Header Page of 161 TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC  BÁO CÁO KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐỀ TÀI TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC SVTT: Trương Ngọc Anh Luân MSSV: K38.106.070 GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công TP Hồ Chí Minh, tháng năm 2016 Footer Page of 161 Header Page of 161 LỜI CẢM ƠN “Không thầy đố mày làm nên” Đây điều mà em nghĩ đến sau khóa luận hoàn thành! Giá trị đề tài phần công lao giúp đỡ tận tình mà thầy cô hết lòng truyền dạy cho em suốt năm qua Nhân dịp em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: Quý thầy cô ban chủ nhiệm khoa Hóa trường ĐHSP TP HCM Quý thầy cô tổ môn Hóa Hữu Cơ Cùng toàn thể thầy cô trường ĐHSP TP HCM Đặc biệt thầy Nguyễn Tiến Công, người hướng dẫn em hoàn thành khóa luận Trong thời gian tiến hành nghiên cứu bảo tận tình thầy từ việc tìm tư liệu đến lúc sửa chữa, bổ sung, động viên khích lệ tinh thần cho chúng em đề tài không hoàn thành ngày hôm Nhân dịp em xin trân trọng gửi đến thầy lời cảm ơn sâu sắc Xin cảm ơn anh/chị/bạn/em phòng Tổng hợp hữu quan tâm, động viên giúp đỡ cho khóa luận thành công Do kiến thức kinh nghiệm hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi thiếu sót Vì em xin ghi nhận biết ơn ý kiến đóng góp quý báu từ quí Thầy, Cô bạn để đề tài hoàn thiện có ý nghĩa Kính chúc quý thầy cô, bạn người thân em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! Trân trọng! Footer Page of 161 Header Page of 161 MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương acid salicylic dẫn xuất 1.1.1 Cấu tạo 1.1.2 Điều chế 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng 1.2 Giới thiệu dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4oxadiazole 11 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc 11 1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất 5-aryl1,3,4-oxadiazole-2-thiol 12 1.2.3 Tổng hợp hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole 15 1.2.4 Tổng hợp hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol 17 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 21 2.1 Sơ đồ tổng hợp 21 2.2 Thực nghiệm 21 2.2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 21 2.2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 22 2.2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 23 2.2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 24 2.2.5 Tổng hợp số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) 25 2.3 Xác định cấu trúc số tính chất vật lý 26 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 26 Footer Page of 161 Header Page of 161 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR 2D NMR) 26 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 3.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 27 3.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 28 3.2.1 Cơ chế phản ứng 28 3.2.2 Phân tích cấu trúc 29 3.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 31 3.3.1 Cơ chế phản ứng 31 3.3.2 Phân tích cấu trúc 32 3.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 33 3.4.1 Cơ chế phản ứng 33 3.4.2 Phân tích cấu trúc 34 3.5 Tổng hợp hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2amine (6a-b) 38 3.5.1 Cơ chế phản ứng 38 3.5.2 Phân tích cấu trúc 40 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 4.1 Kết luận 49 4.2 Đề xuất 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 PHỤ LỤC 56 Footer Page of 161 Header Page of 161 LỜI MỞ ĐẦU I Lí chọn đề tài Ngày nay, hóa học nói chung hóa học hữu nói riêng đóng vai trò vô quan trọng đời sống sản xuất Các kết nghiên cứu hóa học hữu ứng dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác hóa sinh, hóa dược, mỹ phẩm, phân bón… Trong tổng hợp hữu chiếm vị trí quan trọng ngành hóa học hữu Từ chất tổng hợp được, người ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, phân bón cho trồng, thuốc diệt trừ sâu bệnh cho vật nuôi trồng… Acid salicylic số dẫn xuất từ lâu biết tới hợp chất có khả giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng giảm đau, chống viêm Một số nghiên cứu gần cho thấy dẫn xuất acid salicylic có khả kháng vi sinh vật tốt [1-2] Đặc biệt dẫn chất iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh nhiều chủng Streptococus, S.aureus, (tác dụng yếu E.Coli Pseudomonas aeruginosae) [3] Bên cạnh năm gần đây, hóa học dị vòng ngày phát triển mạnh mẽ Người ta quan tâm đến dị vòng không tính chất lí hóa học đặc biệt mà ứng dụng quan trọng chúng thực tiễn Trong hóa học hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole lĩnh vực phát triển hóa học hữu cơ, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rộng, dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol dùng y học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm gần nghiên cứu để thay thuốc có gốc nucleozide ức chế phát triển khối u virus HIV giai đoạn I [4-6] Một vài công trình gần đề cập đến việc tổng hợp dẫn xuất acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, hợp chất chứa dị vòng 1,3,4oxadiazole dẫn xuất acid 5-iodosalicylic chưa thấy đề cập đến Chính tính hữu ích axit salicylic hợp chất aryl-1,3,4oxadiazone mà tiến hành thực đề tài : ‘’Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid salicylic’’ Footer Page of 161 Header Page of 161 II Mục tiêu nghiên cứu - Tổng quan tài liệu dẫn xuất acid salicylic hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole - Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic tổng hợp amine có chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole - Thực nghiệm tổng hợp số hợp chất - Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp qua phương pháp vật lí đại phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR III Phương pháp nghiên cứu - Tổng hợp tài liệu nước có liên quan - Tổng hợp phương pháp biết có cải tiến cho phù hợp với Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh - Tinh chế chất phương pháp: chưng cất, kết tinh… - Sử dụng phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, 13 C-NMR, 2D NMR để nghiên cứu cấu trúc Footer Page of 161 Header Page of 161 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương acid salicylic dẫn xuất 1.1.1 Cấu tạo Acid salicylic chiết xuất từ liễu, chất sử dụng rộng rãi tổng hợp hữu Ngoài cô lập từ thân thảo mộc (cây trân châu mai ulmaria) nhà nghiên cứu Đức năm 1839 [11] Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có công thức phân tử C H O ứng với công thức cấu tạo biểu diễn hình đây: Acid salicylic tồn dạng tinh thể hình kim, không màu, óng ánh, không mùi, vị chua ngọt, nóng chảy 159,0°C [12] Acid salicylic khó tan nước (0,2 g/100 ml H O 20°C), tan tốt ethanol, methanol, ether chloroform [13] 1.1.2 Điều chế Natri salicylate điều chế cách xử lý natri phenolate với khí carbonic áp suất cao (100 atm) nhiệt độ cao (3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt Sau thực trình acid hóa muối với acid sulfuric thu acid salicylic : ONa OH OH COONa CO2 COOH H2SO4 NaOH Acid salicylic điều chế cách thủy phân Aspirin (acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với acid mạnh: [14] Footer Page of 161 Header Page of 161 COOH COOH OCOCH3 H2O H OH CH3COOH COOH OH COOCH3 H OH CH3OH H2O 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng Do cấu tạo acid salicylic chứa nhóm OH, COOH vòng thơm nên acid salicylic tham gia vào số phản ứng hóa học tiêu biểu sau: a Phản ứng nhóm OH Theo tài liệu [15], nhóm OH phân tử acid salicylic có tính chất tương tự nhóm OH phenol tham gia phản ứng với diazometan, phản ứng với RX, (RO) SO ,…trong môi trường kiềm (với R gốc hydrocarbon) theo chế S N 2: COOH COOH ONa OCH3 + CH3I + NaI (1) COOH COOH ONa + (CH3O)2SO2 Footer Page of 161 OCH3 + CH3OSO2ONa Header Page of 161 COOH COOH OH OCH3 Eter + + CH2N2 N2 Một phản ứng quan trọng nhóm OH phản ứng tạo ester Đây phản ứng có nhiều ứng dụng thực tế để tổng hợp Aspirin, Nếu cho nhóm OH phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic hiệu suất thấp nên người ta thường dùng chloride acid anhydride acid môi trường kiềm pyridine thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman) Dưới phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này: COOH COOH OH + CH3COCl OCOCH3 Pyridine + HCl (2) COOH COOH OH + (CH3CO)2O OCOCH3 Pyridine + CH3COOH (2) b Phản ứng nhóm COOH Cũng theo tài liệu [15], nhóm carboxylic (COOH) phân tử acid salicylic thể đầy đủ tính chất acid carboxylic, chẳng hạn tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối, Nó tham gia phản ứng nucleophile (A N ) có chứa nhóm C=O tác dụng với amin; phản ứng ester hóa (CH OH, C H OH, ); phản ứng với SOCl , PCl , PBr (với phản ứng tạo sản phẩm OH nhóm COOH) Dưới số phản ứng tiêu biểu: Footer Page of 161 Header Page 10 of 161 OH OH COOH + CONH2 + NH3 H2O (3) OH OH COOH COOC2H5 Acid + + C2H5OH H2O (4) OH OH COCl COOH PCl5 + + HCl + POCl3 + HCl + SO2 (5) OH OH COCl COOH SOCl2 + (6) Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt tốt, song lại có tác dụng phụ gây cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể Vì thế, cách thay nhóm OH COOH acid salicylic người ta thu dẫn xuất có tác dụng hạ sốt tốt giảm đáng kể, chí loại bỏ tác dụng phụ nói Ngoài sản phẩm (3), (4), (5) có nhiều ứng dụng y học, người ta nhận thấy số dẫn xuất khác có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm, như: [16] COR CONH2 OH OC2H5 R= OH : Acid salicylic Ethenzamide ONa: Natri salicylate Footer Page 10 of 161 Header Page 52 of 161 c Phổ MS hợp chất (6a,b) Cấu trúc sản phẩm xác định qua phổ MS Với hai hợp chất (6a), C 15 H 12 IN O , M = 392,9974 (6b), C 16 H 14 IN O , M = 423,0080; phổ MS xuất peak ion phân tử dự kiến Cụ thể hợp chất (6a) cho peak ion phân tử (M + H)+ = 394,0047 hợp chất (6b) cho peak ion phân tử (M - H)+ = 422,0050 Điều cho thấy hợp chất (6a,b) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến OH N H3C N O N H I Hình 13: Phổ MS hợp chất (6a ) Footer Page 52 of 161 48 Header Page 53 of 161 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Qua đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC” Chúng tổng hợp 06 chất:  Methyl salicylate (2)  Methyl 5-iodosalicylate (3)  2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)  5-(2-Hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)  Hai dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine :  N-(2-methylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a)  N-(4-ethoxylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6b) Trong 03 hợp chất (5, 6a-b) chất mới, chưa tìm thấy tài liệu tham khảo Tính chất vật lí (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) cấu trúc phân tử hợp chất khảo sát xác nhận qua phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC HR-MS 4.2 Đề xuất  Tiếp tục phản ứng với chloroacetamide khác để tạo thêm số hợp chất Naryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine  Thăm dò hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp Footer Page 53 of 161 49 Header Page 54 of 161 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Madhukar S Chande, Kiran A Puthamane, Pravin A Barve, Rahul R Khanwelkar, Deepak S Venkataraman, “Chemoselective Synthesis of Novel Thiatriazolophanes”, J Braz Chem Soc., Vol 19, No 1, pages 42-52 (2008) [2] S J Wadher, N A Karande, S D Sonawane and P G Yeole, “Synthesis and biological evaluation of Schiff base and 4-thiazolidinones of aminosalicylic acid and their derivatives as an antimicrobial agent”, International Journal of ChemTech Research Vol.1, No.4, pages 1303-1307 (2009) [3] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10(1997) [4] M Kidwai, R Mohand, Ecofrendly, “Synthesis of Antifugal Azoles”, Journal of The Korean chemical Society, Vol 48, No 2, page 177 (2003) [5] P.H Sarh, J.J Bhau, “Synthesis of 2,5-disutituted1,3,4-oxadiazol as potential antimicrobial, anticancer anh anti-HIV agents”, Indian Journal of Chemistry, Vol 37B, page 180 (1998) [6] R Siegfried, S Kurt, “Salicylic acid hydrazide stablizers for polimers”, US Pat., 3.948.854 (1976) [7] A Feray, T Zuhan, et al., “Synthesis and electronic structure of new aryl- and ankyl- subsstituted 1,3,4-oxadiazol -2-thione derrivatives”, Turkish Journal of Chemistry., Vol 26, page 159 (2002) [8] Fr Pat., 70.04582 , Cabinet Lavoix De mande de brevet d’invention (1970) [9] Nguyen Tien Cong, Nguyen Quang Tung, Nguyen Thụy Minh Nguyen, Nguyen Thi Chi, “Synthesis of some derivatives of salicylic acid containing 1,3,4-oxadiazoline heterocycle”, Tạp chí Hóa học, T.50 (4A), trang 12-15 (2012) [10] Nguyễn Quang Tùng, Nguyễn Tiến Công, Châu Thị Thanh Thảo, Nguyễn Thị Chi, Nguyễn Thụy Minh Nguyên, “Tổng hợp cấu trúc số N-aryliden-2-hydroxy-5iodobenzohiđrazit”, Tạp chí Hóa học, T.49 (3), trang 361-364 (2011) [11] http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid#History [12] http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid Footer Page 54 of 161 50 Header Page 55 of 161 [13] Robin H Stokes Festschrift, “Solubilities of Salicylic Acid in Pure Solvents and Binary Mixtures Containing co-solvent”, Chemical Engineering Journal,54 (2), pages 480–484 (2009) [14] http://en.wikipedia.org/wiki/Methyl_salicylate [15] Thái Doãn Tĩnh Cơ sở hóa học hữu 2, NXB Khoa học Kĩ thuật Hà Nội, trang 182 - 412 (2008) [16] Phạm Hữu Điển, Nguyễn Quyết Tiến Giáo trình hóa dược, NXB Đại học Sư Phạm, trang 85-86 (2008) [17] Trương Phương, Trần Thành Đạo Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất nitrosalicylanilid, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13 (1997) [18] Sabir Hussain, Jyoti Sharama and Mohd Amir, “Synthesis and Antimicrobial Activities of 1,2,4-triazole”, E-Journal of Chemistry, pages 963-968 (2008) [19] Lưu Văn Bôi, Đào Thị Nhung, Nguyễn Thị Sơn, Hoàng Đức Quang, “Điều chế tính chất 5-[(4-axetamido-2-hidroxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 12-17 (2008) [20] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất nitrosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13(1997) [21] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10 (1997) [22] Trương Phương, Trần Phúc Yên, “Tổng hợp hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất chlorothioure”, Tạp chí dược học, số 10, trang 14-17 (2001) [23] Shivi Bhatia and Monika Gupta, “1,3,4-Oxadiazole as antimicrobial agents: An overview”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, Vol 3(3), pages 137-147 (2011) [24] Peddakotla Venkata Ramana, Dasampalli Nese Satyanarayana, Karnatakam Doraswamy and Laxmanarao Krishnarao Ravindranath, “Design, practical synthesis and biological evaluation of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives incorporated with quinolone moiety as microbial agents”, Der Pharma Chemica, Vol 5(4), pp 126-130 (2013) Footer Page 55 of 161 51 Header Page 56 of 161 [25] Zheng, X.; Li, Z.; Wang, Y.; Chen, W.; Huang, Q.; Liu, C.; Song, G , “Synthesis and Insecticidal activities of novel 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles”, Journal of Fluorine Chemistry, 123(2), pages 163–169 (2003) [26] Mickevičius, V.; Vaickelionienė, R.; Sapijanskaitė, B , “Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole derivatives”, Chemistry of Heterocylic Compounds, 45(2), pages 215– 218 (2009) [27] Li, Z.; Zhu, A.; Mao, X.; Sun, X.; Gong, X , “Silica-supported dichlorophosphate: A recoverable cyclodehydrant for the eco-friendly synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4oxadiazoles under solvent-free and microwave irradiation conditions”, Journal of the Brazilian Chemical Society, 19(8), pages 1622–1626 (2008) [28] Wenquan Yu, Gang Huang, Yueteng Zhang, Hongxu Liu, Lihong Dong, Xuejun Yu, Yujiang Li, and Junbiao Chang , “I -Mediated Oxidative C–O Bond Formation for the Synthesis of 1,3,4-Oxadiazoles from Aldehydes and Hydrazides”, Journal of Organic Chemistry, 78(20), pages 10337–10343 (2013) [29] Om Prakasha, Manoj Kumara, Rajesh Kumarb, Chetan Sharmac, K.R Aneja (2010), “Hypervalent iodine(III) mediated synthesis of novel unsymmetrical 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles as antibacterial and antifungal agents”, European Journal of Medicinal Chemistry, 45(9), pages 4252-4257 (2010) [30] Li, X.; He, D (2012), “Synthesis and optical properties of novel anthracene-based stilbene derivatives containing an 1,3,4-oxadiazole unit”, Dyes Pigments, 93(1-3), pages 1422-1427 (2012) [31] Gaonkar, S.L.; Nagashima, I.; Shimizu, H , “Microwave-assisted solution phase synthesis of novel 2-{4-[2-(N-methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl}-5-substituted 1,3,4-oxadiazole library”, Organic Chemistry International, Article ID 751894, pages (2011) [32] Rajapakse, H.A.; Zhu, H.; Young, M.B.; Mott, B.T , “A mild and efficient one pot synthesis of 1,3,4-oxadiazoles from carboxylic acids and acyl hydrazides”, Tetrahedron Letters, 47(28), pages 4827–4830(2006) Footer Page 56 of 161 52 Header Page 57 of 161 [33] Patel, N.B.; Patel, J.C , “Synthesis and antimicrobial activity of 3-(1,3,4-oxadiazol2-il)quinazolin- 4(3H)-ones”, Scientia Pharmaceutica, 78, pages 171–193(2010) [34] Rajak, H.; Agarawal, A.; Parmar, P.; Thakur, B.S.; Veerasamy, R.; Sharma, P.C.; Kharya, M.D (2011), “2,5-Disubstituted-1,3,4-oxadiazoles/thiadiazole as surface recognition moiety: Design and synthesis of novel hydroxamic acid based histone deacetylase inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(19), pages 5735– 5738(2011) [35] Rivera, N.R.; Balsells, J.; Hansen, K.B , “Synthesis of 2-amino-5-substituted-1,3,4oxadiazoles using 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin as oxidant”, Tetrahedron Letters, 47(28), pages 4889–4891(2006) [36] FA Omarl, NM Mahfouzl, MA Rahman, “Design, synthesis and antiinflammatory activity of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 3(1), pages 819-825(1996) [37] Sarah J Dolman, Francis Gosselin, Paul D O'Shea, and Ian W Davies , “Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles”, Journal of Organic Chemistry, 71(25), pages 9548–9551 (2006) [38] Tao Fang, Qitao Tan, Zhengwei Ding, Bingxin Liu, and Bin Xu, “Pd-Catalyzed Oxidative Annulation of Hydrazides with Isocyanides: Synthesis of 2-Amino-1,3,4oxadiazole”, Organic Letters, 16(9), pages 2342–2345 (2014) [39] Feray Aydogan, Zuhal Turgut, Nuket Ocal, “Synthesis and Electronic Structure of New Aryl- and Alkyl- Substituted 1,3,4-Oxadiazole-2-thione Derivatives”, Turkish Journal Chemistry, 26(2), pages 159 – 169(2002) [40] Amir, M.; Shikha, K , “Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and lipid peroxidation activities of some new 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 39(6), pages 535–545 (2004) [41] Vosooghi, M.; Akbarzadeh, T.; Fallah, A.; Fazeli, M.R.; Jamalifar, H.; Shafiee, A., “Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives as potential antimicrobial agents”, Islamic Republic of Iran, 16(2), pages 145–151 (2005) Footer Page 57 of 161 53 Header Page 58 of 161 [42] Almasirad, A.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Kebriaeezadeh, A.; Shafiee, A, “Synthesis, anticonvulsant and muscle relaxant activities of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole”, Acta Chimica Slovenica, 54, pages 317–324(2007) [43] Manjunatha, K.; Poojary, B.; Lobo, P.L.; Fernandes, J.; Kumari, N.S, “Synthesis and biological evaluation of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 45(11), pages 5225–5233 (2010) [44] Saitoh, M.; Kunitomo, J.; Kimura, E.; Hayase, Y.; Kobayashi, H.; Uchiyama, N.; Kawamoto, T.; Tanaka, T.; Mol, C.D.; Dougan, D.R , “Design, synthesis and structureactivity relationships of 1,3,4-oxadiazole derivatives as novel inhibitors of glycogen synthase kinase-3β”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(5), pages 2017–2029 (2009) [45] Almasirad, A.; Shafiee, A.; Abdollahi, M.; Noeparast, A.; Shahrokhinejad, N.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Khorasami, R , “Synthesis and analgesic activity of new 1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles”, Medicinal Chemistry Research, 20(4), pages 435– 442 (2011) [46] Xu, W.; He, J.; He, M.; Han, F.; Chen, X.; Pan, Z.; Wang, J.; Tong, M “Synthesis and antifungal activity of novel sulfone derivatives containing 1,3,4-oxadiazole moieties”, Molecules, 16(11), pages 9129–9141 (2011) [47] Kaplancikli, Z.A ( “Synthesis of some oxadiazole derivatives as new anticandidal agents”, Molecules, 16(9), pages 7662–7671(2011) [48] Koparır, M.; Çetin, A.; Cansız, A,“5-Furan-2yl[1,3,4]oxadiazole-2-thiol, 5-furan2yl-4H[1,2,4] triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism”, Molecules, 10, pages 475–480 (2005) [49] Liu, Z.-M.; Chen, Q.; Chen, C.-N.; Tu, H.-Y.; Yang, G.-F, “Syntheses of diheterocyclic compounds based on 2-thioacetohydrazide-5,7-dimethyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]-pyrimidine”, Molecules, 13(6), pages 1353–1360 (2008) [50] Deepak Swarnkar , Rakshit Ameta , and Ritu Vyas , “Microwave-Assisted Synthesis of Some 1,3,4-Oxadiazole Derivatives and Evaluation of Their Antibacterial and Antifungal Activity”, Organic Chemistry International, 694060, pages (2014) Footer Page 58 of 161 54 Header Page 59 of 161 [51] Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung , “Điều chế tính chất 5-(5Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol”, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 1-8 (2008) [52] Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (dịch) Tổng hợp hóa học hữu Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, trang 312-314 (1982) [53] Nguyễn Minh Thảo Hoá học hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, trang 83 (2004) [54] http://repository.vnu.edu.vn/bitstream/VNU_123/7996/1/01050000832.pdf Footer Page 59 of 161 55 Header Page 60 of 161 PHỤ LỤC 2a OH N O N 11a H3C 11 12 10 N H 13 15 14 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR hợp chất (6a) Footer Page 60 of 161 56 Header Page 61 of 161 2a OH N O N 11a H3C 11 12 10 N H 13 15 14 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR (dãn rộng) hợp chất (6a) Footer Page 61 of 161 57 Header Page 62 of 161 2a OH N O N 11 12 10 N H 13 15 13a OCH2CH3 13b 14 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR hợp chất (6b) Footer Page 62 of 161 58 Header Page 63 of 161 2a OH N O N 11 12 10 N H 13 15 13a OCH2CH3 13b 14 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR (dãn rộng) hợp chất (6b) Footer Page 63 of 161 59 Header Page 64 of 161 2a OH N O N 11a H3C 11 12 10 N H 13 15 14 I Phụ lục 5: Phổ HSQC hợp chất (6a) Phụ lục 6: Phổ HSQC (dãn rộng) hợp chất (6a) Footer Page 64 of 161 60 Header Page 65 of 161 2a OH N O N 11a H3C 11 12 10 N H 13 15 14 I Phụ lục 7: Phổ HMBC hợp chất (6a) Phụ lục 8: Phổ HMBC (dãn rộng) hợp chất (6a) Footer Page 65 of 161 61 Header Page 66 of 161 Phụ lục : Phổ MS hợp chất (6b) Nhận xét quý thầy, cô hội đồng: ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… Tp.Hồ Chí Minh, ngày 22 tháng năm 2016 Giáo viên hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Tiến Công Footer Page 66 of 161 Chủ tịch TS Lê Tín Thanh 62 ... tiêu nghiên cứu - Tổng quan tài liệu dẫn xuất acid salicylic hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole - Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic tổng hợp amine có chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole. .. đến Chính tính hữu ích axit salicylic hợp chất aryl-1,3,4oxadiazone mà tiến hành thực đề tài : ‘ Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid salicylic ’ Footer Page of 161... giai đoạn I [4-6] Một vài công trình gần đề cập đến việc tổng hợp dẫn xuất acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, hợp chất chứa dị vòng 1,3,4oxadiazole dẫn xuất acid 5-iodosalicylic chưa thấy