BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGUYỄN TIẾN DŨNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP BẤT ĐỐI XỨNG CÁC DẪN XUẤT ARTEMISININ TRÊN HỆ XÚC TÁC PHỨC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGUYỄN TIẾN DŨNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP BẤT ĐỐI XỨNG CÁC DẪN XUẤT ARTEMISININ TRÊN HỆ XÚC TÁC PHỨC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 62.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS NGUYỄN VĂN TUYẾN TS NGUYỄN QUANG TRUNG Hà nội - 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng cộng Các số liệu kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình khác Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Tác giả luận án LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy giáo GS.TS Nguyễn Văn Tuyến TS Nguyễn Quang Trung giao đề tài, tận tình bảo, truyền đam mê nghiên cứu giúp đỡ em vật chất lẫn tinh thần suốt trình hoàn thành luận án Em xin chân thành cảm ơn TS Đặng Thị Tuyết Anh, cán bạn NCS phòng Hóa dược giúp đỡ em nhiều thực nghiệm suốt thời gian làm luận án Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Hóa học, tập thể thầy cô, anh chị bạn Viện Hóa học tạo điều kiện giúp đỡ em suốt trình hoàn thành luận án Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc toàn thể cán Học viên Y Dược học Cổ truyền Việt Nam tạo điều kiện thuận lợi thời gian công việc để em hoàn thành luận án Em xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô dạy dỗ em nên người! Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè giúp đỡ em hoàn thành luận án Tác giả luận án Nguyễn Tiến Dũng MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT a DANH MỤC SƠ ĐỒ c DANH MỤC HÌNH e DANH MỤC CÁC BẢNG g DANH MỤC PHỤ LỤC i MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Artemisinin 1.1.1 Dẫn xuất ete este C-10 1.1.2 Dẫn xuất cacbon-cacbon C-10 1.1.3 Dẫn xuất aza-artemisinin 13 1.1.4 Dimer, trimer tetramer artemisinin 14 1.2 Phản ứng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác 18 1.3 Phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác 21 CHƯƠNG 2: ĐIỀU KIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 30 2.1 Hóa chất thiết bị 30 2.1.1 Hóa chất dung môi 30 2.1.2 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 30 2.1.3 Thiết bị nghiên cứu 30 2.1.4 Xác định độ chọn lọc lập thể cấu hình tuyệt đối sản phẩm 32 2.1.5 Đánh giá hoạt tính 32 2.2 Tổng hợp phức chất salen 32 2.2.1 Tổng hợp dẫn xuất salicylandehit 32 I 2.3.2 Tổng hợp ligand salen 34 2.3.3 Tổng hợp phức chất salen với kim loại Cu(II), Co(II), Ni(II), Mn(III) 39 2.4 Tổng hợp hợp chất epoxy mở vòng epoxy không sử dụng xúc tác 50 2.4.1 Tổng hợp hợp chất 3-(10β-dihydroartemisinoxy)propen (10) 50 2.4.2 Tổng hợp 3-(10β-Dihydroartemisinoxy)-1,2-oxopropan (11) không sử dụng xúc tác 51 2.4.3 Tổng hợp hợp chất 116e không sử dụng xúc tác 52 2.4.5 Tổng hợp 10α-acetyldihydroartemisinin (15a) 53 2.4.6 Tổng hợp 10β-allyldeoxoartemisinin 15 53 2.4.7 Tổng hợp 3-(10β-deoxoartemisinin)-1,2-oxopropan (26) 54 2.4.8 Tổng hợp hợp chất 117b không sử dụng xúc tác 55 2.5 Nghiên cứu phản ứng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 11 với xúc tác khác 56 2.6 Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 11 57 2.6.1 Khảo sát ảnh hưởng thời gian đến hiệu suất phản ứng 57 2.6.2 Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến độ chọn lọc sản phẩm 57 2.6.3 Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ amin : epoxit 58 2.6.4 Nghiên cứu ảnh hưởng dung môi đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 59 2.6.5 Nghiên cứu ảnh hưởng kim loại ligand đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 59 2.6.6 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 60 2.7 Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác hợp chất (26) 61 2.7.1 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng sử dụng xúc tác CoL4 61 2.7.2 Nghiên cứu ảnh hưởng xúc tác đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 62 2.7.3 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng sử dụng xúc tác CuL4 62 II 2.8 Tổng hợp bất đối dẫn xuất artemisinin sử dụng xúc tác Cu(I) 63 2.8.1 Tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối este-triazol 63 2.8.2 Tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối amit – triazol 72 2.8.3 Tổng hợp hợp chất kiểu artemisinin – triazol 78 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 85 3.1 Kết tổng hợp dẫn xuất salicylandehit 87 3.2 Tổng hợp ligand salen 90 3.3 Tổng hợp phức chất salen với kim loại Cu(II), Co(II), Ni(II), Mn(III) 94 3.4 Xác định dạng đồng phân α, β; độ chọn lọc lập thể cấu hình tuyệt đối sản phẩm phản ứng epoxy hóa phản ứng mở vòng epoxy hóa 98 3.4.1 Xác định dạng đồng phân α, β; độ chọn lọc lập thể phản ứng epoxy hóa phản ứng mở vòng epoxy hóa 98 3.4.2 Xác định cấu hình tuyệt đối sản phẩm phản ứng epoxy hóa phản ứng mở vòng epoxy hóa 100 3.5 Kết tổng hợp hợp chất epoxy mở vòng epoxy không sử dụng xúc tác 102 3.5.1 Kết tổng hợp hợp chất 3-(10β-dihydroartemisinoxy)propen (10) 102 3.5.2 Kết tổng hợp 3-(10β-Dihydroartemisinoxy)-1,2-oxopropan (11) không sử dụng xúc tác 104 3.5.3 Kết tổng hợp hợp chất 116e không sử dụng xúc tác 106 3.5.4 Kết tổng hợp 10β-allyldeoxoartemisinin (15) 108 3.5.5 Kết tổng hợp hợp chất 117b không sử dụng xúc tác 110 3.6 Nghiên cứu phản ứng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 11 với xúc tác 113 3.7 Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 115 3.7.1 Khảo sát ảnh hưởng thời gian đến hiệu suất phản ứng 116 3.7.2 Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến độ chọn lọc sản phẩm 117 3.7.3 Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ amin : epoxit 118 III 3.7.4 Nghiên cứu ảnh hưởng dung môi đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 119 3.7.5 Nghiên cứu ảnh hưởng kim loại ligand đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 121 3.7.6 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 124 3.8 Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác hợp chất (26) 126 3.8.1 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng sử dụng xúc tác CoL4 127 3.8.2 Nghiên cứu ảnh hưởng xúc tác đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng 128 3.8.3 Nghiên cứu ảnh hưởng amin đến hiệu suất độ chọn lọc lập thể phản ứng sử dụng xúc tác CuL3 130 3.9 Kết tổng hợp bất đối dẫn xuất artemisinin sử dụng xúc tác Cu(I) 131 3.9.1 Kết tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối este-triazol với R khác 132 3.8.2 Kết tổng hợp hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối amit – triazol 137 3.8.3 Kết tổng hợp hợp chất artemisinin – triazol 140 3.8.4 Kết thử hoạt tính 145 KẾT LUẬN 147 CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 148 TÀI LIỆU THAM KHẢO 149 IV DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AZT azidothymidine TMSN3 Trimethylsilyl azide IR Infrared spectroscopy Proton nuclear magnetic resonance H-NMR 13 C-NMR Carbon-13 nuclear magnetic resonance ppm Parts per million MS Mass spectrometry WHO World Health Organization DHA Dihydroartemisinin đ.l Đương lượng IC50 Inhibitory Concentration EC50 Effective Concentration ED50 Effective Dose SD50 Supression Dose m-CPBA m-cloperbenzoic axit DMF Dimethylformamide Me Metyl Et Etyl Ph Phenyl n-BuLi n-Butyl lithi NMO N-Methylmorpholine N-oxide PyNO Pyridine N-oxide TBHP tert-Butyl hydroperoxide Å sieve Molecular sieve a TPAP Tetrapropylammonium perruthenate DMAP 4-Dimethylaminopyridine THF Tetrahydrofuran p-TsOH p-Toluenesulfonic acid SAR Structure-Activity Relationship HOBt 1-Hydroxybenzotriazole hydrate EDC 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide CSA Camphorsulfonic acid TMSCN Trimethylsilyl cyanide GC Gas chromatography HPLC High-performance liquid chromatography DTA/TG Phân tích nhiệt trọng lượng vi sai ee Enantiomeric excess TBME tert-Butyl methyl ether DIPEA N,N-Diisopropylethylamine EtOAc Ethylacetate KB Human epidermoid carcinoma Hep-G2 Human hepatocellular carcinoma b Phụ lục 36 Phổ hợp chất 122a Phổ 1H-NMR hợp chất 122a Phổ IR hợp chất 122a 64-PL Phụ lục 37 Phổ hợp chất 122b Phổ 1H-NMR hợp chất 122b Phổ 13C-NMR hợp chất 122b 65-PL Phổ IR hợp chất 122b Phụ lục 38 Phổ hợp chất 122c Phổ 1H-NMR hợp chất 122c 66-PL Phổ 13C-NMR hợp chất 122c Phổ IR hợp chất 122c 67-PL Phụ lục 39 Phổ hợp chất 122d Phổ 1H-NMR hợp chất 122d Phổ 13C-NMR hợp chất 122d 68-PL Phổ IR hợp chất 122d Phụ lục 40 Phổ hợp chất 124a Phổ 1H-NMR hợp chất 124a 69-PL Phổ 13C-NMR hợp chất 124a Phổ IR hợp chất 124a 70-PL Phổ MS hợp chất 124a Phụ lục 41 Phổ hợp chất 124b Phổ 1H-NMR hợp chất 124b 71-PL Phổ 13C-NMR hợp chất 124b Phổ IR hợp chất 124b 72-PL Phổ MS hợp chất 124b Phụ lục 42 Phổ hợp chất 124c Phổ 1H-NMR hợp chất 124c 73-PL Phổ 13C-NMR hợp chất 124c Phổ IR hợp chất 124c 74-PL Phụ lục 43 Phổ hợp chất 124d Phổ 1H-NMR hợp chất 124d Phổ 13C-NMR hợp chất 124d 75-PL Phổ IR hợp chất 124d Phụ lục 44 Phổ hợp chất 124e Phổ 1H-NMR hợp chất 124e 76-PL Phổ 13C-NMR hợp chất 124e Phổ IR hợp chất 124e 77-PL Phổ MS hợp chất 124e 78-PL ... hóa bất đối xứng, tổng hợp bất đối dẫn xuất artemisinin sử dụng xúc tác Cu(I) Hình Các Artemisinin mục tiêu tổng hợp Với ý nghĩa cấp thiết thực tiễn trên, chọn đề tài: Nghiên cứu tổng hợp bất đối. .. KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGUYỄN TIẾN DŨNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP BẤT ĐỐI XỨNG CÁC DẪN XUẤT ARTEMISININ TRÊN HỆ XÚC TÁC PHỨC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP Chuyên ngành:... Sơ đồ tổng quát tổng hợp phức chất salen 85 Sơ đồ Sơ đồ tổng quát nghiên cứu phản ứng epoxy hóa xúc tác 85 c Sơ đồ 3 Sơ đồ tổng quát nghiên cứu phản ứng mở vòng bất đối xứng dẫn xuất artemisinin