Header Page of 161 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC SVTT: Nguyễn Thị Thúy Hiền MSSV: K38.106.043 GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công Footer Page of 161 Tp Hồ Chí Minh 5-2016 Header Page of 161 MỤC LỤC MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU MỤC TIEU DỀ TAI PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ĐẠI CƯƠNG VỀ ACID SALICYLIC VÀ DẪN XUẤT 1.1 CẤU TẠO 1.2 Điều chế 1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng 1.3.1 Phản ứng nhóm OH [15] 1.3.2 Phản ứng nhóm COOH [15] 1.3.3 Phản ứng phần nhân thơm 11 GIỚI THIỆU VỀ HỢP CHẤT ARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL 15 2.1 Đặc điểm cấu trúc 15 2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole 16 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 21 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 21 THỰC NGHIỆM 21 2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 21 2.1.1 Phương trình phản ứng: 21 2.1.2 Hóa chất 21 2.1.3 Cách tiến hành 21 2.1.4 Kết 21 2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 22 2.2.1 Phương trình phản ứng 22 2.2.2 Hóa chất 22 2.2.3 Cách tiến hành 22 2.2.4 Kết 22 2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 23 Footer Page of 161 Header Page of 161 2.3.1 Phương trình phản ứng 23 2.3.2 Hóa chất 23 2.3.3 Cách tiến hành 23 2.3.4 Kết 23 2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 23 2.4.1 Phương trình phản ứng 23 2.4.2 Hóa chất 23 2.4.3 Cách tiến hành 24 2.4.4 Kết 24 2.5 Tổng hợp số amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) 24 2.5.1 Phương trình phản ứng: 24 2.5.2 Hóa chất 24 2.5.3 Cách tiến hành 25 2.5.4 Kết 25 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 25 3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 26 3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26 3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR 2D NMR) 26 3.4 Hoạt tính kháng khuẩn 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 TỔNG HỢP METHYL SALICYLATE (2) 27 TỔNG HỢP METHYL 2-HYDROXY-5-IODOBENZOATE (3) 28 2.1 Cơ chế phản ứng 28 2.2 Phân tích cấu trúc 29 TỔNG HỢP 2-HYDROXY-5-IODOBENZOHYDRAZIDE (4) 30 3.1 Cơ chế phản ứng 30 3.2 Phân tích cấu trúc 31 TỔNG HỢP 5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL (5) 32 4.1 Cơ chế phản ứng 32 4.2 Phân tích cấu trúc 33 4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 33 Footer Page of 161 Header Page of 161 4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR 34 4.2.3 Phổ khối lượng MS 35 4.2.4 Phổ 13C-NMR 36 TỔNG HỢP N-ARYL-2-{[5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2YL]THIO}ACETAMIDE (6A-E) 37 5.1 Cơ chế phản ứng 37 5.2 Phân tích cấu trúc 37 5.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 40 2.2 Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC hợp chất (6a-e) 41 5.5.3 Phổ MS hợp chất (6a-e) 52 THĂM ĐÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 52 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 54 KẾT LUẬN 54 ĐỀ XUẤT 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO 56 PHỤ LỤC 60 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6A) 60 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6A) 61 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6B) 62 PHỤ LỤC 4: PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6B) 63 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6C) 64 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6C) 65 PHỤ LỤC 7: PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6D) 66 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6D) 67 PHỤ LỤC : PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6E) 68 PHỤ LỤC 10 : PHỔ 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6E) 69 PHỤ LỤC 11: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6A) 70 PHỤ LỤC 12: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6A) 71 PHỤ LỤC 13: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6C) 72 HỤ LỤC 14: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6C) 73 Footer PPage of 161 Header Page of 161 LỜI CẢM ƠN Trong thời gian năm học tập giảng đường trường Đại Học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh, với lòng yêu nghề tận tâm truyền đạt thầy cô giúp em tích lũy nhiều kiến thức kĩ cần thiết sống Lời em xin chân thành cám ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Tiến Công – thầy trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho em để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp thật tốt Em xin gửi lời cám ơn chân thành đến Thầy, Cô Khoa Hóa học- trường Đại học Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, bảo,khuyến khích hỗ trợ em nhiều suốt bốn năm học tập trường, giúp em tiếp thu nhiều kiến thức kỹ cần thiết để trang bị cho tương lai phía trước Em xin cám ơn gia đình anh chị, bạn bè, bạn sinh viên môn “Tổng hợp hữu cơ” khóa K38, K39; anh chị học viên cao học môn hữu hỗ trợ, động viên tận tình giúp đỡ em quãng thời gian vừa qua Tuy nhiên, thời gian khả có hạn nên khóa luận không tránh thiếu sót, em mong nhận góp ý chân thành Thầy Cô bạn để khóa luận trở nên hoàn chỉnh Cuối em xin kính chúc quý thầy cô lời chúc sức khỏe hạnh phúc Em xin chân thành cám ơn Footer Page of 161 Header Page of 161 ĐẶT VẤN ĐỀ Acid salicylic số dẫn xuất từ lâu biết tới hợp chất có khả giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng giảm đau, chống viêm Một số nghiên cứu gần cho thấy dẫn xuất acid salicylic có khả kháng vi sinh vật tốt [1-2] Đặc biệt dẫn chất iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh nhiều chủng Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, (tác dụng yếu Escherichia coli Pseudomonas aeruginosae) [3] Bên cạnh đó, hóa học dị vòng ngày phát triển mạnh mẽ Việc tổng hợp nghiên cứu hợp chất dị vòng thu hút ý nhiều nhà hóa học Người ta quan tâm đến dị vòng không tính chất lí hóa học đặc biệt mà ứng dụng quan trọng chúng thực tiễn Các hợp chất dị vòng dạng aryl1,3,4-oxadiazole nghiên cứu nhiều hóa học hữu Có nhiều yếu tố kích thích quan tâm đến hợp chất Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rộng, dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol dùng y học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm gần đây, nghiên cứu để thay thuốc có gốc nucleozit ức chế phát triển khối u virus HIV giai đoạn I [4-6] Hai là, nhóm SH có khả hoạt động hóa học cao, hợp chất dùng làm nguyên liệu đầu tổng hợp hữu [7-8] Một vài công trình gần đề cập đến việc tổng hợp dẫn xuất acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid 5-iodosalicylic chưa thấy đề cập đến Chính tính hữu ích axit salicylic hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazone mà tiến hành thực đề tài : Tổng hợp số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid salicylic Footer Page of 161 Header Page of 161 MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mục tiêu đề tài • Tổng quan tài liệu dẫn xuất acid salicylic hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole • Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic tổng hợp amide có chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole • Thực nghiệm tổng hợp số dẫn xuất • Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp qua phương pháp vật lí đại phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR • Thực nghiệm đánh giá sơ hoạt tính kháng khuẩn số hợp chất amide Phương pháp nghiên cứu • Tổng hợp tài liệu nước có liên quan • Tổng hợp phương pháp biết có cải tiến cho phù hợp với phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh • Tinh chế chất phương pháp: chưng cất, kết tinh… • Sử dụng phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, C-NMR, 2D NMR để 13 nghiên cứu cấu trúc • Thử hoạt tính kháng khuẩn hợp chất tổng hợp Footer Page of 161 Header Page of 161 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Đại cương acid salicylic dẫn xuất 1.1 Cấu tạo Acid salicylic chiết xuất từ liễu, chất sử dụng rộng rãi tổng hợp hữu Ngoài cô lập từ thân thảo mộc (cây trân châu mai ulmaria) nhà nghiên cứu Đức năm 1839 [11] Một số tính chất acid salicylic [12,13] Tên gọi Acid salicylic Acid 2-hydroxybenzoic Công thức phân tử C7H6O3 Khối lượng phân tử 138,12g.mol-1 Trạng thái, màu sắc, mùi vị dạng hình kim, không màu, không mùi, vị chua Nhiệt độ sôi 2110C Nhiệt độ nóng chảy 1590C Tỉ khối 1,422 g/cm3 pKa 2,98 13,6 (pK a1 pK a2 200C) Tan nước (0,2g 100g nước 200C) Độ tan tan tốt số dung môi hữu methanol, ethanol, ether… 1.2 Điều chế Phản ứng natri phenolate với khí carbonic áp suất cao (100 atm) nhiệt độ cao (3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt – tạo thành natri salicylate Sau acid hóa muối acid sulfuric thu acid salicylic: Footer Page of 161 Header Page of 161 ONa OH OH COONa COOH H2SO4 CO2 NaOH Acid salicylic điều chế cách thủy phân Aspirin (acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với acid mạnh: [14] COOH COOH OCOCH3 H H2O OH CH3COOH COOH OH COOCH3 OH H CH3OH H2O 1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic ứng dụng Do cấu tạo acid salicylic chứa nhóm OH, COOH vòng thơm nên acid salicylic tham gia vào số phản ứng hóa học tiêu biểu sau: 1.3.1 Phản ứng nhóm OH Nhóm OH phân tử acid salicylic gắn nhân thơm nên có tính chất nhóm OH phenol: tham gia phản ứng với diazometan tham gia phản ứng với RX, (RO) SO ,…trong môi trường kiềm (với R gốc hydrocarbon) để tạo thành eter: COOH COOH OH Eter + CH2N2 Footer Page of 161 OCH3 + N2 Header Page 10 of 161 COOH COOH ONa OCH3 + CH3I + NaI (1) COOH COOH ONa OCH3 + + (CH3O)2SO2 CH3OSO2ONa Một phản ứng quan trọng nhóm OH phản ứng tạo ester Đây phản ứng có nhiều ứng dụng thực tế để tổng hợp Aspirin, Nếu cho nhóm OH phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic hiệu suất thấp nên người ta thường dùng chloride acid anhydride acid môi trường kiềm piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman) Dưới phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này: COOH COOH OH + CH3COCl OCOCH3 Pyridine + HCl (2) COOH COOH OH + (CH3CO)2O OCOCH3 pyridine + CH3COOH (2) 1.3.2 Phản ứng nhóm COOH Nhóm carboxylic (COOH) phân tử acid salicylic thể đầy đủ tính chất acid carboxylic tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối, Nhóm tham gia phản ứng nucleophile carbon carbonyl (S N 2(CO)) tác dụng Footer Page 10 of 161 Header Page 58 of 161 1438 (2000) [26] Weiming Xu, Jiang He, Ming He, Feifei Han, Xuehai Chen, Zhaoxi Pan, Jian Wang and Maoguo Tong Synthesis and antifungal activity of novel sulfone derivatives containing 1,3,4-oxadiazole moieties, Molecules, pp 9129-9141 (2011) [27] Nguyễn Thị Sơn Tổng hợp tính chất số axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2thiol, Luận án Tiến Sĩ, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, trang 1-35 (2012) [28] Sharma S., Sharma P K, Kumar N, Dudhe R A Review: Oxadiazole Their Chemistry and Pharmacological Potentials, Der Pharma Chemical, Vol 2(4), pp 253-263 (2010) [29] Nguyễn Minh Thảo Hoá học hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, trang 83 (2004) [30] K Ajay Kumar, P Jayaroopa, G Vasanth Kumar Comprehensive Review On The Chemistry Of 1,3,4- Oxadiazoles And Their Applications, International Journal of Chem Tech Research, Vol.4, No.4, pp 1782-1791 (2012) [31] Rahul V Patel, PareshK Patel, Premlata Kumari, DhanjiP Rajani KishorH Chikhalia Synthesis of benzimidazolyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio-N-phenyl (benzothiazolyl) acetamides as antibacterial, antifungal and antituberculosis agents, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 53, pp 1-11 (2012) [32] Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung Điều chế tính chất 5-(5- Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, số 24, trang 1-8 (2008) [33] Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (dịch) Tổng hợp hóa học hữu Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, trang 312-314 (1982) [34] Từ Minh Thạnh Giáo trình hóa học hữu 1, Trường ĐHSP TP Hồ Chí Minh, trang 76-77 (2006) Footer Page 58 of 161 57 Header Page 59 of 161 PHỤ LỤC OH N N O SCH2CONH CH3 I Phụ lục 1: Phổ 13C-NMR hợp chất (6a) Footer Page 59 of 161 58 Header Page 60 of 161 OH N N O SCH2CONH CH3 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6a) Footer Page 60 of 161 59 Header Page 61 of 161 OH N N O SCH2CONH I Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR hợp chất (6b) Footer Page 61 of 161 60 Header Page 62 of 161 N OH N O SCH2CONH I Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6b) Footer Page 62 of 161 61 Header Page 63 of 161 OH N N O SCH2CONH NO2 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR hợp chất (6c) Footer Page 63 of 161 62 Header Page 64 of 161 OH N N O SCH2CONH NO2 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6c) Footer Page 64 of 161 63 Header Page 65 of 161 N OH N O SCH2CONH OCH2CH3 I Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR hợp chất (6e) Footer Page 65 of 161 64 Header Page 66 of 161 OH N N O SCH2CONH OCH2CH3 I Phụ lục : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6e) Footer Page 66 of 161 65 Header Page 67 of 161 H3C 2a N N OH 13 O 10 11 14 12 15 SCH2CONH 17 16 I Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR hợp chất (6f) Footer Page 67 of 161 66 Header Page 68 of 161 H3C 2a N N OH 13 O 10 11 14 12 15 SCH2CONH 17 16 I Phụ lục 10 : Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất (6f) Footer Page 68 of 161 67 Header Page 69 of 161 Phụ lục 11 : Phổ HSQC hợp chất (6a) Footer Page 69 of 161 68 Header Page 70 of 161 Phụ lục 12 : Phổ HMBC hợp chất (6a) Footer Page 70 of 161 69 Header Page 71 of 161 OH N N O SCH2CONH I Phụ lục 13 : Phổ HSQC hợp chất (6c) Footer Page 71 of 161 70 NO2 Header Page 72 of 161 Phụ lục 14 : Phổ HMBC hợp chất (6c) Footer Page 72 of 161 71 ... dùng làm nguyên liệu đầu tổng hợp hữu [7-8] Một vài công trình gần đề cập đến việc tổng hợp dẫn xuất acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất acid. .. [27] hợp chất dùng làm nguyên liệu đầu tổng hợp hữu [32] Chính tính hữu ích acid salicylic hợp chất aryl-1,3,4oxadiazole mà tiến hành thực đề tài : ‘ Tổng hợp số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole. .. Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic tổng hợp amide có chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole • Thực nghiệm tổng hợp số dẫn xuất • Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp qua phương pháp vật lí đại