ĐẶT VẤN ĐỀ Loạn sản phế quản phổi (LSPQP), (Bronchopulmonary dysplasia – BPD) bệnh phổi mạn tính phổ biến nhất, hậu từ biến chứng liên quan đến tổn thương phổi trình điều trị hội chứng suy hô hấp cấp (Respiratory distress syndrome - RDS) trẻ sơ sinh đẻ non, thấp cân phát triển phổi bất thường trẻ lớn Bệnh đặc trưng tình trạng viêm, hoại tử niêm mạc, xơ hóa, phì đại trơn đường thở, phát triển bất thường đường thở theo sau bệnh lý phổi cần thở oxy và/hoặc thở máy áp lực dương kéo dài Đây bệnh nặng, điều tri khó khăn, tốn kém, với tỉ lệ tử vong cao, để lại di chứng trầm trọng ảnh hưởng tới tăng trưởng, phát triển toàn thể Do đó, mục tiêu biện pháp điều trị có liên quan trẻ đẻ non phòng ngừa bệnh loạn sản phế quản phổi Trước đây, LSPQP thường gặp nước phát triển, nước mà có nhiều tiến hồi sức chăm sóc trẻ sơ sinh non tháng Tuy nhiên, năm gần đây, nước ta, có đầu tư người, phương tiện, trang thiết bị y học đại, có thành công định việc chăm sóc cứu sống trẻ sơ sinh đẻ non, thấp cân Chính vậy, tỷ lệ LSPQP xuất với số lượng ngày tăng Các biện pháp điều trị LSPQP dường làm giảm mức độ nghiêm trọng bệnh Mục tiêu can thiệp nhằm tập trung vào chiến lược chăm sóc, phòng ngừa bệnh, kỹ thuật tiên tiến điều trị bệnh như: liệu pháp surfactant thay thế, thở máy không xâm nhập, quản lý thở máy xâm nhập, sử dụng steroid trước sinh, tăng cường dinh dưỡng, điều trị nhiễm trùng phối hợp góp phần cải thiện trạng chung bệnh 1 Khái niệm Bệnh LSPQP dạng bệnh phổi mạn tính phát triển trẻ đẻ non điều trị thở oxy thở máy áp lực dương kéo dài Northway cộng người lần môt tả hình thức cổ điển LSPQP vào năm 1967 trẻ đẻ non với tình trạng suy hô hấp cấp nặng, phải thở oxy thở máy với áp lực đường thở nồng độ oxy khí thở vào cao Lâm sàng X- quang phổi chúng kết thúc với thay đổi bệnh phổi mạn tính, đặc trưng suy hô hấp kéo dài với hạ oxy máu, tăng CO2 máu, chụp X- quang phổi thấy gia tăng mật độ vùng phổi xơ hóa Tuổi thai trung bình trẻ 34 tuần thai với cân nặng trung bình sinh 2,4 kg Tất trẻ cân nhu cầu oxy đến 28 ngày sau sinh Giải phẫu bệnh nhu mô phổi cho thấy viêm hoại tử phế quản, thay đổi mạch máu phù hợp với tăng áp động mạch phổi, thâm nhập tế bào viêm, xẹp phổi xơ hóa phổi Bệnh gọi LSPQP để nhấn mạnh đường thở nhu mô phổi bị tổn thương [6],[44] Tuy nhiên, định nghĩa Northway cộng sửa đổi nhiều qua thập kỷ qua Năm 1979, Bancalari cộng lần đưa thay đổi định nghĩa ban đầu Northway với tiêu chuẩn là: cần nhu cầu oxy đến 28 ngày sau sinh, tồn kéo dài bất thường phim chụp phổi, thở nhanh với tiếng ran phổi co rút lồng ngực [7] Sau đó, Shannan cộng đề xuất thêm việc bổ sung oxy cần tới 36 tuần thai hiệu chỉnh tiêu chí xác Và cuối cùng, Jobe Bancalari tóm tắt kết hội nghị đồng thuận LSPQP Viện quốc gia sức khỏe trẻ em phát triển người (National Institute of Child Health and Human Development - NICHD) vào tháng năm 2001, với định nghĩa dựa mức độ nặng LSPQP Định nghĩa đưa nhóm tuổi thai < 32 tuần 32 tuần Đối với trẻ sơ sinh đòi hỏi nhu cầu oxy đến 28 ngày, cần có đánh giá thời điểm 36 tuần thai hiệu chỉnh Những trẻ thở khí phòng thời điểm xác định LSPQP nhẹ, trẻ cần bổ sung oxy hít vào với nồng độ < 30% cho LSPQP vừa, trẻ cần nồng độ oxy 30% xác định LSPQP mức độ nặng [31] Dịch tễ học Tỷ lệ mắc LSPQP khác tổ chức nghiên cứu bệnh, phản ánh yếu tố nguy trẻ sơ sinh, chăm sóc lâm sàng (ví dụ mức bão hòa oxy chấp nhận được), khác biệt định nghĩa lâm sàng LSPQP [56] LSPQP thường gặp trẻ đẻ non từ 22 đến 32 tuần thai, với trọng lượng sinh (Birth weight - BW) 1000 gram Những trẻ có cân nặng sinh 30 ngày): hình ảnh phổi giãn, bóng khí to hơn, ứ khí chủ yếu thùy đáy thùy đỉnh Hình ảnh phổi giãn thấy trường hợp nặng Đến ngày thứ 3, thay đổi X-quang xem phù phổi Đến tuần, thấy hình ảnh phù kẽ, dải vách, đường viền rõ nét mạch phổi Những đám mờ đục ứ bạch huyết xẹp phổi Bóng tim to thấy ÔĐM tải dịch Từ tuần thứ 3, xơ hóa và/hoặc xẹp phổi thấy thùy Hình 1.5 Hình ảnh X- quang LSPQP Phân loại Tiêu chuẩn chẩn đoán LSPQP Jobe AH Bancalari E đưa sau [31]: Bảng 1.1 Bảng phân loại mức độ LSPQP Tuổi thai < 32 tuần 32 tuần 36 tuần thai hiệu chỉnh > 28 ngày < 56 ngày sau Thời điểm lúc xuất viện (*) đẻ lúc xuất viện (*) đánh giá Điều trị oxy > 21% vòng 28 ngày Thở không khí phòng lúc Thở không khí phòng tới 56 LSPQP nhẹ 36 tuần thai hiệu chỉnh ngày sau đẻ lúc xuất viện lúc xuất viện (*) (*) LSPQP vừa Cần nhu cầu oxy < 30% lúc Cần nhu cầu oxy < 30% lúc 56 LSPQP nặng 36 tuần thai hiệu chỉnh lúc xuất viện (*) Cần nhu cầu oxy > 30% và/ áp lực dương (PPV NCPAP) lúc 36 tuần thai hiệu chỉnh lúc xuất viện (*) ngày sau đẻ lúc xuất viện (*) Cần nhu cầu oxy > 30% và/ áp lực dương (PPV NCPAP) lúc 56 ngày sau đẻ lúc xuất viện (*) (*) Thời điểm đến trước tính trước Trẻ điều trị thở oxy > 21% và/ áp lực dương cho bệnh lý phổi (như ngừng thở trung ương thoát vị hoành) LSPQP, trừ trường hợp có bệnh nhu mô phổi phát triển gây đặc điểm lâm sàng suy hô hấp Điều trị 9.1 Hô hấp hỗ trợ  Thở máy - Ở trẻ LSPQP đòi hỏi phải thở máy, chế độ thở với thể tích khí lưu thông nhỏ thích hợp để tránh chấn thương phổi Bên cạnh đó, trì áp lực dương cuối thở (PEEP) từ 5-7 cmH2O tránh xẹp phổi, chống lại phát triển phù phổi - Ngoài việc bị chấn thương phổi liên tục, thở máy kéo dài dẫn đến hẹp môn tổn thương quan, đặc biệt trẻ phải đặt lại nội khí quản nhiều lần Thời gian phù hợp phải mở khí quản trẻ thở máy kéo dài chưa biết rõ Tuy nhiên, việc mở khí quản cần xem xét trẻ thở máy từ 48 - 52 ngày tuổi dự kiến tiếp tục có nhu cầu cần thở máy  Thở oxy - Việc thở oxy trẻ LSPQP khó khăn thách thức cần cân nhắc hai tình trạng thiếu oxy dư thừa oxy - Bổ sung oxy cần thiết để đảm bảo cung cấp đủ oxy mô tránh tình trạng thiếu oxy phế nang mà hậu làm tăng sức kháng trở mạch phổi [17] Thiếu oxy máu làm tăng sức cản đường hô hấp trẻ sơ sinh LSPQP - Tuy nhiên, gia tăng nồng độ oxy hít vào, chí thay đổi nhỏ, có tác động tiêu cực đến trình bệnh, chẳng hạn tăng nguy bệnh võng mạc trẻ đẻ non trầm trọng thêm rối loạn chức phổi - Xác định phạm vi tối ưu cho độ bão hòa oxy vấn đề nghiên cứu 9.2 Dinh dưỡng - Dinh dưỡng cung cấp để đáp ứng nhu cầu lượng tăng trẻ sơ sinh LSPQP đảm bảo tăng trưởng thích hợp - Tổng nhu cầu lượng đến 150 kcal/kg/ngày, lượng protein từ 3,5- g/ngày [45] - Tuy nhiên, tổng lượng dịch đưa vào cần hạn chế Hầu hết trẻ sơ sinh cần hạn chế lượng dịch đưa vào 140- 150 ml/kg/ngày để tránh phù phổi cải thiện chức phổi Do đó, đậm độ lượng cần tăng lên lượng thức ăn đưa vào - Khuyến cáo với trẻ LSPQP cần tăng cường nuôi dưỡng sữa mẹ để đáp ứng nhu cầu cho phát triển đầy đủ trẻ lợi ích thực sữa mẹ Ngoài ra, sữa công thức cho trẻ sinh non áp dụng để bổ sung thêm - Ở trẻ nặng, lượng dịch bị giới hạn 110 đến 120 ml/kg/ngày Trong trường hợp này, sữa công thức hay sữa mẹ cần bổ sung tới 30 cal/oz cần thiết phải bổ sung sắt vitamin 9.3 Sử dụng thuốc  Lợi tiểu - Mặc dù thuốc lợi tiểu chứng minh làm cải thiện hoạt động phổi, có chứng cho thấy việc sử dụng lâu dài thuốc lợi tiểu cải thiện kết lâu dài trẻ LSPQP [12],[50]  Thuốc giãn phế quản - Thuốc giãn phế quản beta-2 tác dụng ngắn dạng hít tiêm da có tác dụng làm giảm sức cản đường hô hấp - Tuy nhiên, nghiên cứu có đối chứng lâm sàng, thuốc giãn phế quản dạng hít không ảnh hưởng đến trình LSPQP Trong nghiên cứu này, 173 trẻ đẻ non < 31 tuần phụ thuộc máy thở 10 ngày tuổi, điều trị ngẫu nhiên 28 ngày với nhóm: giả dược giả dược, salbutamol giả dược, beclomethason giả dược, salbutamol beclomethason [62] Kết cho thấy khác biệt đáng kể nhóm việc hình thành, phát triển mức độ nghiêm trọng LSPQP Bên cạnh đó, chúng lại có tác dụng phụ nhịp tim nhanh, tăng huyết áp…Do vậy, không khuyến cáo dùng thường xuyên kéo dài thuốc trẻ sơ sinh LSPQP thiếu chứng tính hiệu phản ứng bất lợi chúng dùng dài hạn - Tuy nhiên, trường hợp LSPQP nặng, đặc biệt trẻ phụ thuộc máy thở, co thắt cấp tính xảy Trong trường hợp này, hít thuốc giãn phế quản beta- tác dụng ngắn có hiệu thời gian ngắn  Corticosteroid - Corticosteroid làm giảm viêm cải thiện chức phổi trẻ sơ sinh phát triển hình thành LSPQP [13] - Đã có nhiều nghiên cứu steroid, loại corticosteroid, thời gian sử dụng, liều dùng, hình thức sử dụng Trong số corticosteroid, dexamethasone sử dụng nghiên cứu nhiều Dexamethasone corticosteroid mạnh (gấp 25 – 50 lần so với hydrocortisone), tác dụng kéo dài, thời gian bán thải 36- 54 Dexamethasone nghiên cứu rộng rãi chứng minh có hiệu cải thiện chức phổi, tạo điều kiện thuận lợi cho rút ống nội khí quản, giảm tỷ lệ mắc LSPQP Tuy nhiên, có nhiều tác dụng phụ bao gồm tăng đường huyết, tăng huyết áp, xuất huyết tiêu hóa, thủng ruột, ảnh hưởng phát triển thần kinh Do vậy, không sử dụng thường quy Có chiến lược điều trị dexamethasone là: sử dụng sớm (< ngày tuổi), tương đối sớm (7-14 ngày) sử dụng muộn (>14 ngày) Hidrocorisone thuốc lựa chọn Nó có tác dụng tương đương glucocorticoid mineralcorticoid, thời gian bán thải Trẻ bệnh sớm có tình trạng suy thượng thận tương đối thời gian bệnh cấp tính chưa trưởng thành phát triển trục đồi- tuyến yênthượng thận Do vậy, thay cortisol cần thiết Tuy nhiên, liều lượng lớn mức sinh lý để đạt tác dụng chống viêm gây tác dụng phụ đáng kể Beclomethasone steroid đường hít thường dùng điều trị LSPQP Gần đây, budesonide nghiên cứu sử dụng steroid dạng hít dùng đồng thời không với surfactant điều trị LSPQP, hứa hẹn nhiều hiệu tốt - Mặc dù corticosteroid đường toàn thân cải thiện chức phổi làm giảm nhu cầu thông khí hỗ trợ cho trẻ LSPQP, mối lo ngại di chứng thần kinh lâu dài dẫn đến khuyến nghị sử dụng hạn chế liệu pháp glucocorticoid toàn thân Viện Hàn Lâm Nhi khoa Mỹ Hội nhi khoa Canada (AAP/ CPS) - Trong thực hành lâm sàng, nên sử dụng corticosteroid cho trẻ LSPQP nặng, cai máy thở, với hỗ trợ oxy thở máy tối đa 10 Phòng bệnh LSPQP Việc phòng tránh LSPQP cần tiến hành từ giai đoạn trước sinh 10.1 Giai đoạn trước sinh  Corticoid trước sinh Sử dụng corticoid trước sinh cho bà mẹ có nguy đẻ non làm giảm tỷ lệ tử vong RDS không làm giảm tỷ lệ mắc LSPQP Điều cho làm tăng tỷ lệ sống sót trẻ sơ sinh đẻ non, trẻ có nguy cao mắc LSPQP  Phòng nhiễm khuẩn trước sinh - Trẻ sinh từ bà mẹ bị viêm màng ối có nguy cao mắc LSPQP Do cần điều trị kháng sinh trước sinh nhằm tránh tổn thương cho trẻ sau - Sự phát triển tăng trưởng bình thường phế nang bị ảnh hưởng trực tiếp viêm nhiễm khuẩn, cuối dẫn đến phát triển thành LSPQP Phát gần cho thấy LSPQP kết xuất yếu tố tiền viêm cytokine đại thực bào có liên quan tới nhiễm trùng, làm thay đổi chế phát triển bình thường phế nang 10.2 Giai đoạn sau sinh  Thở CPAP: - Rất nhiều nghiên cứu không ngẫu nhiên chứng minh rằng, việc bắt đầu sớm thở CPAP mũi làm giảm nhu cầu phải đặt nội khí quản, thở máy, làm giảm tỷ lệ mắc bệnh phổi mạn tính [55] Đáng ngạc nhiên có nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng vấn đề Gần đây, nghiên cứu đa trung tâm so sánh sử dụng CPAP thở máy trẻ sơ sinh đẻ non 25- 28 tuần cho thấy giảm đáng kể nhu cầu oxy 28 ngày tuổi, 36 tuần thai hiệu chỉnh Rõ ràng, cần nhiều chứng vấn đề trước đưa đến kết luận có ý nghĩa  Liệu pháp thay surfactant Điều trị dự phòng surfactant cho trẻ sơ sinh đẻ non 30 tuần thai không chứng minh làm giảm tỷ lệ mắc LSPQP Tuy nhiên, điều trị surfactant cho trẻ bị RDS lại làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc LSPQP Sự thiếu rõ ràng hiệu nhóm làm tăng tỷ lệ sống sót trẻ sơ sinh đẻ non, chưa trưởng thành phổi (giống hiệu điều trị steroid trước sinh)  Vitamine A Vitamine A cần thiết cho việc trì tính toàn vẹn tế bào biểu mô đường hô hấp Trẻ non tháng thường thiếu vitamine A có liên quan đến LSPQP Một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng với 807 trẻ sơ sinh có cân nặng < 1000 g tiêm bắp liều cao vitamine A (5000 đơn vị, lần tuần, tuần sau sinh) làm giảm nguy mắc LSPQP (OR = 0,89; 95% CI = 0,8- 0,99) [12,20] Một phân tích lớn nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng xác nhận kết [11],[16]  Indomethacin/Ibuprofen điều trị đóng PDA Còn ống động mạch yếu tố nguy lớn cho LSPQP Do đó, phòng điều trị PDA thực để làm giảm nguy Tuy nhiên, điều trị dự phòng Indomethacin cho trẻ cân nặng sinh thấp không cho thấy giảm tỷ lệ mắc LSPQP dù làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc PDA Kết thu tương tự với điều trị Ibuprofen Trái lại, điều trị đóng PDA có triệu chứng làm giảm tỷ lệ mắc LSPQP 11 Tiến triển 11.1 Hô hấp Bệnh hô hấp góp phần vào tỷ lệ cao việc tái nhập viện trẻ mắc LSPQP sống sót, đặc biệt năm Trong báo cáo, tỷ lệ trẻ LSPQP sống sót phải tái nhập viện thường xuyên trẻ không mắc LSPQP năm (58% so với 35%) nhiều nguy mắc bệnh đường hô hấp (39 so với 20%)  Nhiễm khuẩn hô hấp Trẻ sơ sinh LSPQP gia tăng nguy mắc bệnh đường hô hấp, bao gồm virut hợp bào hô hấp (RSV), đe dọa tính mạng Palivizumab kháng thể đơn dòng chống lại glycoprotein RSV F, cho phép sử dụng trẻ sơ sinh trẻ em 24 tháng mắc LSPQP [17] Palivizumab khuyên dùng cho trẻ có nhu cầu điều trị nội khoa cho bệnh lý hô hấp vòng tháng mùa RSV dự kiến để làm giảm nguy nhiễm RSV  Bệnh giống hen Những khò khè cho viêm tiểu phế quản hen phế quản thường gặp trẻ đẻ non LSPQP sống sót, biểu trước tuổi  Bất thường chức phổi Rối loạn kéo dài chức phổi thường gặp trẻ sơ sinh LSPQP phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng LSPQP  Tăng áp động mạch phổi Tăng áp động mạch phổi (TAĐMP) kết gây suy tim phải có liên quan đến LSPQP nặng, mà nguyên nhân thay đổi cấu trúc chức phổi Đây biến chứng nghiêm trọng LSPQP yếu tố nguy quan trọng tỷ lệ tử vong [9] 11.2 Phát triển thần kinh Những trẻ LSPQP sống sót có nguy gia tăng chậm phát triển vận động tinh thần so với trẻ không mắc LSPQP - Trong nghiên cứu tập trẻ sơ sinh có cân nặng sinh cực thấp sinh vào năm 1993 1994, chăm sóc NICHD đánh giá thời điểm 18 đến 22 tháng tuổi hiệu chỉnh Kết cho thấy LSPQP yếu tố nguy quan trọng cho bất thường thần kinh thăm khám điểm số