3/27/2014 XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN SỰ PHÙ HỢP MHC VÀ VAI TRÒ CỦA TUYẾN ỨC TS BS Phan Ngọc Tiến 2014 I KHÁI QUÁT VỀ THỤ THỂ TẾ BÀO T VÀ TẾ BÀO B Tế bào T B nhận KN khác chế khác Globulin MD bề mặt tế bào B đóng vai trò làm thụ thể đặc trưng thụ thể giống globulin MD sản xuất sau hoạt hóa Tế bào B nhận diện KN hòa tan sau đây: 1) protein 2) nucleic acids 3) polysaccharides 4) lipid 5) chất hóa học nhỏ (hapten) Ngược lại, đại đa số kháng nguyên cho tế bào T protein, chúng phải phân thành mảnh nhỏ trình diện với phức hợp MHC thể bề mặt tế bào có nhân, không dạng hòa tan Các tế bào T phân nhóm chức tùy theo lớp phân tử MHC liên kết với đoạn peptide protein: tế bào T hỗ trợ nhận chuỗi peptide gắn với phân tử MHC lớp II, tế bào T tiêu diệt nhận chuỗi peptide gắn với lớp phân tử MHC 3/27/2014 II QÚA TRÌNH XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN Xử lý trình diện kháng nguyên trình xảy bên tế bào mà kết phân mảnh (sự phân giải protein) protein, liên kết mảnh với phân tử MHC, biểu phân tử peptideMHC bề mặt tế bào nhận diện tế bào thụ thể tế bào T Tuy nhiên, kết hợp mảnh protein với phân tử MHC khác MHC loại I loại II MHC lớp I gắn kết với sản phẩm phân mảnh bắt nguồn từ tế bào (nội sinh), protein tổng hợp bào tương Còn phân tử MHC lớp II trình bày mảnh peptidecó nguồn gốc từ ngoại bào (ngoại sinh) Quá trình xử lý trình diện KN với phức hợp MHC lớp I Tất tế bào có nhân biểu MHC lớp I Như hình 1, protein bị phân mảnh bào tương enzyme phá hủy protein (proteosome) Sau đó, mảnh protein nhỏ vận chuyển qua màng lưới nội chất protein vận chuyển (Các protein vận chuyển số thành phần proteosome có gen phức hợp MHC) Tổng hợp lắp ráp chuỗi nặng lớp I microglobulin beta2 xảy lưới nội chất Trong lưới nội chất, chuỗi nặng MHC lớp I, beta2microglobulin peptide tạo thành phức hợp ổn định vận chuyển đến bề mặt tế bào 3/27/2014 Hình MHC lớp I trình diện kháng nguyên nội sinh Ví dụ: kháng nguyên protein virus tế bào nhiễm Quá trình xử lý trình diện kháng nguyên với phức hợp MHC lớp II Trong tất tế bào có nhân thể MHC lớp I, có nhóm hạn chế tế bào thể MHC lớp II, bao gồm tế bào trình diện kháng nguyên (APC) APC đại thực bào, tế bào tua (gai) (tb dendritic), tế bào Langerhan, tế bào B Protein ngoại sinh đưa vào tế bào ẩm bào phân mảnh hạt quan nội bào Chuỗi alpha beta MHC lớp II, tổng hợp, lắp ráp lưới nội chất, vận chuyển thông qua máy Golgi trans-Golgi để đến quan nội bào, mảnh peptide liên kết với phân tử MHC lớp II, cuối vận chuyển đến bề mặt tế bào 3/27/2014 Hình 2: Quá trình trình diện kháng nguyên ngoại sinh MHC lớp II Một số điểm liên quan đến trình xử lý trình diện KN a Cách hiệu để loại bỏ kháng nguyên kích hoạt tế bào T Virus tái tạo bào tương tế bào có nhân sản xuất kháng nguyên nội sinh liên kết với MHC lớp I Các tế bào T gây độc kiểm soát lây lan virus cách tiêu diệt tế bào nhiễm Vi khuẩn chủ yếu cư trú nhân rộng ngoại bào Sau bị bắt lấy bị chia cắt bên tế bào, kháng nguyên ngoại sinh liên kết với phân tử MHC lớp II Sự liên kết kích hoạt tế bào Th2 để hỗ trợ tế bào B tạo kháng thể chống lại vi khuẩn, hạn chế phát triển sinh vật Một số vi khuẩn phát triển túi nội bào đại thực bào Các tế bào Th1 gây viêm kích hoạt đại thực bào tiêu diệt vi khuẩn nội bào b Các mảnh vỡ thể mảnh vỡ lạ, protein liên kết với phân tử MHC lớp biểu lộ bề mặt c Liên kết với mảnh peptide chức phân tử MHC chuyên biệt 3/27/2014 III SỰ HẠN CHẾ CỦA MHC Để cho tế bào T để nhận diện đáp ứng với kháng nguyên protein lạ, phải nhận MHC thân tế bào trình diện kháng nguyên Điều gọi hạn chế MHC thân Các tế bào T hỗ trợ nhận diện kháng nguyên phức hợpvới MHC lớp II thân Các tế bào T gây độc nhận diện kháng nguyên phức hợpvới MHC lớp I thân Qúa trình mà tế bào T giới hạn nhận diện phân tử MHC thân xảy tuyến ức Các thí nghiệm chứng minh tự hạn chế MHC cho tương tác tế bào T hỗ trợ APC cho tương tác MHC lớp I tế bào T gây độc (hình 4) ĐTB phúc mạc Hình Các tế bào T từ dòng chuột A B tiêm kháng nguyên X, tăng sinh để đáp ứng với kháng nguyên X diện tế bào dòng 3/27/2014 Hình Các tế bào CTL hoạt hóa virus đặc hiệu từ dòng chuột A B phân giải tế bào mục tiêu dòng bị nhiễm virus Các CTLs không phân giải tế bào mục tiêu không bị nhiễm bệnh không dòng IV VAI TRÒ CỦA TUYẾN ỨC A Chức Tuyến ức nơi trưởng thành tế bào lympho T Tuyến ức xác định tính đặc hiệu TCR thể tế bào T phóng thích ngoại vi B Các tế bào CD4-CD8 từ tủy xương trưởng thành tuyến ức để trở thành hai loại: Tế bào CD4 + ( tế bào T trợ giúp) CD8 + (tế bào T gây độc) C Chức tế bào T phóng thích vào ngoại vi Nhận diện kháng nguyên lạ liên kết với MHC thân Vì vậy, tế bào T chức ngoại vi không nhận diện kháng nguyên (tự thân lạ) liên kết với phân tử MHC lạ Trong cá thể tế bào T chức ngoại vi không nhận diện kháng nguyên thân liên kết với MHC thân chúng dẫn đến phản ứng gây hại cho mô khỏe mạnh, bình thường 3/27/2014 D Quá trình xác định TCR đặc trưng giữ lại tuyến ức Có hai bước thể hình Đầu tiên, tế bào T có khả liên kết với phân tử MHC thân biểu lộ tế bào biểu mô lớp vỏ tuyến ức giữ lại Quá trình chọn lọc dương tính Những tế bào không liên kết chết Vì vậy, có tế bào T có TCR nhận diện MHC thân tồn Tiếp theo, tế bào T có khả gắn với phân tử MHC liên kết với phân tử thân (tự kháng nguyên) thể tế bào dendritic đại thực bào bị giết Quá trình chọn lọc âm tính Những tế bào không gắn kết giữ lại Kết hai bước tế bào T có TCR nhận diện MHC thân kháng nguyên lạ tồn Mỗi tế bào T trải qua sống sót qua chọn lọc dương tính âm tính tuyến ức phóng thích vào ngoại vi có thụ thể tế bào T đặc trưng (TCR) Chọn lọc dương tính Chọn lọc âm tính Vùng vỏ Vùng tủy 3/27/2014 Hình - Các tế bào T trước tuyến ức vào tuyến ức tăng sinh nguyên bào lympho vùng nang tuyến ức Các nguyên bào lympho tăng sinh khu vực tế bào biệt hóa Tại đây, tế bào trở thành tế bào CD8 CD4 biểu phân tử thấp Gen phân tử TCR xếp lại tế bào sản phẩm thể bề mặt tế bào mức độ thấp Khi tế bào trưởng thành, chúng di chuyển vào lớp vỏ chúng kết dính vào tế bào biểu mô vỏ, tế bào dài phân nhánh, cung cấp diện tích bề mặt lớn để tương tác với tế bào khác - TCR bề mặt tế bào T tương tác với phân tử MHC tế bào biểu mô, trình chọn lọc dương tính Các tế bào không chọn tự hủy bị thực bào đại thực bào Khi tế bào T di chuyển sâu vào vỏ tuyến ức, biểu phân tử CD3, CD4, CD8 TCR tăng lên TCR với phản ứng kháng nguyên tự thân trình diện tế bào dendritic đại thực bào, se bi tiêu diệt, trình chọn lọc âm tính - Các tế bào mang dấu ấn CD4 CD8 di chuyển ngoại vi qua mạch máu đặc biệt vùng vỏ-tủy Hình Tiền tế bào T CD4-, CD8- trở thành tế bào CD4 + CD8 +, thể mức độ thấp chuỗi alpha beta thụ thể tế bào T (TCR) Sự chọn lọc dương tính tương tác với phân tử tự MHC-I MHC-II xảy biểu mô lớp vỏ, tế bào không lựa chọn bị tự hủy Các tế bào lại, tương tác với MHCI kháng nguyênCD4 tương tác với MHC-II kháng nguyên CD8 Tế bào T bị loại bỏ phản ứng với kháng nguyên peptide trình diện tế bào vùng nối vỏ-tủy vùng tủy tuyến ức 3/27/2014 Tài liệu Roitt, Brostoff, Male Immunology 6th Edition, Mosby, 2002 ... TRÌNH XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN Xử lý trình diện kháng nguyên trình xảy bên tế bào mà kết phân mảnh (sự phân giải protein) protein, liên kết mảnh với phân tử MHC, biểu phân tử peptideMHC... Hình MHC lớp I trình diện kháng nguyên nội sinh Ví dụ: kháng nguyên protein virus tế bào nhiễm Quá trình xử lý trình diện kháng nguyên với phức hợp MHC lớp II Trong tất tế bào có nhân thể MHC. .. tế bào trình diện kháng nguyên Điều gọi hạn chế MHC thân Các tế bào T hỗ trợ nhận diện kháng nguyên phức hợpvới MHC lớp II thân Các tế bào T gây độc nhận diện kháng nguyên phức hợpvới MHC lớp