BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI - ĐOÀN THỊ YẾN NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG HẤP THU VÀ GIẢI PHÓNG THUỐC NEOMYCIN CỦA MÀNG BACTERIAL CELLULOSE ĐỂ PHỤC VỤ VIỆC SỬ DỤNG QUA DA Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm Mã số: 60 42 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Xuân Thành HÀ NỘI, 2016 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy: TS Nguyễn Xuân Thành, người hướng dẫn, bảo tận tình, giúp đỡ suốt thời gian làm luận văn vừa qua Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy, cô giáo Trung tâm Hỗ trợ NCKH&CGCN trường Đại học Sư phạm Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho trình làm thực nghiệm hoàn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới toàn thầy, cô giáo cán nhân viên Trường Đại học Sư phạm Hà Nội - người dạy bảo giúp đỡ suốt năm học Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, chồng, người thân, bạn bè, người bên tôi, chia sẻ, động viên, giúp đỡ lúc gặp nhiều khó khăn Hà Nội, tháng 11 năm 2016 Học viên Đoàn Thị Yến LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan viết luận văn thật Đây kết nghiên cứu riêng Tất số liệu thu thập từ thực nghiệm, qua xử lí thống kê, số liệu chép hay bịa đặt, không trùng với kết công bố Trong tài liệu có sử dụng số tài liệu số tác giả, xin phép tác giả để bổ sung cho luận văn Nếu sai hoàn toàn chịu trách nhiệm Hà Nội, tháng 11 năm 2016 Học viên Đoàn Thị Yến MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lí chọn đề tài Mục tiêu nghiên cứu 3 Nhiệm vụ nghiên cứu Vật liệu phạm vi nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Ý nghĩa khoa học thực tiễn Đóng góp luận văn NỘI DUNG CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan BC 1.1.1 Vi khuẩn sản sinh BC 1.1.2 Đặc điểm cấu trúc BC 1.1.3 Tính chất lí hóa BC 1.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến trình tạo màng BC 1.2 Tình hình nghiên cứu ứng dụng màng BC làm vật liệu hấp thu giải phóng thuốc qua da 11 1.2.1 Trên giới 11 1.2.2 Tại Việt Nam 14 1.3 Tổng quan neomycin 15 1.3.1 Công thức 15 1.3.2 Tính chất lí hóa 16 1.3.3 Dược lí dược động học 16 1.3.4 Chỉ định chống định 17 1.4 Tình hình nghiên cứu neomycin 17 1.4.1 Trên giới 17 1.4.2 Tại Việt Nam 18 1.5 Sinh lý hấp thu chất qua da 18 1.5.1.Cấu trúc chức sinh lý da 18 1.5.2 Cơ chế hấp thu chất qua da 25 CHƯƠNG VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Vật liệu nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Chuẩn bị màng BC 25 2.2.1.1 Lên men thu màng BC thô 25 2.2.1.2 Tạo màng BC tinh chế 26 2.2.1.3 Kiểm tra độ tinh khiết màng BC tinh chế 27 2.2.1.4 Xác định tiêu chuẩn màng BC tinh chế sử dụng chế tạo màng hấp thu thuốc 28 2.2.2 Chế tạo màng BC hấp thu neomycin 30 2.2.2.1 Chuẩn bị đệm 30 2.2.2.2 Xây dựng đường chuẩn neomycin 30 2.2.2.3 Chuẩn bị môi trường cho BC hấp thu thuốc 31 2.2.2.4 Xác định lượng neomycin hấp thu vào màng BC 31 2.2.3 Xác định tỉ lệ giải phóng thuốc neomycin thông qua hệ thống thiết kế 32 2.2.4 Phương pháp xử lí thống kê 35 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 36 3.1 Thu màng BC tinh chế màng 36 3.1.1 Thu màng BC từ môi trường lên men 36 3.1.2 Tinh chế màng BC 37 3.2 Kiểm tra số tiêu chuẩn màng BC tinh chế 38 3.2.1 Kết thử độ tinh khiết màng BC tinh chế 38 3.2.2 Kết đo pH màng BC tinh chế 39 3.2.3 Kết khảo sát khả cản vi khuẩn màng BC 40 3.3 Phương trình đường chuẩn neomycin dung dịch đệm PBS 43 3.4 Tỉ lệ neomycin hấp thu vào màng BC 44 3.5 Tỉ lệ neomycin giải phóng từ hệ thống màng BC mang thuốc thiết kế 48 3.6 Đánh giá động học giải phóng neomycin từ màng BC mang thuốc 54 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57 Kết luận 57 Kiến nghị 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO 58 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT A - BC Agitade – Bacterial cellulose BC Bacterial celullose CNM Cao nấm men cs Cộng ĐHSP Đại học Sư phạm Đk Đường kính KTNN Kỹ thuật nông nghiệp PBS Phosphate buffered saline NCKH&CGCN Nghiên cứu khoa học chuyển giao công nghệ Nxb Nhà xuất mht Khối lượng thuốc hấp thu MT1 Môi trường MT2 Môi trường MT3 Môi trường S – BC Static – Bacterial celllulose DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Thành phần môi trường lên men thu màng BC 26 Bảng 2.2 Môi trường đệm PBS 30 Bảng 2.3 Môi trường thử nghiệm cho màng BC hấp thu thuốc 31 Bảng 3.1 Kết thu màng BC tươi 37 Bảng 3.2 Kết đo pH lô màng thí nghiệm 40 Bảng 3.3 Tốc độ nước màng BC ………………………………… 38 Bảng 3.4 Tỉ lệ hấp thu thuốc neomycin vào màng BC dày 0,5cm 44 Bảng 3.5 Tỉ lệ hấp thu thuốc neomycin vào màng BC dày 0,3cm 44 Bảng 3.6 Tỉ lệ giải phóng thuốc neomycin (%) từ màng BC lên men từ môi trường cao nấm men (màng CNM) 49 Bảng 3.7 Tỉ lệ giải phóng thuốc neomycin (%) từ màng BC lên men từ môi trường nước dừa (màng dừa) 50 Bảng 3.8 Tỉ lệ giải phóng thuốc neomycin (%) từ màng BC lên men từ môi trường nước gạo (màng gạo) 51 Bảng 3.9 Tỉ lệ giải phóng thuốc từ dung dịch neomycin đối chứng nồng độ 2mg/ml 51 Bảng 3.10 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng CNM (trong môi trường pH = 7,4) theo mô hình động học 54 Bảng 3.11 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng dừa (trong môi trường pH = 7,4) theo mô hình động học 50 Bảng 3.12 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng gạo (trong môi trường pH = 7,4) theo mô hình động học 50 DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ Hình 1.1 Cellulose vi khuẩn Hình 1.2 Cellulose thực vật Hình 1.3 Cấu trúc A – BC (a) S – BC (b) Hình 1.4 Thí nghiệm cấy BC da động vật thí nghiệm Hình 1.5 Ứng dụng BC bọc vết thương cho vùng da bị bỏng 12 Hình 1.6 Màng BC – lidocaine hydrochloride ứng dụng da 13 Hình 1.7 Sử dụng màng BC hấp thu thuốc điều trị nhiễm khuẩn 13 Hình 1.8 Công thức cấu tạo neomycin 15 Hình 1.9 Cấu trúc siêu hiển vi da ……….…………………………… 20 Hình 1.10 Cấu tạo biểu bì da người ………………………………… 20 Hình 2.1 Quy trình tinh chế màng BC 27 Hình 2.2 Mô hình thí nghiệm khuếch tán thuốc qua da Franz 33 Hình 3.1 Nuôi cấy màng BC phòng thí nghiệm Trung tâm Hỗ trợ NCKH&CGCN trường ĐHSP Hà Nội 36 Hình 3.2 Môi trường dinh dưỡng lên men thu màng 36 Hình 3.3 Màng BC tạo từ vi khuẩn A xylinum 38 Hình 3.4 Kết tìm diện glucose dịch chiết màng BC 39 Hình 3.5 Kết tìm diện protein dịch chiết màng BC 39 Hình 3.6 Khả cản khuẩn màng BC thử nghiệm 40 Hình 3.7 Khả cản khuẩn màng BC thử nghiệm 41 Hình 3.8 Khả cản khuẩn vải gạc vô trùng 42 Hình 3.9 Phương trình đường chuẩn neomycin môi trường đệm 44 Hình 3.10 Tỉ lệ hấp thu thuốc neomycin loại màng có độ dày 0,5cm 46 Hình 3.11 Tỉ lệ hấp thu thuốc neomycin loại màng có độ dày 0,3 cm 47 MỞ ĐẦU Lí chọn đề tài Trong năm gần đây, khoa học có ý đặc biệt việc sử dụng vật liệu sinh học sản phẩm chăm sóc sức khỏe khả tái tạo, tương thích sinh học phân hủy sinh học chúng Một vật liệu sinh học có đặc tính ý cellulose Vật liệu vượt trội so với polyme tự nhiên tổng hợp khác [32] Trong đó, Bacterial Cellulose (BC) đối tượng nhiều nghiên cứu ứng dụng nhà khoa học nước nước Đây loại vật liệu mới, ứng dụng nhiều lĩnh vực thực phẩm, y học, mỹ phẩm, Theo số kết nghiên cứu cho thấy màng BC tạo nên từ nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm, sản xuất quy mô công nghiệp Về mặt tính chất, BC có độ tinh lớn nhiều so với loại cellulose khác BC phân hủy sinh học, tái chế hay phục hồi hoàn toàn Ngoài ra, BC có độ bền tinh thể cao, sức căng lớn, trọng lượng thấp, ổn định kích thước BC mạng polyme sinh học có khả giữ nước lớn, giải phóng nước kéo dài Đồng thời BC có tính xốp, độ ẩm cao, có lực bền học cao Vì vậy, BC có tiềm cao cho ứng dụng hệ thống giải phóng thuốc qua da, qua đường miệng mô – kĩ thuật, số ứng dụng y sinh học khác [6], [9], [14], [19], [20], [22], [24],… Xét tiềm làm hệ thống giải phóng thuốc qua da, đặc điểm lợi trên, màng BC hàng rào cản oxi vi sinh vật khác, ngăn cản phân hủy chất tế bào tác động tia cực tím Đồng thời BC vật liệu không gây kích ứng da (do có chất saccharide) [24] Gần đây, số nghiên cứu giới việc ứng dụng màng BC làm vật liệu hấp thu giải phóng thuốc qua da với số loại thuốc có hiệu 53 Huỳnh Thị Ngọc Lan, Nguyễn Văn Thanh [6] Đinh Thị Kim Nhung [9] cho kết tương tự + So sánh giải phóng thuốc từ màng BC – X1, BC – X2 BC – X3 có loại màng, độ dày: cho thấy màng BC – X3 giải phóng thuốc chậm màng BC – X1, BC – X2 (tương ứng với gia tăng nồng độ glycerol môi trường màng BC hấp thu thuốc: glycerol từ 0% (X1) → 0,5% (X2) → 1% (X3)) Một số kết nghiên cứu trước tác giả thuốc khác Almeida I.F cs (2014) [14], Luan J cs (2012) [37], Ramona D P cs (2014) [45], Trovatti E cs (2012) [54] cho kết tác động glycerol tới trình giải phóng thuốc tương tự kết thí nghiệm Có thể giải thích màng BC – X3, glycerol chiếm tỉ lệ lớn màng BC – X1, BC – X2 Do glycerol chiếm chỗ cấu trúc mạng BC làm cản trở đường giải phóng thuốc, làm cho đường thuốc quanh co hơn, kéo dài + So sánh tỉ lệ giải phóng thuốc từ hệ thống thiết kế với giải phóng thuốc từ dung dịch (bảng 3.9), ta thấy việc giải phóng thuốc thông qua màng BC làm hệ thống giải phóng cho thấy màng BC giúp giải phóng thuốc kéo dài dạng dung dịch, điều thuận lợi cho điều trị da có sẵn thuốc neomycin cho hấp thụ da khoảng thời gian định Theo nghiên cứu Alguacil J cs (2015) [13], Amita H cs (2015) [15] nồng độ neomycin giải phóng da sau đạt 450μg/cm2 (tương đương tỉ lệ giải phóng thuốc từ 25% – 45% màng thiết kế) có khả tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh S aureus, E coli, H influenzae, Nếu nồng độ neomycin da đầu vượt qua 750μg/cm2 (tương đương tỉ lệ giải phóng thuốc từ 50% trở lên màng thiết kế) gây dư thừa thuốc da Nếu dùng liều lượng thời gian dài dễ gây tượng 54 mẫn cảm thuốc với da (có thể gây mẩn đỏ teo da) Bảng 3.6, 3.7, 3.8 cho ta thấy trình giải thuốc từ hệ thống màng cho tỉ lệ giải phóng thuốc nằm giới hạn cho phép không gây kích ứng da, không dư thừa thuốc nhiều da 3.6 Đánh giá động học giải phóng neomycin từ màng BC mang thuốc Quá trình giải phóng neomycin từ hệ thống thiết kế mô tả theo mô hình động học bậc động học Korsmeyer – Peppas Mô hình động học bậc mô tả trình giải phóng dược chất khỏi hệ chấp nhận có hệ số tương quan R2 lớn 0,90 [57] Mô hình động học Krosmeyer – Pappes phản ánh chế giải phóng chất vật liệu mang thuốc [46] Các hệ số tương quan R2, trị số mũ giải phóng n loại màng với độ dày khác môi trường pH khác thể bảng 3.10, 3.11 3.12 Bảng 3.10 Các tham số trình giải phóng thuốc neomycin từ màng CNM (trong môi trường pH = 7,4) theo mô hình động học Kí hiệu màng BC – X1 dày 0,3cm BC – X2 dày 0,3cm BC – X3 dày 0,3cm BC – X1 dày 0,5cm BC – X2 dày 0,5cm BC – X3 dày 0,5cm Mô hình động học bậc R2 Mô hình Korsmeyer - Peppas R2 n 0,727± 0,0026 0,9770± 0,0030 0,331± 0,0052 0,6486± 0,0012 0,9539± 0,0046 0,312± 0,0015 0,5649± 0,0069 0,9652± 0,001 0,314± 0,0052 0,670± 0,001 0,963± 0,0006 0,323± 0,0015 0,527± 0,0066 0,9522± 0,001 0,315± 0,0012 0,513± 0,0046 0,9592± 0,026 0,311± 0,0032 55 Bảng 3.11 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng dừa (trong môi trường pH = 7,4) theo mô hình động học Kí hiệu màng BC – X1 dày 0,3cm BC – X2 dày 0,3cm BC – X3 dày 0,3cm BC – X1 dày 0,5cm BC – X2 dày 0,5cm BC – X3 dày 0,5cm Mô hình động học bậc R2 Mô hình Korsmeyer - Peppas R2 n 0,6561± 0,0014 0,9620± 0,0034 0,3111± 0,0021 0,6678± 0,0024 0,9514± 0,0045 0,3067± 0,0026 0,6012± 0,0071 0,9662± 0,0035 0,3042± 0,0063 0,6621± 0,0012 0,9753± 0,0056 0,313± 0,0025 0,517± 0,0062 0,9664± 0,0015 0,305± 0,0022 0,498± 0,0025 0,9762± 0,016 0,289± 0,0043 Bảng 3.12 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng gạo (trong môi trường pH = 7,4) theo mô hình động học Kí hiệu màng Mô hình động học bậc R2 Mô hình Korsmeyer - Peppas R2 n 0,616± 0,0026 0,9620± 0,0032 0,289± 0,0012 0,5186± 0,0022 0,9639± 0,0013 0,301± 0,0034 BC – X3 dày 0,3cm 0,5012± 0,0054 0,9552± 0,0044 0,264± 0,0062 BC – X1 dày 0,5cm BC – X2 dày 0,5cm BC – X3 dày 0,5cm 0,510± 0,0013 0,9613± 0,0025 0,302± 0,0035 0,473± 0,0021 0,962± 0,0061 0,295± 0,0012 0,466± 0,0053 0,9611± 0,055 0,2881± 0,0032 BC – X1 dày 0,3cm BC – X2 dày 0,3cm 56 Từ kết bảng 3.10, 3.11 3.12 thấy thuốc neomycin giải phóng từ hệ thống màng thiết kế có hệ số tương quan lớn (R2 > 0,9) theo mô hình Korsmeyer – Peppas Trong hệ số tương quan động học giải phóng thuốc theo mô hình động học bậc thu hệ số tương quan R2 thấp (chỉ đạt từ 0,466 – 0,6678) Như vậy, động học bậc chưa mô tả trình giải phóng thuốc khỏi màng mang thuốc Mô hình Korsmeyer – Peppas (R2 > 90%) mô tả phù hợp với trình giải phóng thuốc từ màng BC mang thuốc Mô hình Korsmeyer – Peppas nhiều tác giả [19], [35], [37], [41], [45], [54],… sử dụng để đánh giá động học giải phóng thuốc cho nghiên cứu khuếch tán trương nở vật liệu mang thuốc Trong hệ thống khuếch tán Fickian, n < 0,43 thuốc giải phóng theo chế khuếch tán qua vật liệu mang thuốc Nếu 0,43 < n < 0,85 không xảy trình vận chuyển khuếch tán [46] Nếu n > 0,85 thuốc giải phóng ăn mòn vật liệu Theo bảng 3.10, 3.11 3.12, loại màng mang thuốc neomycin công thức khác có trị số mũ giải phóng n từ 0,264 – 0,331, nhỏ 0,43, chứng tỏ giải phóng thuốc theo chế khuếch tán ăn mòn vật liệu 57 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận - Màng BC lên men từ ba loại môi trường (cao nấm men, nước dừa nước gạo) tinh chế đánh giá đạt tiêu chuẩn sử dụng làm vật liệu hấp thu thuốc neomycin - Hiệu hấp thu thuốc nemycin màng BC hệ thống thiết kế đạt từ 77,6 – 87,1%, màng BC lên men từ môi trường cao nấm men có độ dày màng 0,3cm hấp thu thuốc môi trường X1 có hiệu hấp thu cao Hiệu hấp thu thuốc màng BC giảm dần tăng hàm lượng glycerol môi trường X1 (neomycin 2mg/ml, glycerol 0%), X2 (neomycin 2mg/ml, glycerol 0,5%) X3 (neomycin 2mg/ml, glycerol 1,0%) - Tỉ lệ giải phóng thuốc neomycin từ màng BC mang thuốc dung dịch đệm pH = 7,4 đạt từ 75,71 – 82,11%, thuốc giải phóng kéo dài từ màng BC 24 - Màng BC mang thuốc giải phóng neomycin theo chế khuếch tán Kiến nghị Tiếp tục nghiên cứu đề tài động vật thí nghiệm người (in vivo) để đánh giá sinh khả dụng thuốc giải phóng từ hệ thống màng BC mang thuốc Mở rộng nghiên cứu tiền màng BC lĩnh vực hấp thu giải phóng thuốc qua da số loại dược phẩm khác 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Bộ Y tế (2007), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nxb Y học [2] Vũ Thị Huỳnh Hân (2014), Nghiên cứu bào chế thuốc dán thấm qua da scopolamin 1,5mg, Luận án tiến sĩ, Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh [3] Đặng Thị Hồng (2007), Phân lập, tuyển chọn nghiên cứu số đặc tính sinh học vi khuẩn Acetobacter xylinum chế tạo màng sinh học (BC ), Luận văn thạc sĩ Sinh học ĐHSP Hà Nội [4] Nguyễn Duy Hưng (2014), Nghiên cứu ảnh hưởng điều kiện lên men tới khả sinh trưởng tạo màng bacterial celullose vi khuẩn Gluconacetobacter, Luận văn thạc sĩ, trường Đại học Sư phạm Hà Nội [5] Nguyễn Trung Kiên (2013), Ảnh hưởng môi trường dinh dưỡng tới khả lên men tạo màng BC vi khuẩn Gluconacetobacter, Luận văn thạc sĩ, trường Đại học Sư phạm Hà Nội [6] Huỳnh Thị Ngọc Lan, Nguyễn Văn Thanh (2006), “Nghiên cứu đặc tính màng cellulose vi khuẩn từ Acetobacter xylinum sử dụng làm màng trị bỏng” Tạp chí Dược học số 361/2006, trang 18-20 [7] Nguyễn Văn Mùi (2001), Thực hành Hóa sinh học, Nxb Đại học Quốc gia Hà Nội [8] Đinh Thị Kim Nhung (2012), “Nghiên cứu vi khuẩn A xylinum tạo màng bacterial cellulose ứng dụng điều trị bỏng”, Tạp chí Khoa học Công nghệ, 50 (4), 453 - 462 [9] Đinh Thị Kim Nhung (2012), Nghiên cứu thu nhận màng cellulose từ vi khuẩn Acetobacter, ứng dụng trị bỏng, đề tài trọng điểm cấp Bộ giai đoạn 2010 – 2012 59 [10] Trần Như Quỳnh (2009), Nghiên cứu số đặc tính vật lý màng bacterial cellulose từ vi khuẩn A xylinum, ứng dụng trị bỏng, Luận văn thạc sĩ, trường Đại học Sư phạm Hà Nội [11] Nguyễn Văn Thanh (2006), Nghiên cứu chế tạo màng cellulose trị bỏng từ Acetobacter xylium, đề tài cấp Bộ, Bộ Y tế [12] Nguyễn Thị Thùy Vân (2009), Nghiên cứu đặc tính sinh học khả tạo màng bacterial cellulose vi khuẩn A xylinum phân lập từ số nguồn nguyên liệu Việt Nam, Luận văn thạc sĩ sinh học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội Tiếng Anh [13] Alguacil J et al (2015), “Binding thermodynamics of paromomycin, neomycin, neomycin – dinucleotide and diPNA conjugates to bacterial and human rRNA”, J Mol Recognit [14] Almeida I.F et al (2014), “Bacterial cellulose membranes as drug delivery systems: An in vivo skin compatibility study”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 86(3), 332 – 336 [15] Amin M C I M et al (2012), “Synthesis and characterization of thermo and pH responsive bacterial cellulose/acrylic acid hydrogels for drug delivery” Carbohydr Polym ,88, 465 – 473 [16] Amita H et al (2015), “Formulation anh evaluation of sustained release in situ ophthalmic gel of neomycin sulphate”, Bulletin of Pharmaceutical Research, 5(1), – [17] Amul M et al (2014), “Review Article Topical antibiotics and Semisolid Dosage Forms”, B N Institute of Pharmaceutical Sciences, Udaipur (Raj.)313001; 4(3), 33 – 54 [18] Armando J D et al (2014), “Do bacterial cellulose membranes have potential in drug delivery systems”, Expert Opin,136 – 142 60 [19] Bhavana V et al.(2016), “Study on the drug loading and release potential of bacterial cellulose”, Cellulose Chem Technol, 50(2), 219 –223 [20] Blanchard C et al (2015), “Neomycin sulfate improves the antimicrobial activity of mupirocin based antibacterial ointments”, Antimicrob Agents Chemother, pii: AAC, – 15 [21] Brown R M (1999), “Pure Appl”, Chem, 71 (5) [22] Choi Y et al (2004), “Preparation and characterization of acrylic acid treated bacterial cellulose cation exchange membrane”, J Chem Technol Biotechnol, 79,79 – 84 [23] Czaja W., Romanovicz D., Brown R.M (2004),“Structural investigations of microbial cellulose produced in stationary and agitated culture”, Cellulose, 11, 403 – 411 [24] Czaja W et al (2006), “Microbial cellulose – the natural power to heal wounds”, Biomaterials, 27, 145 – 151 [25] Czaja W., Young D J., Kawecki M., Browm R M (2007)“The future prospects of microbial cellulose in biomedical applications” Biomacromolecules, 8,1 – 12 [26] Fontana J.D., et al (1990), “Acetobacter cellulose pellicle as a temporary skin substitute”, Appl Biochem Biotechnol, 24, 253 – 264 [27] Hai P C., et al (2002), “Cultivation of Acetobacter xylinum for Bacterial cellulose production in a modified airlift reactor”, Biotechnol, Appl, Biochem, 35, 125 – 132 [28] Helenius G et al (2006), “In vivo biocompatibility of bacterial cellulose”, J Biomed Mater Res, 76A,431 – 438 [29] Huang L et al (2013), “Nanocellulose 3Dnetworks as controlled release drug carriers”, J Mater Chem B., 1(23), 2976 – 2984 61 [30] Jong S C et al (2015), “Novel neomycin sulfate loaded hydrogel dressing with enhanced physical dressing properties and wound curing effect”, Drug Deliv, 23 – 29 [31] Kramer F et al (2006), “Nanocellulose polymer composites as innovative pool for (bio)material development”, Macromol Symp 244, 136 – 148 [32] Klemm D et al (2009), “Nanocellulose materials – different cellulose, different functionality”, Macromol Symp, 280, 60 –71 [33] Klemm D et al (2001), “Bacterial synthesized cellulose – artificial blood vessels for microsurgery”, Prog Polym Sci, 26, 1561 – 1603 [34] Kligman, A M., Christophers, E., (1963), “Preparation of isolated sheets of human stratum corneum”, Arch Dermatol, 88, 70 – 73 [35] Kucin J., Gubanskal I., Janik H (2015), “Review: Bacterial cellulose in the field of wound healing and regenerative medicine of skin: recent trends and future prospectives”, Polym Bull 72, 2399 – 2419 [36] Kunihiko W., Mari T (1998), “Structural features and properties of bacterial cellulose produced in agitated culture”, Cellulose 5, 187 – 200 [37] Luan J et al (2012), “Impregnation of silver sulfadiazine into bacterial cellulose for antimicrobial and biocompatible wound dressing”, Biomed Mater, 7, 65 – 69 [38] Mohammadkazemi F., K Doosthoseini, M Azin (2015), “Cellulose” ,Chem Technol., 49, 455 [39] Muhammad M.A et al (2014), “A review of bacterial cellulose based drug delivery systems: their biochemistry, current approaches and future prospects”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 66, 1047 – 1061 62 [40] Nguyen T H, Chi S (2005), “Investigation of the effect of vehicles on skin permeation of Benztropine”, Proceeding of Pharma Indochina IV Conference, 363 – 368 [41] Nguyen T X et al (2014), “Chitosan coated nanoliposomes for the oral delivery of berberine hydrochloride”,nJ Mater Chem B., 2, 7149 –7159 [42] Pandey M et al (2012), “Accelerated preparation of novel bacterial cellulose/acrylamide based hydrogel by microwave irradiation”, Int J Polym Mater, 62, 402 – 405 [43] Pedersoli W M et al (1994), “Disposition and bioavailability of neomycin in Holstein calves”, J Vet Pharmacol Ther 17(1),5 – 11 [44] Pinto R J B et al (2009), “Antibacterial activity of nanocomposites of silver and bacterial or vegetable cellulosic fibers”, Acta Biomater, 5, 2279 – 2289 [45] Ramona D P et al (2014), “Controlled release of amoxicillin from bacterial cellulose membranes”, Cent Eur J Chem, 12(9),962 – 967 [46] Ritger P L., Peppas N A (1987), “A simple equation for description of solute release I Fickian and non – Fickian release from non – swellable devices in the form of slabs, spheres, cylinders or discs”, 5(1), 23 – 26 [47] Ry Samir D (1997), “Preformulation aspects of transdermal drug delivery systems”, Interpharm Press, Buffalo Grove (4), 143 – 146 [48] Selman A., Waksman (1949), "Neomycin-production and antibiotic properties" Journal of Clinical Investigation 28(5): 934 [49] Silva N H C S et al (2014), “Topical caffeine delivery using biocellulose membranes: a potential innovative system for cellulite treatment”, Cellulose, 21, 665 – 674 63 [50] Silva N H C S et al (2014), “Bacterial cellulose membranes as transdermal delivery systems for diclofenac: in vitro dissolution and permeation studies”, Carbohydr Polym, 106, 264 – 269 [51] Stanislaw Bielecki, Alina Krystynowies Marianna, Turkiewies, Halina Kalinowska (1981), "Bacterial cellulose", Technical University of Ldz, Stefanowskieg, Poland, 901 – 924 [52] Takayasu T., Fumihiro Y (1997), “Pure & Applied Chemistry”, 69(11) [53] Trovatti E et al (2011), “Biocellulose membranes as supports for dermal release of lidocaine”, Biomacromolecules,12,4162 – 4168 [54] Trovatti E et al (2012), “Bacterial cellulose membranes applied in topical and transdermal delivery of lidocaine hydrochloride and ibuprofen: in vitro diffusion studies”, Int J Pharm, 435(1), 83 – 87 [55] Wei B et al (2011), “Preparation and evaluation of a kind of bacterial cellulose dry films with antibacterial properties”, Carbohydr Polym, 84, 533 – 538 [56] Wippermann J et al (2009), “Preliminary results of small arterial substitute performed with a new cylindrical biomaterial composed of bacterial cellulose”, European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 37(5), 592 – 596 [57] Zhang Y et al (2010),“DDSolver: an add in program for modeling and comparison of drug dissolution profiles”, The AAPS journal,12(3), 263 – 271 ... màng xử lí màng BC có kích thước tính chất phù hợp với việc hấp thu thuốc phục vụ việc sử dụng da - Đánh giá khả hấp thu giải phóng thu c neomycin màng BC in vitro Vật liệu phạm vi nghiên cứu - Vật... đề tài: Nghiên cứu khả hấp thu giải phóng thu c neomycin màng bacterial cellulose để phục vụ việc sử dụng qua da Mục tiêu nghiên cứu - Nghiên cứu tiềm màng BC việc hấp thu giải phóng thu c định... số nghiên cứu giới việc ứng dụng màng BC làm vật liệu hấp thu giải phóng thu c qua da với số loại thu c có hiệu rõ rệt, khắc phục nhược điểm thu c dạng thông thường Việc sử dụng màng BC cho việc