng thn h tiờn phỏt th ph thuc Corticosteroid bng Cyclosporine A ti bnh vin Nhi Trung ng vi hai mc tiờu: Nhn xột hiu qu v tỏc dng ph ca Cyclosporine A iu tr HCTH th ph thuc Corticosteroid ti bnh vin Nhi Trung ng Tỡm hiu cỏc yu t nh hng n hiu qu iu tr HCTH tiờn phỏt th ph thuc Corticosteroid bng Cyclosporine A ti bnh vin Nhi Trung ng CHNG TNG QUAN TI LIU 1.1 Hi chng thn h 1.1.1 Mt s khỏi nim HCTH Nm 2012, T chc Thn quc gia ca Hoa K ( National Kidney Foundation) ó cụng b hng dn thc hnh lõm sng cho cỏc bnh cu thn, ú cú a nhng khỏi nim liờn quan HCTH tr em Hi chng thn h c xỏc nh bnh nhõn cú biu hin lõm sng v cn lõm sng l : triu chng phự, t s protein/creatinin niu (uPCR) 200 mg/mmol, hoc 300 mg/dl, hoc 3+ trờn que th protein niu, albumin mỏu gim 25 g/l Mc thuyờn gim bnh : Thuyờn gim hon ton: bnh nhõn cú t s protein/creatinin niu 20mg/mmol, hoc 1+ trờn que th protein niu ngy liờn tip Thuyờn gim mt phn: bnh nhõn cú protein niu gim 50% so vi giỏ tr ban u, hoc uPCR khong 20 n 200 mg/mmol Khụng thuyờn gim: bnh nhõn khụng gim protein niu 50% so vi ban u hoc uPCR dai dng 200 mg/mmol Phõn loi th bnh da vo ỏp ng vi thuc Corticosteroid: Th thuyờn gim: bnh nhõn t s thuyờn gim hon ton tun iu tr liu phỏp Corticosteroid Th khỏng thuc sm: bnh nhõn khụng t thuyờn gim hon ton sau tun iu tr liu phỏp Corticosteroid Th khỏng thuc mun: sau ó t mt hoc nhiu ln thuyờn gim bnh, bnh nhõn cú protein niu tn ti dai dng tun iu tr bng Corticosteroid Th tỏi phỏt: bnh nhõn cú t s protein/creatinin niu 200 mg/mmol hoc 3+ trờn que th protein niu ngy liờn tip Th tỏi phỏt khụng thng xuyờn: sau t s thuyờn gim bnh ban u, bnh nhõn cú mt ln tỏi phỏt vũng thỏng, hoc mt n ba ln tỏi phỏt vũng 12 thỏng Th tỏi phỏt thng xuyờn: sau t s thuyờn gim bnh ban u, bnh nhõn cú ớt nht hai ln tỏi phỏt vũng thỏng, hoc cú ớt nht bn ln vũng 12 thỏng Th ph thuc Corticosteroid: sau t s thuyờn gim bnh ban u, bnh nhõn cú hai ln tỏi phỏt liờn tip giai on iu tr liu phỏp Corticosteroid, hoc vũng 14 ngy sau ngng iu tr 1.1.2 Phõn loi v nguyờn nhõn HCTH Nguyờn nhõn tiờn phỏt: thng gp tr t thỏng n 16 tui cú tiờu chun chn oỏn HCTH m khụng tỡm thy nguyờn nhõn th phỏt khỏc Cỏc tn thng mụ bnh hc thng gp nht: Tn thng ti thiu (MCD) : tựy theo tng nghiờn cu, t l tn thng mụ bnh hc cú tn thng ti thiu dao ng khong 75-88% bnh nhõn b HCTH tiờn phỏt; cú tn thng cu thn gn nh bỡnh thng hoc tng sinh nh nhum dch hunh quang; c bit chõn cỏc t bo biu mụ cu thn hp nht to bn phng tip xỳc vi mt ngoi mng ỏy cu thn nhỡn trờn kớnh hin vi in t; 90% bnh nhõn cú tn thng MCD t thuyờn gim vi iu tr Corticosteroid; 80% bnh nhõn chn oỏn tr di tui X húa cu thn tng phn (FSGS): chim 10% bnh nhõn b HCTH tiờn phỏt; hỡnh nh tn thng cú mt phn ca tiu cu thn b x húa v phn cũn li bỡnh thng hoc tng sinh gian mch; xut hin khỏng th IgM v b th C3 trờn nhum hunh quang; 50% bnh nhõn phỏt di tui Ch gn 20% bnh nhõn th FSGS t thuyờn gim vi thuc Corticosteroid Mt s bnh nhõn ban u cú tn thng ti thiu, sau b tỏi phỏt tr nờn khỏng vi thuc Corticoid v chuyn sang dng tn thng FSGS Tng sinh gian mch: chim 2,3% bnh nhõn b HCTH tiờn phỏt; hỡnh nh tn thng mụ bnh hc gm t bo gian mch tng sinh, quai mao mch m rng v dy thnh; xut hin khỏng th IgM v b th C3 gian mch trờn dch hunh quang Bnh nhõn cú tn thng tng sinh gian mch ớt ỏp ng vi iu tr Corticosteroid; b tỏi phỏt nhiu ln dn n tin trin bnh thn mn Nguyờn nhõn th phỏt Bnh to keo: lupus ban h thng, viờm khp dng thp, viờm nỳt quanh mao mch Th phỏt sau nhim trựng: virus (HBV, HCV, HIV type 1), st rột, giang mai, toxoplasmosis Thuc: penicillamine, vng, thuc chng viờm khụng steroid, pamidronate, interferon, heroin, lithium Ri lon dch hoc d ng: bnh Castleman, bnh Kimura, ong t, d ng thc n Bnh lý ỏc tớnh: lymphoma, leukaemia Nguyờn nhõn di truyn HCTH in hỡnh: HCTH bm sinh type Phn Lan, x húa cu thn tng phn , x húa gian mch lan ta, hi chng Denys-Drash Protein niu xut hin trc thỏng tui Protein niu xut hin cú th cú hoc khụng cú HCTH: hi chng Nailpatella, hi chng Alport Hi chng tn thng a c quan: hi chng Galloway-Mowat, bnh Charcot-Marie-Tooth, hi chng Jeune, hi chng Cockayne, hi chng Laurence-Moon-Biedl-Bardet Ri lon chuyn húa: hi chng Alagille, thiu -1 antitrypsin, bnh Fabry, bnh glutaric acidaemia, bnh d tr glycogen, hi chng Hurler, ri lon lipoprotein, bnh ty lp th t bo m (Mitochondrial cytopathies Sickle-cell disease) 1.1.3 Dch t hc T l mc bnh HCTH khỏc gia cỏc chõu lc, gii tớnh v nhúm tui Ti Chõu u, Bc M v Chõu i Dng, hng nm c 100.000 tr di 16 tui cú 1-4 tr mc bnh HCTH ; ú, t l mc bnh ca tr em ti Chõu cú th cao gp ln Bnh HCTH ớt gp hn tr em ti Chõu Phi Ngoi ra, tr em tui tin hc ng v tui hc ng b bnh chim a s (t 75%) , ú nhúm tui tin hc ng chim cao nht (khong 60%) T l nam/n l 2/1, n tui trng thnh thỡ ngang bng Ti Vit Nam, cha cú s liu v t l mc bnh HCTH ca tr em trờn ton quc Theo tng kt mi nm (1981-1990) ca Vin bo v sc khe tr em H Ni, 46.62% bnh nhõn nhp khoa Thn c chn oỏn HCTH v 96.04% l HCTH th tiờn phỏt Trung bỡnh hng nm khoa Thn bnh vin Nhi ng I cú khong 300 em mc HCTH nhp vin Theo tỏc gi Lờ Nam Tr, V Huy Tr, tui mc bnh l 7.63 8.7 tui Tr trai Vit Nam mc bnh cao hn trờn th gii T l nam/n Vit Nam nghiờn cu ca cỏc tỏc gi V Huy Tr v Lờ Nam Tr ln lt l 3/1 v 4/1 so vi t l ca th gii l 2/1 1.1.4 C ch bnh sinh Hng ro lc ca cu thn l mt h thng phc tp, gm ba lp l mng ỏy cu thn, lp ni mụ mao mch cú hng ngn l nh nh ca s (fenestrated endothelium) v lp biu mụ bit húa cao l t bo cú chõn, xen k l cỏc khe lc (Hỡnh 1) c tớnh chn lc kớch thc v chn lc in tớch ca hng ro cu thn ch cho phộp nc v cht hũa tan kớch thc nh i qua khe lc vo khoang Bowman Trong HCTH, t bo cú chõn b xúa m nhỡn di kớnh hin vi in t, dn n s giỏn on hng ro lc cu thn lm cho phõn t protein i qua c C ch bnh sinh ca HCTH cha c bit rừ rng Cỏc nh khoa hc hin ang ỏp dng theo mt s gi thuyt ó a nh sau: tn thng t bo cú chõn, thay i h dch v t bin gen t bin gen: Mt s t bin gen to nờn tn thng cỏc vựng khỏc ca hng ro cu thn gõy protein niu Vớ d, HCTH bm sinh type Phn Lan, t bin gen mó húa protein nephrin l thnh phn quan trng ca cu trỳc khe lc Vai trũ ca h thng dch v tn thng t bo cú chõn: Gim chc nng t bo Lympho T dn n gii phúng cytokine nh hng cỏc tiu cu thn v gõy tng tớnh thm; Gim h thng dch dn ti sn xut cỏc yu t tun hon (circulating factors), nh urokinase hũa tan hot húa receptor plasminogen (soluble urokinase plasminogen activator receptor) cú tỏc dng thay i cu trỳc v/hoc chc nng ca t bo cú chõn, gõy protein niu; T bo Lympho B cú th tham gia vo c ch bnh sinh ca HCTH mt s nghiờn cu cụng b thuc Rituximab, l mt khỏng th chng CD20, cú th to s thuyờn gim bnh bnh nhõn HCTH A: S hng ro lc cu thn GBM: Glomerular filtration barrier, S: Slit diagram (h thng khe lc), P: Podocytes (t bo cú chõn), FE: Fenatrated endothelium (l lc lp ni mụ) B v C: Hng ro cu thn bỡnh thng v HCTH di kớnh hin vi in t Hỡnh 1.1: Cu trỳc hng ro lc cu thn Ngun: Fadi El Salem, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, NewYork 1.1.5 Biu hin lõm sng Bnh cú th phỏt nm u i, thng gp tr t n tui T l nam/n l 2/1 Biu hin u tiờn l phự, cú th t phỏt hoc sau nhim trựng ng hụ hp trờn, phn ng d ng Bnh nhõn b phự lng dch vt quỏ 3-5% trng lng c th; hay gp nht cỏc v trớ nh quanh hc mt, hai chi di, bựi, dng vt v õm h; nng hn l c chng, trn dch mng phi, trn dch mng tim Tớnh cht phự: mm, trng, n lừm au bng: c chng, gim th tớch tun hon, viờm phỳc mc, huyt mch mỏu, hoc viờm ty cp (him gp) Viờm phỳc mc Streptococcus pneumonia l mt th phỏt c in Huyt tnh mch sõu v huyt tnh mch phi cú th gp ln phỏt hoc t tỏi phỏt Trng hp nng cú th shock tim gim nng Albumin mỏu t ngt dn n au bng v du hiu suy tun hon ngoi biờn (gim huyt ỏp, lnh chi) Triu chng khỏc: thoỏt v rn, thoỏt v bn, khú th trn dch mng phi hoc c chng, mt mi, khú chu, au u, ụi gp ỏi mỏu i th ỏi mỏu vi th biu hin trờn 20% bnh nhõn b HCTH tiờn phỏt Tng huyt ỏp thng gp tr cú tn thng mụ bnh hc l x húa cu thn, tin trin thnh bnh thn mn (giai on III-V) Bnh nhõn HCTH cú th gp bin chng cp tớnh bnh thn, c bit nhim trựng v huyt khi; bin chng lõu di bnh v thuc iu tr, vớ d nh nh hng lờn xng, s tng trng, h tim mch Nhng nh hng ti tõm lý, nhu cu xó hi ca tr b HCTH v gia ỡnh cng rt ỏng quan tõm 1.1.6 Biu hin cn lõm sng Xột nghim nc tiu Protein niu : ngng protein niu ca HCTH l 50 mg/kg/ngy; hoc 3+ que th nc tiu tr em, phng phỏp o t s protein/creatinin niu mu nc tiu bui sỏng c ỏp dng rng rói, t s protein/creatinin niu cú mi tng quan cht ch vi protein niu 24 gi (Ph lc 2) v s tin li ly mu nc tiu Ngng thn h ca t s protein/creatinin niu 200 mg/mmol ỏi mỏu vi th gp 20% bnh nhõn v khụng nh hng s ỏp ng ca bnh nhõn vi iu tr Corticoid ỏi mỏu i th him gp, chim khong 3% bnh nhõn in gii niu: Natri niu thp (< mmol/24 gi) phự n v gi Natri mỏu; Kali niu thng cao hn Natri niu, nhng cú th gim bnh nhõn thiu niu 10 Xột nghim húa sinh mỏu Nng Protein mỏu gim 56 g/l 80% bnh nhõn Nng Albumin thng gim 25 g/l in di Protein bnh nhõn HCTH cho thy: Albumin thp; tng Globulin -2; gim -Globulin, gim -Globulin IgG gim nhiu, IgA gim nh, IgM tng, v IgE bỡnh thng hoc tng Fibrinogen v -lipoprotein tng, Antithrombin III gim Tng nng Lipit mỏu l hu qu ca: tng tng hp Cholesterol, triglyceride, lipoprotein gan; gim quỏ trỡnh d húa lipoprotein gim hot ng men lipoprotein lipase, m bỡnh thng chuyn húa VLDL thnh LDL qua IDL; gim hot ng receptor LDL v tng mt HDL qua nc tiu Cholesterol ton phn, LDL cholesterol tng, HDL cholesterol khụng i hoc gim, c bit HDL 2, nờn t s LDL/HDL cholesterol tng Nu nng albumin mỏu gim nng thỡ tng triglyceride v VLDL Apoprotein, apo B, apo CIII tng Lipoprotein Lp(a) tng HCTH cú th gõy tng nguy c bin chng tim mch v huyt in gii thng gii hn bỡnh thng, cú th gp Natri mỏu thp b pha loóng vỡ thn gi nc v tit hormone chng bi niu Kali mỏu cú th tng bnh nhõn thiu vụ niu Canxi mỏu thp gim protein mỏu Canxi ion bỡnh thng, hoc gim mt 25-hydroxyvitamin D3 qua nc tiu Urea, creatinin mỏu bỡnh thng, hoc tng nh gim mc lc cu thn Biu hin huyt hc: Hemoglobin v hematocrit tng bnh nhõn gim th tớch huyt tng Thiu mỏu mt siderophilin (mt loi st huyt thanh) vo nc tiu hoc mt erythropoietin Thng tng s lng tiu cu, cú th tng ì 108 -109/l Mi tng quan gia ch s protein/creatinin niu v protein niu 24 gi Cỏc phng phỏp phỏt hin protein nc tiu bao gm: nh lng protein niu bng giy th mu, nh lng protein niu 24 gi, xỏc nh t s protein/creatinin niu mt mu nc tiu bui sỏng, xột nghim microalbumin niu Bng 1: Cỏc phng phỏp nh lng protein niu Khong bỡnh Phng phỏp Ch nh Nhn xột thng nh lng Sng lc thng m tớnh hoc Dng tớnh gi protein niu bng xuyờn protein niu dng vt nc tiu kim húa giy th mu mt mu nc (pH> 8) hoc rt cụ tiu c (t trng nc tiu > 1.025) nh lng nh lng