1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) loại ung thư phổ biến giới, đứng thứ 03 nam sau ung thư phế quản phổi ung thư tuyến tiền liệt, đứng thứ 02 nữ sau ung thư vú Theo thống kê Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc Tế IARC (Globocan 2012), toàn giới năm hai giới có khoảng 1360602 ca mắc 693933 ca tử vong UTĐTT [1] Tại Việt Nam, theo số liệu Globocan 2012, UTĐTT đứng hàng thứ 04 nam thứ 06 nữ, tỷ lệ mắc UTĐTT 8768 số bệnh nhân chết 5796 ca, tỷ lệ mắc nam nữ tương ứng 11,5 9,0/ 100.000 dân, tỷ lệ nam/ nữ 1.28 [1] Ung thư đại tràng di gan, phổi phúc mạc, gan vị trí thường bị ung thư di nhất, khoảng 10% - 25% người bệnh xuất di gan vào thời điểm chẩn đoán Nếu không áp dụng biện pháp điều trị, thời gian sống bệnh nhân có 08 tháng, trường hợp sống 05 năm [2] Do triệu chứng lâm sàng thường không rầm rộ, người bệnh đến khám thường đến giai đoạn muộn Chẩn đoán trước mổ ung thư đại tràng thường dựa vào lâm sàng, nội soi, siêu âm, giải phẫu bệnh qua nội soi, CT scanner, CEA máu [3] Điều trị ung thư đại tràng có di gan phẫu thuật cắt ổ di gan với u nguyên phát cắt u nguyên phát đại tràng mà cắt khối di gan vị trí khó, đa ổ thể trạng bệnh nhân không cho phép tiến hành phẫu thuật Những nguyên nhân thách thức điều trị ung thư đại tràng có di gan Hóa trị liệu UTĐTT khẳng định vai trò quan trọng làm tăng thời gian sống thêm đem lại nhiều hi vọng cho bệnh nhân giai đoạn muộn Một số nghiên cứu chứng minh phác đồ hóa chất có Oxaliplatin điều trị UTĐT FOLFOX, FLOX, IROX, XELOX… cho thấy tỷ lệ đáp ứng từ 20,5% đến 55% [4], [5], [6], [7], phác đồ XELOX kết hợp Oxaliplatin 5-FU áp dụng điều trị cho bệnh nhân UTĐT giai đoạn muộn có di gan cho thấy nhiều ưu điểm đáp ứng tốt, tác dụng không mong muốn thấp, dễ sử dụng kiểm soát [8] Trong năm gần bệnh viện K áp dụng phác đồ XELOX thực hành lâm sàng nhiều hơn, nhiên tỷ lệ đáp ứng độc tính phác đồ dấu chấm hỏi Chính vậy, thực đề tài nhằm mục tiêu: Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại tràng có di gan bệnh viện K từ năm 2011 - 2015 Đánh giá đáp ứng điều trị độc tính hóa chất phác đồ XELOX nhóm bệnh nhân CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 GIẢI PHẪU CỦA ĐẠI TRÀNG 1.1.1 Hình thể đại tràng Hình 1.1: Giải phẫu hình thể ngoài, mạch máu đại tràng [9] • Hình thể đại tràng: Đại tràng phần cuối ống tiêu hóa, nối từ hồi tràng đến trực tràng khung hình chữ “U ngược” quây lấy ruột non Độ dài đại tràng dao động từ 1,4m đến 1,8m Đại tràng ngang đại tràng sigma có nhiều thay đổi [10] • Hình thể đại tràng: Đại tràng phần ống tiêu hóa, từ vào trong, thành đại tràng có lớp: Lớp mạc, lớp (có hai loại sợi dọc vòng), lớp niêm mạc chứa mạch máu với thần kinh, lớp niêm mạc (niêm mạc đại tràng van mào tràng) [10] Hình 1.2: Hình ảnh lớp ĐT [9] 1.1.2 Mạch máu nuôi dưỡng đại tràng: Động mạch đại tràng: Toàn ĐT nuôi dưỡng nguồn động mạch (ĐM) ĐM mạc treo tràng (ĐMMTTT) động mạch mạc treo tràng (ĐMMTTD)  ĐMMTTT: Tách từ ĐM chủ bụng, ĐM nuôi dưỡng tiểu tràng ĐT phải, nhánh phải nuôi đại tràng nhánh trái nuôi tiểu tràng Gồm nhánh sau: ĐM hồi manh tràng (ĐMĐT phải dưới); ĐM đại tràng phải trên; ĐM đại tràng phải  ĐMMTTD: Tách từ ĐM chủ bụng tương ứng đốt thắt lưng L4 - L5, chia làm đoạn: Đoạn sau tá tràng; Đoạn thắt lưng; Đoạn chậu; Đoạn chậu hông bé ĐMMTTD chia nhánh bên sau: Động mạch đại tràng trái trên; Thân động mạch sigma; ĐM trực tràng Tĩnh mạch đại tràng: Các tĩnh mạch đại tràng bắt nguồn từ lưới mao mạch niêm mạc ĐT, kèm ĐM tương ứng đổ vào TMMTTT TMMTTD, TMMTTD hợp với TM lách thành thân tỳ mạc treo tràng hợp với TM MTTT thành tĩnh mạch cửa đổ vào gan di UTĐT hay xảy gan 1.1.3 Dẫn lưu bạch huyết ĐT: Hệ thống bạch huyết bố trí giống suốt chiều dài đại tràng chia thành chặng hạch sau Chặng hạch thành đại tràng: Các đám rối bạch huyết niêm mạc mạc thành đại tràng kết hợp với thông qua lớp đổ vào hạch bạch huyết nằm thành đại tràng mạc, đặc biệt hạch thuộc chặng xuất nhiều đại tràng sigma Chặng hạch cạnh đại tràng: Hạch thành đại tràng đổ vào chặng hạch cạnh đại tràng, chặng hạch nằm dọc theo thành đại tràng lên, đại tràng xuống đại tràng sigma, nằm bờ đại tràng ngang dọc theo mạc treo đại tràng sigma Chặng hạch trung gian: Bạch huyết từ chặng hạch cạnh đại tràng đổ vào hạch trung gian, hạch nằm dọc theo nhánh động mạch mạc treo tràng cung cấp máu cho phần đại tràng tương ứng Chặng hạch chính: Từ hạch trung gian, bạch huyết từ đại tràng phải đổ vào hạch nằm quanh gốc động mạch mạc treo tràng trên, bạch huyết từ đại tràng trái đổ vào hạch quanh gốc động mạch mạc treo tràng dưới, tất tập trung đổ vào ống ngực Hình 1.3: Hình ảnh khung ĐT [9] 1.2 DỊCH TỄ HỌC VÀ BỆNH SINH 1.2.1 Dịch tễ học Trên giới ung thư đại trực tràng ngày có xu hướng tăng lên nước phát triển phát triển, phân bố khác biệt nước Châu lục, ung thư phổ biến thứ nam với 746000 ca mắc hàng năm chiếm 10,0% tổng số loại ung thư, nữ UTĐTT đứng hàng thứ với 614000 ca mắc chiếm 9,2% tổng số loại ung thư Tỷ lệ mắc cao Australia/New Zealand với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi cho nam nữ 44,8 32,2/100000 dân Tỷ lệ thấp nước phát triển Châu Phi, châu Á, thấp Tây Phi với 3,5/100000 dân Tuổi hay mắc UTĐTT từ 50 - 70, tỷ lệ nam mắc cao nữ [1] Ở Việt nam, theo số liệu công bố Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế (Globocan 2012 - IARC), năm có khoảng 8768 bệnh nhân mắc mới, 5976 bệnh nhân chết bệnh ung thư đại trực tràng Tỷ lệ mắc chết UTĐTT đứng vị trí thứ nam, sau ung thư gan, phế quản, dày, đứng vị trí thứ nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dày, ung thư cổ tử cung Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi: + Ở nam: 11,5/100.000 dân + Ở nữ: 9,0/100.000 dân + Tỷ lệ mắc nam/nữ: 1,28 Theo số liệu từ Báo cáo tình hình hoạt động phòng chống ung thư giai đoạn 2011-2014 [11] UTĐTT đứng hàng thứ nam thứ nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi nam, nữ 19,0 14,7/100000 dân, tỷ lệ mắc nam/nữ 1,24 Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt cao tuổi 65 giảm dần sau tuổi 75 giới, theo báo cáo so với năm trước tỷ lệ mắc UTĐTT tăng nhanh giới, đặc biệt nữ Biểu đồ 1.2: Tỷ lệ mắc tử vong chuẩn theo tuổi UTĐTT giới [1] 1.2.2 Bệnh sinh  Yếu tố dinh dưỡng Ung thư đại tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật, chất xơ làm tăng nguy mắc UTĐTT, chất xơ làm tăng khối lượng phân dẫn đến chất gây ung thư hòa loãng, tiết nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với niêm mạc ruột, nghiên cứu cho thấy người sống vùng có nguy thấp chuyển đến vùng có nguy cao tỷ lệ phát triển UTĐTT tăng cao (những người Nhật Bản di cư đến sống Mỹ) [12],[13] Chế độ ăn nhiều thịt, mỡ làm tăng lượng axit mật, làm thay đổi phát triển vi khuẩn ruột Những thực phẩm có chứa chất gây ung thư, chuyển hóa Benzopyren, Nitrosamin, Aflatoxin Uống nhiều rượu, nghiện thuốc nguyên nhân thuận lợi gây ung thư [3]  Các thương tổn tiền ung thư Viêm loét đại trực tràng chảy máu bệnh Crohn Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy bị ung thư bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (20-25% ung thư hoá sau thời gian 10 năm) [14],[15]  Polyp đại tràng Nguy ung thư hoá polyp tuỳ theo kích thước loại mô học Loại polyp tăng sản ác tính hoá polyp nhung mao có nguy ung thư hoá 25-40% Những polyp có kích thước >2cm, nguy ung thư cao [15]  Yếu tố di truyền • Các hội chứng di truyền ung thư đại trực tràng * Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp (hội chứng Lynch): Về tiền sử gia đình có nhiều hệ mắc UTĐTT Có thể phối hợp ung thư khác ung thư dày, ruột non, thận, buồng trứng [16] * Bệnh đa polyp đại trực tràng mang tính gia đình gồm hàng trăm, hàng ngàn polyp, polyp thường nhỏ đường kính khoảng 1cm, có cuống, gặp lứa tuổi trước 30, tỷ lệ ung thư hoá cao, sau tuổi 35 [16] * Hội chứng Peutz Jeghers: bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường Bệnh nhân có nhiều polyp toàn ống tiêu hoá, đặc biệt ruột non kèm theo vết sắc tố da, niêm mạc miệng [16] * Juvenile polyposis * Cowden syndrome * Hội chứng Gardner * Hội chứng Turcot  Muir-Torre syndrome Gen sinh ung thư: Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương nhóm gen: gen sinh ung thư (oncogenes) gen kháng ung thư (suppressor) Hai loại gen bình thường tế bào đóng vai trò quan trọng kiểm soát trình sinh sản tế bào, biệt hoá tế bào trình chết theo chương trình tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho ổn định sinh học thể  Gen sinh ung thư (oncogenes): gen có nhiệm vụ điều khiển phát triển bình thường tế bào gen bị đột biến dẫn đến tăng sinh tế bào cách bất thường gây ung thư Gia đình gen ras gồm loại K-ras, N-ras, H-ras Ras loại gen sinh ung thư nằm nhiễm sắc thể 12, 13, mã hoá cho loại protein G, có chức điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào Nhưng bị đột biến, khả kiểm soát phân bào, dẫn đến tế bào phân chia liên tục vô độ dẫn đến ung thư Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 50% u tuyến kích thước 1cm ung thư biểu mô sớm có đột biến gen ras xét nghiệm [17] 10  Gen ức chế sinh ung thư (suppressor): Gen APC (Adenomatous poliposis coli) Đây gen đóng vai trò quan trọng phát triển sớm ung thư đại trực tràng Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC khối ung thư đại trực tràng Gen APC gen kháng ung thư nằm cánh tay dài nhiễm sắc thể số (5q21) Gen APC mã hoá loại protein có chức làm kết dính tế bào, đột biến gen APC, gặp bệnh đa polyp đại trực tràng tính chất gia đình, u tuyến ung thư đại trực tràng không di truyền [17] Gen P53 Gen P53 gen kháng ung thư nằm cánh tay ngắn nhiễm sắc thể 17 Khi gen P53 hoạt động bình thường giữ phát triển tế bào giới hạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, chết theo chương trình, già tế bào, biệt hóa tế bào…Do người ta coi gen P53 bảo vệ cho gen phát triển bình thường Các nghiên cứu cho thấy hầu hết ung thư đại trực tràng giai đoạn di có đột biến gen P53, tỷ lệ đột biến gen P 53 chiếm 70-75% Sự bất hoạt gen P53 yếu tố tiên lượng xấu bệnh [18] Gen DCC (Deleted in colorectal cancer): Là loại gen kháng ung thư nằm cánh tay dài nhiễm sắc thể 18, gặp phổ biến 73% ung thư đại trực tràng, 47% u tuyến lớn ung thư hóa [19] Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR) Gen sửa chữa ghép cặp (MMR) có trách nhiệm sửa chữa cặp nucleotide sai xảy trình chép ADN Một số gen sửa chữa ghép cặp: hMSH2, hMLH1, hPMS1 hPMS2, hMSH6, hMLH3, gen tương tác với gen MLH1 [20],[21] Các tế bào có gen sửa chữa ghép cặp bị đột biến, tạo gen gọi microsatellite instability (MSI), phần lớn bệnh 67 Goldberg R M., Sargent D J., Morton R F et al (2004) A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer J Clin Oncol, 22 (1), 23-30 68 Matsuda T., Ogino K., Hiroyoshi M et al (2006) Clinical study of 5Fluorouracil and l-Leucovorin therapy for 56 patients with advanced recurrent colorectal carcinoma Gan To Kagaku Ryoho, 33 (6), 783-787 69 Becouarn Y, Ychou M., Nguyễn Tấn Đạt (1998) Phase II trail of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patient Journal of Clinical Oncology, 183 70 Matsushita H., Tsuboi K., Honda I et al (2009) The efficacy and toxicity of FOLFOX regimen (a combination of leucovorin and fluorouracil with oxaliplatin) as first-line treatment of metastatic colorectal cancer Gan To Kagaku Ryoho, 36 (5), 797-801 71 Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A et al (2009) Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer J Clin Oncol, 27 (5), 663-671 72 Lee S I., Park S H., Lim D H et al (2011) A Retrospective Study of First-Line Combination Chemotherapy in Advanced Colorectal Cancer: A Korean Single-Center Experience Cancer Res Treat, 43 (2), 96-101 73 Shiroiwa T., Fukuda T., Tsutani K (2009) Cost-effectiveness analysis of XELOX for metastatic colorectal cancer based on the NO16966 and NO16967 trials Br J Cancer, 101 (1), 12-18 74 Haller D G., Tabernero J., Maroun J et al (2011) Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer J Clin Oncol, 29 (11), 1465-1471 75 Argyriou A A., Velasco R., Briani C et al (2012) Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capecitabine (XELOX): a prospective evaluation of 150 colorectal cancer patients Ann Oncol, 23 (12), 3116-3122 76 Schmoll H J., Cartwright T., Tabernero J et al (2007) Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients J Clin Oncol, 25 (1), 102-109 77 Lu G C., Fang F., Li D C (2010) Efficacy and toxicity analysis of XELOX and FOLFOX4 regimens as adjuvant chemotherapy for stage III colorectal cancer] Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 32 (2), 152-155 78 Hirsch B R., Zafar S Y (2011) Capecitabine in the management of colorectal cancer Cancer Manag Res, 3, 79-89 79 Saltz L B., Clarke S., Diaz-Rubio E et al (2008) Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study J Clin Oncol, 26 (12), 2013-2019 80 Wong R., Cunningham D., Barbachano Y et al (2011) A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection Ann Oncol, 22 (9), 2042-2048 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ XELOX BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRÀNG CÓ DI CĂN GAN SHS: I HÀNH CHÍNH Họ tên: Tuổi: Giới:1 Nam Nữ Địa chỉ: Điện thoại: Ngày vào viện: ./ / Ngày viện: ./ / II NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 1.Lý vào viện 1.Đau bụng Sờ thấy u Đau bụng: Đau bụng +RLTH Rối loạn tiêu hóa Gầy sút Khám sức khỏe đinh kỳ Lý khác Có -1 Không -2 3.Vị trí đau: 1.bụng cao 2.hạ vị 5.xương cụt Mức độ đau: 1.đau (1-4đ) hậu môn hố chậu 6.hạ sườn phải 7.Hạ sườn trái 2.vừa (5-7đ) 3.nặng (8-10đ) 5.Thời gian phát bệnh ≤ 01 tháng ( 01 - ≤ 03 ) tháng 3.( 03 - ≤ ) tháng >6 tháng Tình trạng gầy sút Có Không Tình trạng thiếu máu HC……… Hb……… không thiếu máu nhẹ Vừa Nặng Rất nặng Nồng độ CEA TRƯỚC phẫu thuật không ghi nhận ≤ 05 ng/ml 10- ≤ 50 ng/ml > 50 ng/ml (5- ≤10) ng/ml Nồng độ CEA SAU phẫu thuật không ghi nhận ≤ 05 ng/ml 10- ≤ 50 ng/ml > 50 ng/ml (5- ≤10) ng/ml 10 Nồng độ CEA SAU điều trị không ghi nhận ≤ 05 ng/ml (5- ≤10) ng/ml 10- ≤ 50 ng/ml > 50 ng/ml 11 Triệu chứng hô hấp: - Ho: có -1 không -2 - Khó thở: có -1 không -2 - Đau ngực: có -1 không -2 12 Hạch ngoại vi: có -1 không -2 13 Vị trí hạch ngoại vi: cổ -1 nách -2 bẹn -3 14 Hình ảnh U đại thể không ghi nhận 15 Giải phẫu bệnh: Sùi Loét Sùi + loét Thâm nhiễm UTBM tuyến -1 UTBMT chế nhày -2 Khác -3 Độ biệt hóa cao -1 16 Liều hóa chất: vừa -2 100% -1 thấp -3 85-100% -2 1.6 m2 18 Tổng đợt điều trị: 19 Vị trí u ĐT phải ĐT Ngang ĐT trái ĐT Sigma 20 Phẫu thuật Mổ phiên Mổ cấp cứu Mổ Mở Mổ nội soi 21 Phương pháp PT Cắt ½ ĐTP2 Cắt ĐTN Cắt ½ ĐT trái Cắt ĐT sigma Cắt TB ĐT Cắt ĐT mở rộng Hartman Nối tắt III KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ: Trước điều trị 22 Toàn trạng (PS) 23 Chụp X-quang + CT scaner phổi có u -1 không u -2 24 Nội soi đại tràng có u-1 Không u-2 25 Xâm lấn u qua nội soi ĐT Chiếm ¼ CV ĐT Chiếm ½ CV ĐT Chiếm ¾ CV ĐT Chiếm hết CV ĐT 26 Siêu âm bụng +Có u, hạch -1 +Không u, hạch -2 27 CT-Scanner ổ bụng, tiểu khung Có u, hạch -1 Không u, hạch -2 KT u (cm) >2cm-1