BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI  NGUYỄN THỊ HẠNH TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CHỨA NITƠ DẠNG N-THẾ CỦA NITROVANILIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC H NỘI – 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu khoa học kết nghiên cứu cá nhân Các số liệu tài liệu trích dẫn công trình trung thực Kết nghiên cứu không trùng với công trình công bố trước Tôi chịu trách nhiệm với lời cam đoan Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Học viên Nguyễn Thị Hạnh i LỜI CẢM ƠN Lời em xin bày tỏ kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS Dương Quốc Hoàn, người thầy dành nhiều tâm huyết, tận tình hướng dẫn giúp đỡ em suốt trình nghiên cứu hoàn thiện đề tài Em xin chân thành cảm ơn Phòng sau đại học, thầy cô giáo Khoa Hóa học, môn Hóa hữu cơ, trường Đại học sư phạm Hà Nội tạo điều kiện, giúp đỡ em thực đề tài Trong suốt trình học tập thực đề tài, em nhận giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè Đó động lực vô quý báu giúp em vượt qua khó khăn trình thực đề tài Em vô cảm ơn tình cảm giúp đỡ người dành cho em Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng Học viên Nguyễn Thị Hạnh ii năm 2017 MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC SƠ ĐỒ .vii DANH MỤC SƠ ĐỒ viii KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC x MỞ ĐẦU 1 Lí chọn đề tài Mục đích nghiên cứu Đối tƣợng nghiên cứu Phƣơng pháp tiến hành nghiên cứu CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Nitrovanillin hợp chất nitro thơm 1.1.1 Một số phương pháp tổng hợp nitrovanillin 1.1.2 Một số chuyển hóa từ nitrovanillin: 1.2.3 Hoạt tính sinh học hợp chất thơm có chứa nhóm nitro 1.2 Amin bậc hai 1.2.1 Phương pháp tổng hợp amin bậc 1.2.2 Hoạt tính sinh học amin bậc 13 THỰC NGHIỆM 16 2.1.Hóa chất, thiết bị sơ đồ tổng hợp 16 2.1.1 Hóa chất thiết bị sử dụng để tổng hợp: 16 2.1.2 Sơ đồ tổng hợp chất 17 2.2 Tổng hợp 17 2.2.1 Tổng hợp 5-nitrovanillin 17 2.2.2 Tổng hợp azometin (a) 18 iii Tổng hợp (E)-2-methoxy-6-nitro-4-((phenylimino)methyl)phenol (2.1a) 18 Tổng hợp (E)-2-methoxy-6-nitro-4-(((3-nitrophenyl)imino)metyl)phenol (2.2a) 19 Tổng hợp (E)-2-methoxy-4-((naphthalen-1-ylimino)metyl)-6-nitrophenol (2.3a) 19 Tổng hợp (E)-2-methoxy-4-((naphthalen-2-ylimino)metyl)-6-nitrophenol (2.4a) 19 Tổng hợp (E)-2-methoxy-6-nitro-4-((p-tolylimino)metyl)phenol (2.5a) 20 Tổng hợp (E)-4-(((2-hydroxyphenyl)imino)metyl)-2-methoxy-6-nitrophenol (2.6a) 20 Tổng hợp (E)-4-(((4-bromophenyl)imino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol (2.7a) 21 Tổng hợp (E)-2-methoxy-4-(((4-methoxyphenyl)imino)metyl)6-nitrophenol (2.8a) 21 2.2.3 Tổng hợp amin bậc 22 Tổng hợp 2-methoxy-6-nitro-4-((phenylamino)methyl)phenol (2.1b) 22 Tổng hợp 2-methoxy-6-nitro-4-(((3-nitrophenyl)amino)methyl)phenol (2.2b) 22 Tổng hợp 2-methoxy-4-((naphthalene-2-ylamino)methyl)-6-nitrophenol (2.4b) 23 Tổng hợp 2-methoxy-6-nitro-4-((p-tolylamino)methyl)phenol (2.5b) 23 Tổng hợp 4-(((2-hydroxyphenyl)amino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol (2.6b) 23 Tổng hợp -4-(((4-bromophenyl)amino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol (2.7b) 24 Tổng hợp 2-methoxy-4-(((4-methoxyphenyl)amino)methyl)-6-nitrophenol (2.8b) 24 2.3 Nghiên cứu cấu trúc 24 2.3.1 Phổ hồng ngoại 24 2.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 24 2.3.3 Phổ khối lượng 25 2.4 Hoạt tính sinh học 25 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 3.1 Tổng hợp 27 iv 3.2 Cấu trúc 30 3.2.1 Xác định cấu trúc phổ IR 30 3.2.2 Xác định cấu trúc phổ NMR 31 a Cấu trúc chất (E)-2-methoxy-4-((naphthalen-1-ylimino)metyl)-6nitrophenol (2.3a) 32 b Cấu trúc chất (E)-2-methoxy-4-((naphthalen-2-ylimino)metyl)-6nitrophenol (2.4a) 38 c Cấu trúc chất (E)-4-(((2-hydroxyphenyl)imino)metyl)-2-methoxy-6nitrophenol (2.6a) 41 d Cấu trúc chất 2-methoxy-6-nitro-4-((phenylamino)methyl)phenol (2.1b) 44 e Cấu trúc 2-methoxy-6-nitro-4-(((3-nitrophenyl) amino) methyl) phenol (2.2b) 49 f Cấu trúc 2-methoxy-4-((naphthalene-2-ylamino)methyl)-6-nitrophenol (2.4b) 52 g Cấu trúc 2-methoxy-6-nitro-4-((p-tolylamino)methyl)phenol (2.5b) 57 h Cấu trúc 4-(((2-hydroxyphenyl)amino)methyl)-2-methoxy-6- nitrophenol (2.6b) 61 i Cấu trúc -4-(((4-bromophenyl)amino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol (2.7b) 65 j Cấu trúc 2-methoxy-4-(((4-methoxyphenyl)amino)methyl)-6-nitrophenol (2.8b) 70 3.2.3 Xác định cấu trúc phổ khối lƣợng MS 75 2.1 Thử hoạt tính kháng khuẩn 78 2.2 Xử lý số liệu công bố tạp chí chuyên ngành 78 KẾT LUẬN 78 v DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết đầy đủ Viết tắt 13 C NMR Phổ cộng hưởng từcacbon 13 H NMR Phổ cộng hưởng từ proton HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ chiều tương tác gián tiếp C-H) HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation (phổ chiều tương tác trực tiếp C-H) IR Phổ hồng ngoại Phổ khối lượng M NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân q Quartet s Singlet t Triplet m Multiplet d D ublet MF N,N-dimetylformamide NEt3 Trimethyl amine GI50 Nồng độ 50% ức chế tối đa tăng trưởng IC50 Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Trạng thái, tính chất vật lí, dung môi kết tinh hiệu suất phản ứng ngưng tụ tạo azometin .27 Bảng Trạng thái, tính chất vật lí, dung môi kết tinh hiệu suất phản ứng khử azometin thành amin bậc 30 Bảng 3 Số liệu phổ IR amin bậc hai (cm-1) 31 Bảng Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HSQC HMBC 2.3a 36 Bảng Số liệu cộng hưởng proton H2, H6, H7, H8 .38 Bảng Số liệu cộng hưởng cacbon từ C1 – C8 38 Bảng Số liệu phổ cộng hưởng từ proton cacbon chất 2.4a 40 Bảng Số liệu phổ cộng hưởng từ proton cacbon chất 2.6a 43 Bảng Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HMBC 2.1b 48 Bảng 10 Số liệu phổ cộng hưởng từ proton cacbon chất 2.2b 51 Bảng 11 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HSQC HMBC 2.4b 55 Bảng 12 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HMBC 2.5b 60 Bảng 13 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HMBC 2.6b 64 Bảng 14 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HMBC 2.7b 69 Bảng 15 Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HMBC 2.8b 74 Bảng 16 Dữ liệu phổ MS chất 2.3a, 2.1b, 2.4b .76 vii DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1: Tổng hợp nitrovanilin .3 Sơ đồ 2: Tổng hợp apptamine Sơ đồ 1.3: Tổng hợp dãy chất enzim 5-lipoxygenase Sơ đồ 4: Tổng hợp chất có tác dụng diệt kí sinh từ nitrovanilin Sơ đồ 5: Tổng hợp chất kháng ung thư kháng khuẩn từ nitrovanilin .5 Sơ đồ Phương pháp tổng hợp amin bậc hai Sơ đồ Phản ứng ankyl hóa dẫn xuất halogen (Cl) Sơ đồ Phản ứng ankyl hóa dẫn xuất halogen (Br) Sơ đồ Tổng hợp (-)-Cephalotaxine từ amin bậc Sơ đồ 10 Phản ứng ankyl hóa ancol 10 Sơ đồ 11 Phản ứng tạo phối trí với amin .10 Sơ đồ 1.12 Phản ứng bảo vệ nhóm chức 11 Sơ đồ 1.13 Tổng hợp amin pha rắn 11 Sơ đồ 1.14 Tổng hợp amin phản ứng khử imin .12 Sơ đồ 1.15 Phản ứng cộng gốc tự .12 Sơ đồ 16 Phản ứng khử nhóm C=N .12 Sơ đồ 17 Tổng hợp amin bậc hai 13 Sơ đồ 1: Sơ đồ tổng hợp chất 17 Sơ đồ Phản ứng ngưng tụ andehit amin .28 Sơ đồ Cơ chế phản ứng ngưng tụ andehit amin 29 Sơ đồ 3 Cơ chế khử hóa azometin .30 viii DANH MỤC HÌNH Hình Phổ cộng hưởng từ 1H NMR chất 2.3a 32 Hình Phổ cộng hưởng từ 13C NMR chất 2.3a .33 Hình 3 Một phần phổ HMBC chất 2.3a 34 Hình Một phần phổ NOESY chất 2.3a .35 Hình Phổ cộng hưởng từ 1H NMR chất 2.4a 39 Hình Phổ cộng hưởng từ 1H NMR chất 2.6a 42 Hình Phổ 13C NMR chất 2.6a .42 Hình Phổ cộng hưởng từ 1H NMR chất 2.1b 45 Hình Phổ 13C NMR chất 2.1b .46 Hình 10 Phổ hai chiều HMBC chất 1b 47 Hình 11 Phổ cộng hưởng từ 1H NMR chất 2.2b 49 Hình 12 Phổ 13C NMR chất 2.2b 50 Hình 13 Phổ cộng hưởng từ 1H NMR chất 2.4b 52 Hình 14 Phổ 13C NMRchất 4b .53 Hình 15 Một phần phổ HSQC phổ HMBC chất 2.4b .54 Hình 16 Phổ cộng hưởng từ 1H NMR chất 2.5b 57 Hình 17 Phổ 13C NMR chất 2.5b 58 Hình 18 Một phần phổ HMBC chất 2.5b .59 Hình 19 Phổ cộng hưởng từ 1H NMR chất 2.6b 61 Hình 20 Phổ 13C NMR chất 2.6b 62 Hình 21 Một phần phổ HMBC chất 2.6b .63 Hình 22 Phổ cộng hưởng từ 1H NMR chất 7b .66 Hình 23 Phổ 13C NMR chất 2.7b 67 Hình 24 Một phần phổ HMBC chất 2.7b 68 Hình 25 Phổ cộng hưởng từ 1H NMR chất 2.8b 71 Hình 26 Phổ 13C NMR chất 2.8b 72 Hình 27 Một phần phổ HMBC chất 2.8b .73 Hình 28.Phổ khối lượng chất 1b 77 Hình 29 Phổ khối lượng chất 4b 77 ix Hình PL 39: Phổ HMBC chất 2.8b PL-39 Hình PL 40: Thử hoạt tính sinh học chất 2b, PL-40 PL-41 PREPARATION OF SOME NEW SCHIFF BASES FROM 5-NITROVANILLIN Duong Quoc Hoan,1*Nguyen Thi Hanh1, Truong Minh Luong1, Hoang Thi Nhu Quynh1, Nguyen Hien1 Department of Chemistry, Hanoi National University of Education, 136 Xuanthuy str., Caugiay dis., Hanoi, Vietnam Ngày Tòa soạn nhận bài: Mar/23/2017; ngày phản biện đánh giá: May/9/2017; ngày chấp nhận đăng: May/ -/2017 TÓM TẮT Tổng hợpcủa số bazơ ship từ 5-nitrovanillin Một dãy bazơ Schiff tổng hợp phản ứng ngưng tụ 5nitrovanillin amin thơm Dung môi dichlorometan có axit axetic làm xúc tác chất hút ẩm MgSO4 khan Phương pháp làm tăng hiệu suất phản ứng từ 60100% Cấu trúc bazơ Schiff nghiên cứu phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân Riêng cấu trúc hợp chất 3a nghiên cứu sở phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều HSQC, HMBC, NOSY phổ khối lượng MS Liên kết C=N chứng minh tồn dạng cấu dạng E Từ khóa: bazơ Schiff, kháng khuẩn, nitrovanillin, vanillin ABSTRACT A series of Schiff bases were synthesized successfully based on the condensation reaction between 5-nitrovanillin and aromatic amines in moderate and high yields The condensation underwent better in DCM solvent, acetic acid catalyst and anhydrousMgSO4 as a drying agent and increased the yield up to 100 %.These new Schiff bases were determined with 1H, 13C NMR spectral analysis and compound 3a was studied further HSQC, HMBC, NOSY and MS spectra The C=N bond exists in E conformation * Duong Quoc Hoan; Email: hoandq@hnue.edu.vn PL-42 Keywords: antibacterial activity, nitrovanillin, Schiff base, vanillin Introduction Schiff bases are characterized by the -N=CH- (imine) group which imports in elucidating the mechanism of transamination and racemization reaction in biological system [1, 2] Schiff bases are active against a wide range of organisms for example; Candida Albicans, Escherichia coli Staphylococcus aureus, Bacillus polymxa, Trychophyton gypseum, Mycobacteria, Erysiphe graminis and Plasmopora viticola To increase the bioactive properties, Schiff bases worked as ligands in complexes with metals showing the remarkably bioactive activities [3] Metal-imine complexes have been widelyinvestigated due to antitumor and herbicidal use They can work asmodels for biologically important species [4] Exploration and development of more effective antifungal agents is necessary, and the individual Schiff bases areconsidered to be promising antifungal medicines [5], [6] Nitro aromatic compounds have been considered recently For example, pyrrolnitrin and chaloramphenicol are antibiotics; 1-nitroaknadine and aristolochic acid are natural products that are metabolites Nitrofen is a pesticide while the 3nitrotyrosine works as a signaling molecule [6] Cl N O2N NO2 OCH3 O2N HOOC R2 OCH3 Cl NH H3CO Pyrrolnitrin (antibiotics) OH O O R1 O 1-Nitroaknadinine Aristolochic acids (Natural products-metabolites) NO2 NH2 COOH OH OH Cl O2N R3 HN Cl Cl O Chaloramphenicol (antibiotic) OCH3 HO O2N N Ar In this work O Cl Nitrofen (Pesticide) NO2 OH 3-Nitrotyrosine (Signaling molecule) Figure Some examples of nitro aromatic compounds B R Thorat et al.[7] reported a series of Schiff bases of 5-nitrovanillin but did not test any their bioactivities In Vietnam, Schiff bases of 5-nitrovanillin were investigated in 1999 [8], and showed considerable biological activities; however, some Schiff bases of 5-nitrovanillin have not been test yet In this paper, taking PL-43 advantages of Schiff bases and nitroaromatic compounds, the combination of imine group and nitroaromatic compounds is not only hope to increase their bioactive propertiesbut also provide good sources for synthesis of secondary amines, oxazolidine and others, Figure Content 2.1 Experimental section Solvents and other chemicals were purchased from Sigma-Aldrich, Merck were used as received, unless indicated The 1H NMR and 13C NMR spectra were recorded on the Bruker Avance 500 NMR spectrometer in deuterated solvents Chemical-shift data for each signal was reported in ppm units Mass spectra were obtained from Mass Spectrometry Facility of The Vietnam Academy of Science and Technology on LC-MSD-Trap-SL spectrometer Ethanol was redistilled after drying 2.2 Synthetic procedure Synthesis of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyde (2)[7,9] Concentrated HNO3 (2 mL) was carefully added to a cooled (5 °C) solution of vanillin (5 g, 33 mmol) and acetic acid (50 mL) over a period of 30 The gold colored precipitate that formed was filtered, washed with water, and allowed to dry (5.21 g, 80%): mp 171 °C 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.1 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H) Rf = 0.2 (n-hexan /ethyl acetate = 2/1) 2.2.2 Synthesis of Schiff bases General procedure: Method 1: To a solution of 5-nitrovanillin (0.34 g, mmol, 152 g/mol) and amine (2.5 mmol) in absolute ethanol (10 mL) was added 2-3 drops of glacial acetic acid The mixture was refluxed for 5- 20 h The progress of reaction was monitored with thin layer chromatography (TLC) After reaction completion, the mixture was concentrated and then added water (20 mL) The precipitate was filtered and washed well with water and cold ethanol Re-crystallization in ethanol gave pure enough product for next reaction Method 2: To a solution of 5-nitrovanillin (0.34 g, mmol, 152 g/mol), anhydrous magnesium sulfate (10 mmol, 1.2 g) and amine (2.5 mmol) in DCM (10 mL) was added 2-3 drops of glacial acetic acid The mixture was refluxed for h Then PL-44 filtration was used to get rid of MgSO4 The mother liquid was washed with 3% HCl (5 mL x 3), dried over with Na2SO4 and then concentrated in vacuo The title products were purified with flash column chromatography in eluent n-hexan and ethyl acetate (1/1) Synthesis of 2-methoxy-4-[(E)-(naphthalen-1-ylimino)methyl]-6-nitrophenol(3a) Following the general procedure of method 2, using 5-nitrovanillin (0.34 g, mmol, 152 g/mol)and 1-naphthylamine (2.5 mmol, 0.36 g, 143 g/mol) gave 3a as a redish brown powder (0.53 g, 82 %, 322 g/mol): m.p = 182 °C ; Rf = 0.73 (n-hexan /ethyl acetate = 2/1) Synthesis of 2-methoxy-4-[(E)-(naphthalen-2-ylimino)methyl]-6-nitrophenol (3b) Following the general procedure of method 2, using 5-nitrovanillin (0.34 g, mmol, 152 g/mol) and 2-naphthylamine (2.5 mmol, 0.36 g, 143 g/mol) gave 3b as a reddish brown powder ( 0.49 g, 76 %, 322 g/mol): m.p = 185 °C;1H NMR (CDCl3, 500 MHz) (ppm):11.07 (s, br, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, H), 7.85 (m, H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H);13C NMR (CDCl3, 125 MHz)  (ppm):157.3, 150.6, 149.0, 148.3, 134.0, 133.6, 128.6, 128.1, 127.7, 126.5, 126.3, 126.1, 125.9, 123.6, 118.6, 114.5, 112.8, 56.9 Rf = 0.75 (n-hexan/ethyl acetate = 2/1) Synthesis of 2-methoxy-6-nitro-4-[(E)-(4-hydroxyphenylimino)methyl]phenol(3c) Following the general procedureof method 2, using 5-nitrovanillin (0.34 g, mmol, 152 g/mol) and 4-hydroxyanilline(2.5 mmol, 272 mg, 109 g/mol) gave 3c as a dark yellow powder( 0.35 g, 78 %, 228 g/mol): m.p =190 °C; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (ppm): 9.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz)  (ppm): 157.4, 150.6, 149.0, 148.2, 134.3, 133.2, 125.3, 119.8, 117.5, 116.5, 114.3, 56.8 Rf = 0.8 (n-hexan /ethyl acetate = 2/1) Synthesis of 4-[(E)-(2-hydroxyphenylimino)methyl]-2-methoxy-6-nitrophenol (3d) Following the general procedure of method 2, using 5-nitrovanillin (0.34 g, mmol, 152 g/mol) and 2-hydroxyaniline (2.5 mmol, 0.3 g, 123 g/mol) gave3d as adark yellow powder (0.37 g, 62 %, 302 g/mol): m.p= 168 °C;1H-NMR (DMSO, 500 MHz) (ppm): 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).13C-NMR PL-45 (CDCl3, 125 MHz)  (ppm): 158.7, 154.9, 152.8, 150.5, 148.7, 143.8, 139.9, 133.6, 128.3, 122.2, 118.2, 116.4, 114.8, 114.5, 114.2, 56.9, 55.7, 55.5 Rf = 0.8 (n-hexan /ethyl acetate = 2/1) Synthesis of 4-[(E)-(4-methoxyphenylimino)methyl]-2-methoxy-6-nitrophenol(3e) Following the general procedure of method 2, using 5-nitrovanillin (0.34 g, mmol, 152 g/mol) and 4-methoxyaniline (2.5 mmol, 0.27 g, 109 g/mol) gave3e as a dark yellow powder (0.38 g, 67 %, 288 g/mol): m.p = 172 °C;1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) (ppm): 8.60 (s, 1H), 8.08 ( d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (br, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).13C-NMR (CDCl3, 125 MHz)  (ppm): 154.4, 152.1, 150.7, 149.1, 134.9, 133.7, 129.5, 127.5, 120.3, 118.6, 116.4, 115.3, 114.2, 56.9; Rf = 0.7 (n-hexan /ethyl acetate = 2/1) Results and Discussion 3.1 Synthesis The five Schiff bases were synthesized successfully shown in the Scheme These compounds were checked on Scifinder in the Leuven University (Belgium) Scheme Synthesis of the target compounds First of all, vanillin (1) was nitrated in cold condition and mixture reagent of HNO3 and H2SO4 giving 5-nitro vanillin in 80 % This compound was checked with 1H NMR spectrum Then, 5-nitro vanillin was condensed with aromatic amine gave Schiff bases 3a, 3b, 3c, 3d and 3e in moderate and good yield Since they have long conjugation system, they are darkish yellow The traditional method (method 1) gave yield lower than 50% We also tried condition including MgSO4 in DCM without acetic acid gave low yield too Method using MgSO4 (5 eq.) and drop of acetic acid was the best in our cases In aniline case, the yield was about 100%, PL-46 other cases their yields were 60  85 % The un-reacted amine was washed with 3% HCl Therefore, after work up the crude products can be used for next step without further purification 3.2 Structure determination To understand the structures of these Schiff bases, compound 3a, one of the most complicated compounds, was chosen to study 1H NMR, 13C NMR, HMBC and MS spectra First of all, the negative mass spectrum showed a base pick at m/z 321 au and the positive mass spectrum showed a peak at m/z 323 au That indicated the molecular weight of compound 3a must be 322 g/mol matching with the designed product, expectedly, Figure Figure Part of HMBC and MS spectra of compound 3a Secondly, retention factor of compound 3a was much bigger than that of 5nitrovanillin (2) (see experimental section) In addition, melting points of all Schiff bases were higher than that of 5-nitrovanillin due to molecular mass increased Thirdly, 1H NMR spectrum of compound 3aindicated 14 protons including a broaden proton at  11.08 ppm was for H (OH), at  8.48 ppm for H8 and protons at  4.09 ppm for H7 There were two doublet of doublet peaks at  8.29 and 7.86 ppm for either H16 or H15 There were doublet peaks at 8.08 and 8.03 ppm with splitting constant about 1.0  2.0 Hz which were for H2 or H6 Another pair of PL-47 doublets was at  7.74 ppm and  7.04 ppm with splitting constant about 8.5 Hz that must be for H10 or H12 A unique triplet at  7.46 ppm was H11 due to their ortho position of both H10 and H12 Unfortunately, H14 and H17 overlapped each other giving a multiplet although each was a doublet of doublet peak 13C NMR spectrum of compounds 3a indicated 18 peaks associated with 18 carbon atoms Certainly, peak at  56.9 ppm was assigned for C7 Others carbons were not identified on the 13 C NMR spectrum The HSQC cross peaks show the carbons bearing protons that combined with the HBMC cross peaks; therefore, all carbons and protons were assigned as shown in Table and Figure For instance, H7 had a cross peak with C3 that had a weak cross peak with H2 indicating the assignment of H2 from H6 Another example is that H10 and H12 were the doublet but H10 had a cross peak with C8 that bound the proton at  8.45 ppm Table NMR spectral analysis of compound 3a (ppm, Hz) 11 10 H3CO HO N H NMR 13 - - C1 H2 13 14 18 17 NO2 12 15 16 3a HSQC HMBC 133.6 - C1xH2 8.08 (d, J = 1.5 Hz, C2 1H) 118.6 H2xC2 H2xC6, C4, C5, C3 - - C3 150.7 - C3x H7 - - C4 149.0 - C4xH2, H6 - - C5 157.3 - C5xH2, H6 H6 8.03 (d, J = 1.0 Hz, C6 1H) 114.6 H6xC6 H6xC2, C4, C5 4.09 (s, 3H) 56.9 H7 C NMR C7 C6xH8, H2 H7xC7 H7xC3 C7x - PL-48 H8 8.45 (s, 1H) C8 128.1 H8xC8 H8xC6, C2, C9, C8x- - - H10 H11 C9 148.4 - C9x H8, H11 7.04 (d, J = 8.5 Hz, C10 1H) 126.5 H10xC10 H10xC12, C18 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 127.7 C11 C10xH12 H11xC11 H11x C13, C9 C11x- H12 7.74 (d, J = 7.5 Hz, C12 1H) 112.8 C13 134.0 - C13xH11 C14 126.3 H14xC14 H14x- H14 7.52 (m, 1H) H12xC12 H12 xC14, C18 C12xH10 C14xH16 H15 H16 H17 7.86 (dd, J = 7.0, 2.0 C15 Hz, 1H) 125.9 8.29 (dd, J = 7.0, 2.5 C16 Hz, 1H) 123.6 7.52 (m, 1H) 126.0 C17 H15xC15 H15xC17 C15x- H16xC16 H16xC14 C16x- H17xC17 H17xC17xH15 - - C18 128.6 H(O) 11.08 (br, s, 1H), - - C18xH10, H12 - - NMR spectral analysis of other compounds3b, 3c, 3d and 3e was shown in the experimental section All agreed with the expected products Interestingly, compound 3d was observed the tautomerization around the imine bond in CDCl3; consequently, 13C NMR spectrum was more complicated Changing to DMSO solvent reduced that observation as shown PL-49 Figure A part of NOSY NMR spectrum of compound 3a In order to confirm E-conformation of the Schiff bases, NOSY spectrum of compound 3a was studied, Figure and Figure It was found that the conformation of 3a must be the E-3a Because the cross peak a showed the H8 and H10 that were close to each other In addition, the cross peak b improved that distance between H8 and H2 in space are short enough (see E-3a, in Figure 4) Interestingly, there were no data to see the naphthyl group flipped over to have a cross peak of H17 and H8 in the case of E-3a’ in the NOSY spectrum PL-50 Figure Some examples of E and Z conformations around C=N bond Conclusion Five new Schiff bases were synthesized by condensation reaction between 5nitrovanillin and aromatic amines The modification method of condensation reaction including drying reagent anhydrous MgSO4, catalysis acetic acid in dry DCM was used to give high yield Structures of Schiff bases were determined with spectroscopy methods such as NMR and MS E conformation of C=N bond was determined with NOSY NMR spectrum REFERENCES [1] K.Y Lau, A Mayr, K K Cheung, (1999),”Synthesis of transition metal isocyanide complexes containing hydrogen bonding sites in peripheral locations” Inorg Chem Acta., 285, 223 A.S Shawali, N M S Harb, K.O Badahdah, (1985) “A study of tautomerism in diazonium coupling products of 4-hydroxycoumarin” J Heterocylic Chem., 22, 1397 [3] A Golcu, M Tumer, H Demirelli, R Wheatley, (2005), “Cd(II) and Cu(II) complexes of polydentate Schiff base ligands: synthesis, characterization, properties and biological activity”,Inorg Chim Acta, 358, 1785–1797 [4] M Abdul-Gawad, Y M Issa, S M Abd-Alhamid, (1993), “Spectrophotometric and Potentiometric Studies on some Salicylidene-Sulpha Derivatives”, Egypt J Pharm Sci., 34, 219 [5] W Rehman, M K Baloch, B Muhammad, A Badshah, K M Khan, (2004), “Characteristic spectral studies and in vitro antifungal activity of some Schiff bases and their organotin (IV) complexes”, Chin Sci Bull., 49, 119–122 [2] [6] Kou-San Ju and R E Parales, (2010), “Nitroaromatic Compounds, from Synthesis to Biodegradation”, Microbiology And Molecular Biology Reviews, PL-51 250–272; K Brodowska and E., łodyga-Chruścińska, (2014), “Schiff bases – interesting range of applications in various fields of science”, Chemik., 68, 129–134 [7] B R Thorata, M Mandewalea, S Shelke, P Kamat, R G Atrama, M Bhalerao, R Yamgara, (2012), “Synthesis of novel Schiff bases of 4-hydroxy3-methoxy-5-nitrobenzaldehyde and Development of HPLC Chromatographic Method for their analysis”, J Chem Pharm Re., 4(1), 14-17 [8] Giang Thi Son, Tran Manh Binh, Nguyen Kim Thu, Le Thi Phuong, (1999), “Tổng hợp khảo sát hoạt tính sinh học vài azometin chứa nhóm nitro”, Tạp chí dược, 7, 383-383; Pham Thi Minh Thuy, Phan Thuc Anh, Đo Van Luan, (1999), “Tổng hợp vài dẫn xuất 5-nitrovanillin hoạt tính sinh học chúng”, Tạp chí dược, 3, 369-370 [9] B Karl and W T Eng, (2005) “Synthesis and evaluation of bifunctional nitrocatechol inhibitors of pig liver catechol-O-methyltransferase, Bioorg Med Chem., 13, 5740–5749 PL-52 XÁC NHẬN LUẬN VĂN ĐÃ CHỈNH SỬA THEO GÓP Ý CỦA HỘI ĐỒNG - Nội dung 1: - Nội dung 2: - Nội dung 3: - Nội dung 4: - Nội dung 5: - Nội dung 6: - Nội dung 7: Học viên cao học CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG GIẢNG VIÊN HƢỚNG DẪN ... “ Tổng hợp số dẫn xuất chứa nitơ dạng N-thế nitrovanilin ’ Mục đích nghiên cứu - Nghiên cứu, tổng hợp số dãy chất dẫn xuất chứa Nitơ dạng N- nitrovanilin - Xác định cấu trúc hợp chất tổng hợp. .. Thử hoạt tính sinh học số dẫn xuất chọn lọc CHƢƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Nitrovanillin hợp chất nitro thơm 1.1.1 Một số phương pháp tổng hợp nitrovanillin Nitrovanillin (2) tổng hợp chủ yếu phản ứng... Thử hoạt tính kháng khuẩn số hợp chất chọn lọc Đối tƣợng nghiên cứu - Dẫn xuất chứa nitơ dạng N- nitrovanilin Phƣơng pháp tiến hành nghiên cứu Các phương pháp tổng hợp, tinh chế - Các phương