Đang tải... (xem toàn văn)
Đề cương bào chế Thuốc tiêm Thuốc nhỏ mắt 2016THUỐC TIÊM LIDOCAINE 2%, ỐNG 2 mL1. Các tính chất của Lidocaine.HCl liên quan đến việc bào chếthuốc tiêm: Lidocaine hydrochloride có cấu trúc như sau:Hình 1.1. Cấu trúc lidocaine hydrochloride Lidocaine hydrochloride là chất rắn màu trắng dạng tinh thể, dễ tan trong nước, tantự do trong ethanol 96%, chloroform, không tan trong ether 7. Sự có mặt của hai nhóm methyl ở vị trí ortho so với amid tạo sự cản trở về khônggian, giúp bảo vệ nhóm amid không bị thủy phân. Do đó lidocaine hydrochloriderất bền khi pha thành dung dịch và có thể tiệt khuẩn trên 100oC 9. Lidocaine hydrochloride là hợp chất khá bền vững nên trong thành phần dạng bàochế không cần sử dụng các chất chống oxi hóa 1. Thuốc tiêm lidocaine hydrochloride được chỉ định trong gây tê dẫn truyền, xuyênthấm và tủy sống, thực hiện tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch và tủy sống nên khôngsử dụng các chất sát khuẩn trong dạng bào chế 6, 5. Cơn đau do tiêm lidocaine có thể giảm bớt khi sử dụng hệ dệm điều chỉnh pH natribicarbonate để tạo môi trường gần với pH sinh lý (7.35 7.45), nhưng kiềm hóadung dịch lidocaine có thể dẫn đến kết tủa hoạt chất và gây nguy hiểm. Do đó đểđảm bảo tính bền vững của dung dịch lidocaine ta điều chỉnh pH trong khoảng acid5.0 – 7.0. Khi này với pKa = 7.16 (của lidocaine hydrochloride) nhỏ hơn pH sinh lýnên khi tiếp xúc với dịch sinh lý sẽ ở dạng base và thấm vào mô và thể hiện tácđộng gây tê 8, 10, 3.2. Đề xuất công thức 1 ống thuốc tiêm2.1 Xây dựng thành phầnDựa trên các tính chất của lidocaine hydrochloride, nhóm đề xuất chọn lựacác thành phần như sau:2.1.1 Lidocaine hydrochloride Tinh khiết dược dụng, có hàm lượng từ 95.0 – 105.0% khối lượng bao bì, vô khuẩnvà không chứa chí nhiệt tố hoặc giới hạn độc tố vi khuẩn.2.1.2 Dung môi Do lidocaine hydrochoride rất dễ tan trong nước nên sử dụng nước làm dung môihòa tan cho thuốc tiêm lidocaine. Tiêu chuẩn dung môi nước sử dụng là nước cất pha tiêm, đạt tiêu chuẩn Dược điểnViệt Nam IV 4. Về cảm quan phải lỏng trong, không màu, không mùi, không vị. Tinh khiết, vô khuẩn và không có chí nhiệt tố. Nội độc tố vi khuẩn không quá 0.25 EUmL. Được bảo quản trong điều kiện vô khuẩn có thể dùng trong vòng 24 giờ kểtừ khi cất.2.1.3 Chất chống oxy hóa Theo một số tài liệu cho rằng lidocaine hydrochloride là hợp chất khá bền vững nêntrong thành phần dạng bào chế không cần sử dụng các chất chống oxi hóa 1. Tuy vậy, nhóm đề xuất khảo sát độ bền vững của lidocaine hydrochloride trongthực hành pha chế và bảo quản chế phẩm khi có mặt một số chất chống oxy hóatrực tiếp như natri metabisulfit, natri bisulfit hay kết hợp với chất chống oxy hóagián tiếp như acid citric, edetate disodium và so sánh với các mẫu không có chấtchống oxy hóa để có thể nhận định việc cần thiết sử dụng các chất chống oxi hóanày.2.1.4 Chất điều chỉnh pH pH dung dịch thuốc tiêm là yếu tố quan trọng quyết định thành phần dạng hóa họccủa dược chất. Tại pH sinh lý (7.357.45) lidocaine hydrochloride (pKa=7.16) tồntại dưới dạng base và thể hiện tác động dược lý. Tuy nhiên duy trì lidocaine hydrochloride ở pH hơi base thì sẽ làm cho ống thuốctiêm lidocaine dễ bị vón tủa, gây nguy hiểm cho bệnh nhân khi tiêm vào cơ thể. Như vậy, pH trong ống thuốc tiêm nên đạt ở mức hơi acid, theo Dược điển Anh2009 pH dung dịch thuốc tiêm lidocaine hydrochloride trong khoảng 4.0 5.5.Trong khi đó theo Dược điển Hoa kỳ USP29NF24 pH cho phép trong khoảng rộngtừ 5.0 7.0 2, 10. Dựa trên các tài liệu tham khảo này, nhóm quyết định chọn khoảng pH cho ốngthuốc tiêm lidocaine hydrochloride trong khoảng 5.07.0 vì pH này rộng hơn, dễđiều chỉnh, đồng thời hoạt chất cũng bền vững không bị vón tủa và gần hơn với pHsinh lý người. Vì vậy, chất điều chỉnh pH là natri hydroxide và acid chlohydric để đạt được pHtrung bình 6.5 nằm giữa khoảng 5.0 7.0.2.1.5 Chất đẳng trương Sử dụng chất đẳng trương natri chloride để đẳng trương hóa thuốc tiêm phù hợp vớiáp suất thẩm thấu sinh lý. Trong đó, việc lựa chọn natri chloride là do không tươngkỵ với thành phần trong công thức, có tính hiệu quả và an t
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC BỘ MÔN BÀO CHẾ ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP BÀO CHẾ TÊN BÀI THỰC TẬP: THUỐC TIÊM – THUỐC NHỎ MẮT Đợt TT : Nhóm TT: NHÓM – SÁNG THỨ Bàn TT: – Tiểu nhóm: LỚP D2013B NIÊN KHÓA 2016-2017 STT Họ tên Sinh viên Nguyễn Thị Lan Phương Phan Hoàng Đoan Phương Võ Trương Đông Phương Huỳnh Thị Bích Phượng Nguyễn Hữu Minh Quân Đoàn Nhật Tân THUỐC TIÊM LIDOCAINE 2%, ỐNG mL Các tính chất Lidocaine.HCl liên quan đến việc bào chế thuốc tiêm: - Lidocaine hydrochloride có cấu trúc sau: Hình 1.1 Cấu trúc lidocaine hydrochloride - - - Lidocaine hydrochloride chất rắn màu trắng dạng tinh thể, dễ tan nước, tan tự ethanol 96%, chloroform, không tan ether [7] Sự có mặt hai nhóm methyl vị trí ortho so với amid tạo cản trở không gian, giúp bảo vệ nhóm amid không bị thủy phân Do lidocaine hydrochloride bền pha thành dung dịch tiệt khuẩn 100oC [9] Lidocaine hydrochloride hợp chất bền vững nên thành phần dạng bào chế không cần sử dụng chất chống oxi hóa [1] Thuốc tiêm lidocaine hydrochloride định gây tê dẫn truyền, xuyên thấm tủy sống, thực tiêm da, tiêm tĩnh mạch tủy sống nên không sử dụng chất sát khuẩn dạng bào chế [6], [5] Cơn đau tiêm lidocaine giảm bớt sử dụng hệ dệm điều chỉnh pH natri bicarbonate để tạo môi trường gần với pH sinh lý (7.35 - 7.45), kiềm hóa dung dịch lidocaine dẫn đến kết tủa hoạt chất gây nguy hiểm Do để đảm bảo tính bền vững dung dịch lidocaine ta điều chỉnh pH khoảng acid 5.0 – 7.0 Khi với pKa = 7.16 (của lidocaine hydrochloride) nhỏ pH sinh lý nên tiếp xúc với dịch sinh lý dạng base thấm vào mô thể tác động gây tê [8], [10], [3] Đề xuất công thức ống thuốc tiêm 2.1 Xây dựng thành phần Dựa tính chất lidocaine hydrochloride, nhóm đề xuất chọn lựa thành phần sau: - 2.1.1 Lidocaine hydrochloride Tinh khiết dược dụng, có hàm lượng từ 95.0 – 105.0% khối lượng bao bì, vô khuẩn không chứa chí nhiệt tố giới hạn độc tố vi khuẩn - - - - - - - 2.1.2 Dung môi Do lidocaine hydrochoride dễ tan nước nên sử dụng nước làm dung môi hòa tan cho thuốc tiêm lidocaine Tiêu chuẩn dung môi nước sử dụng nước cất pha tiêm, đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV [4] Về cảm quan phải lỏng trong, không màu, không mùi, không vị Tinh khiết, vô khuẩn chí nhiệt tố Nội độc tố vi khuẩn không 0.25 EU/mL Được bảo quản điều kiện vô khuẩn dùng vòng 24 kể từ cất 2.1.3 Chất chống oxy hóa Theo số tài liệu cho lidocaine hydrochloride hợp chất bền vững nên thành phần dạng bào chế không cần sử dụng chất chống oxi hóa [1] Tuy vậy, nhóm đề xuất khảo sát độ bền vững lidocaine hydrochloride thực hành pha chế bảo quản chế phẩm có mặt số chất chống oxy hóa trực tiếp natri meta-bisulfit, natri bisulfit hay kết hợp với chất chống oxy hóa gián tiếp acid citric, edetate disodium so sánh với mẫu chất chống oxy hóa để nhận định việc cần thiết sử dụng chất chống oxi hóa 2.1.4 Chất điều chỉnh pH pH dung dịch thuốc tiêm yếu tố quan trọng định thành phần dạng hóa học dược chất Tại pH sinh lý (7.35-7.45) lidocaine hydrochloride (pKa=7.16) tồn dạng base thể tác động dược lý Tuy nhiên trì lidocaine hydrochloride pH base làm cho ống thuốc tiêm lidocaine dễ bị vón tủa, gây nguy hiểm cho bệnh nhân tiêm vào thể Như vậy, pH ống thuốc tiêm nên đạt mức acid, theo Dược điển Anh 2009 pH dung dịch thuốc tiêm lidocaine hydrochloride khoảng 4.0 - 5.5 Trong theo Dược điển Hoa kỳ USP29-NF24 pH cho phép khoảng rộng từ 5.0 - 7.0 [2], [10] Dựa tài liệu tham khảo này, nhóm định chọn khoảng pH cho ống thuốc tiêm lidocaine hydrochloride khoảng 5.0-7.0 pH rộng hơn, dễ điều chỉnh, đồng thời hoạt chất bền vững không bị vón tủa gần với pH sinh lý người Vì vậy, chất điều chỉnh pH natri hydroxide acid chlohydric để đạt pH trung bình 6.5 nằm khoảng 5.0 - 7.0 2.1.5 Chất đẳng trương Sử dụng chất đẳng trương natri chloride để đẳng trương hóa thuốc tiêm phù hợp với áp suất thẩm thấu sinh lý Trong đó, việc lựa chọn natri chloride không tương kỵ với thành phần công thức, có tính hiệu an toàn chất đẳng trương khác - 2.1.6 Bao bì đựng thuốc tiêm Sử dụng thủy tinh trung tính cấp I làm bao bì đựng dung dịch thuốc tiêm đạt tiêu chuẩn sạch, khô, vô khuẩn 2.2 Công thức ống thuốc tiêm: - Lượng lidocaine hydrochloride cần cho ống 2mL đạt nồng độ 2%: Mlidocaine HCl = - = 0.04 g = 40 mg Lượng x (mg) natri chloride cần để đẳng trương hóa dung dịch thuốc tiêm chứa 40 mg lidocaine HCl: MWlidocaineHCl = 270.801 g/mol; MWnatri chloride = 58.5 g/mol Nồng độ Mol lidocaine HCl: CM = = 73.86 mMol/L Công thức Nồng độ Osmol: mOsm = CM x Số phần tử phân ly Trong đó, số phần tử phân ly lidocaine HCl NaCl Ta có: ∑ - = 73.86 x + x2 Theo nồng độ thẩm thấu sinh lý tốt vùng 290 ± 15% hay 235 – 335 mOsm/L Từ ta suy lượng natri chloride khoảng 5.11 – 10.96 mg Do sử dụng natri hydroxide acid hydrochloride để điều chỉnh pH 5.0 -7.0 tạo sản phẩm natri chloride thêm nên nhóm đề xuất lượng natri chloride công thức mg Công thức thuốc tiêm : khả cân phân tích khó cân lượng cân nhỏ (vài mg) nên cần thiết phải pha dung dịch mẹ để chia thành ống mL thuốc tiêm Thành phần Lidocaine hydrochloride Natri chloride Natri hydroxide/Acid hydrochloride Nước cất pha tiêm Lượng lý thuyết 40 mg mg Vừa đủ pH 6.5 Vừa đủ mL Lượng thực tế 4.00 g 0.60 g Vừa đủ pH 6.5 Vừa đủ 200 mL Quy trình xử lý ống rỗng đóng thuốc tiêm - - Ống rỗng đựng thuốc tiêm thành phần thuốc tiêm đóng vai trò quan trọng việc giữ liều lượng thuốc, bảo vệ, ổn định chất lượng thuốc vận chuyển, bảo quản sử dụng Do ống rỗng thuốc tiêm phải đạt tiêu chuẩn sạch, khô vô khuẩn Nhóm đề xuất quy trình xử lý ống rỗng đóng thuốc tiêm sau: o Chọn ống: Có chất lượng cảm quan đồng đều, nguyên vẹn, không sứt mẻ, không méo mó, bụi dính cứng, đầu ống nhỏ, không to để dễ hàn o o o o Vật liệu thủy tinh trung tính cấp I, đạt đủ điều kiện kích thước thiết kế Rửa mặt ống: rửa bụi bên ống nước máy, không để nước vào ống, sấy khô mặt ống Rửa mặt ống: rửa mặt ống nước tinh khiết nhiều lần sau rửa nước cất pha tiêm khi: Nước rửa suốt, không tiểu phân học Nước rửa không đổi màu 0.1 mL dung dịch KMnO4 0.1M có chứa vài giọt H2SO4 10% Sấy khô: làm khô mặt mặt ống tủ sấy Sấy tiệt trùng phân hủy chí nhiệt tố: đưa nhiệt độ buồng sấy lên 320oC 10 phút Quy trình điều chế thuốc tiêm – đóng gói sản phẩm Nhóm liệt kê giai đoạn điều chế thuốc tiêm theo công thức đề xuất: - Hòa tan 0.6 g natri chloride, g lidocaine hydrochloride với lượng khoảng 150 mL nước cất pha tiêm, thêm nước cất pha tiêm vừ đủ 200 mL dung dịch - Điều chỉnh pH đến 6.5 dung dịch NaOH 10% HCl 10% theo dõi máy đo pH - Lọc với kích thước lỗ lọc 0.45 μm Lọc vào ống rỗng chuẩn bị sẵn - Hàn ống - Tiệt trùng phương pháp nhiệt ẩm nồi hấp autoclave 121oC/15-30 phút - Kiểm tra độ kín, độ hình thức mỹ quan ống Dùng phương pháp “bể tắm xanh methylen” để kiểm tra độ kín - Dán nhãn đóng vào hộp, thùng, bảo quản Các thiết bị, dụng cụ dự kiến sử dụng: STT 10 11 12 13 14 Tên dụng cụ, thiết bị Bình định mức Becher Becher Đũa thủy tinh Pipet Pastuer Syringe Đầu lọc 0.45 μm Dụng cụ hàn ống Nồi hấp Cân phân tích Máy đo pH Tủ sấy Bocal Khay đựng ống tiêm Thể tích 200 mL 100 mL 200 mL 10 mL Số lượng 2 1 1 1 1 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Accelerated Stability Studies of Widely Used Pharmaceutical Substances Under Simulated Tropical Conditions, WHO 1986 [2] Bristish Pharmacopoeia Commisssion, Lidocaine hydrochloride Monograph, British Pharmacopoeia 2013, The Stationery Office, 2013 [3] Hans Et al (1996), “Ionization conditions for iontophoretic drug delivery A revised pKa of lidocaine hydrochloride in aqueous solution at 25°C established by precision conductometry”, International Journal of Pharmaceutics, 141(1996), p.63-70 [4] Hội đồng Dược điển Việt Nam, Nước để pha thuốc tiêm, Dược điển Việt Nam IV, Bộ Y Tế, 2009, tr.441 [5] Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa, Thuốc tiêm – thuốc tiêm truyền, Bào chế sinh dược học tập I, NXB Y học, 2010, tr.126-127 [6] Mai Phương Mai, Thuốc tác động lên thần kinh trung ương, Dược lý học tập I, NXB Y học, 2011, tr.88-93 [7] Sean C Sweetman (Ed.) et al ,Local Anaethetics, Martindale Complete drug reference 36th edition, Phamaceutical Press, p.1862 [8] Sean C Sweetman (Ed.) et al, Local Anaethetics, Martindale Complete drug reference 36th edition, Phamaceutical Press, p.1852 [9] Trương Phương, Trần Thành Đạo, Thuốc tác động lên dẫn truyền thần kinh, Hóa dược tập II, 2009, tr.364-365 [10] U.S Pharmacopeial Convention, Lidocaine hydrochloride injection Monograph, USP35-NF30, USP Convention, 2012, p.3683-3684 THUỐC NHỎ MẮT CHLORAMPHENICOL Công thức Chloramphenicol Hệ đệm Chất đẳng trương Dung dịch Nipagin M 20% Nước cất Đóng lọ 10 mL Xg pH phù hợp Vừa đủ 0.25 ml 100 ml Tính chất chloramphenicol liên quan đến việc bào chế thuốc nhỏ mắt - Chloramphenicol có cấu trúc sau: Hình 1.1 Cấu trúc chloramphenicol - - - Chloramphenicol dạng bột kết tinh màu trắng, trắng xám trắng vàng hay tinh thể hình kim phiến dài Khó tan nước, dễ tan ethanol 96% propylen glycol [3] Độ tan chloramphenicol nước thấp 2.5 mg/mL, propylen glycol 150.8 mg/mL Rất tan ethanol, methanol, ethyl acetate, aceton[5] Với lượng nước hòa tan vừa đủ, dung dịch chloramphenicol có pH từ 4.0 – 8.0 [12] Chloramphenicol có độ tan tăng môi trường kiềm dễ bị phân hủy, bền vững môi trường acid [6] Chloramphenicol kháng sinh với nhiều dạng dùng, dung dịch 0.4% 0.5% thuốc mỡ 1% hoạt chất dùng cho tình trạng nhiễm trùng mắt [8], [7] Dung dịch chloramphenicol bão hòa 0.25% giữ hoạt tính nhiều tháng nhiệt độ thường, điều kiện tránh ánh sáng [10] Xác định nồng độ chloramphenicol dung dịch thuốc nhỏ mắt - Độ tan thấp chloramphenicol nước 2.5 mg/mL cho phép nồng độ tối đa dung dịch 0.25% kl/tt Nhưng theo nhiều tài liệu nhóm tìm được, nồng độ chloramphenicol dùng cho dung dịch nhỏ mắt có nồng độ 0.4% theo Dược thư quốc gia Việt Nam, Dược điển Việt Nam IV, sách Dược lý học tập số chế phẩm thị trường Việt Nam Cloraxin 0.4% (Công ty cổ phần Dược phẩm 3/2) 0.5% theo sách Martindale - - 36th số chế phẩm sử dụng Châu Âu Optrex, Brochlor [1], [12], [8], [7] Nhóm nhận thấy nồng độ sử dụng cho thuốc nhỏ mắt chloramphenicol, nhiên nồng độ vượt nồng độ bão hòa chloramphenicol, đó, nhóm đề xuất điều chỉnh pH để tăng độ tan hoạt chất Và nồng độ dung dịch chloramphenicol mà nhóm lựa chọn 0.4% kl/tt Hệ đệm thích hợp cho thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0.4% 3.1 Chọn lựa hệ đệm - - - Việc ổn định hoạt chất chế phẩm vô quan trọng với thuốc nhỏ mắt Tại nồng độ điều trị 0.4% đạt bão hòa so với 0.25%, vậy, cần thiết làm tăng độ tan hợp chất cách điều chỉnh pH hệ đệm Theo Dược điển Hoa Kỳ, pH dung dịch chloramphenicol khoảng 4.0 – 8.0 dung dịch kiềm chloramphenicol dễ bị thủy phân nên nhóm đề xuất ổn định hoạt chất môi trường acid < 7.0 thuốc nhỏ mắt, với yêu cầu quan trọng, phải ổn định hoạt chất [12] Nhóm đề xuất sử dụng hệ đệm PALITZCH (hệ đệm boric – borat) để trì pH - 0.52 oC Như dung dịch nhược trương, cần thêm chất đẳng trương hóa Natri clorid với lượng theo công thức LUMIÈRE CHEVROTIER cho 100 mL dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol: mNaCl = | | | | = = 0.230 g Với 200 mL ta cần mNaCl = 0.460 g Công thức thuốc nhỏ mắt chlorampheniol cách thức pha chế 5.1 Công thức thuốc nhỏ mắt chlorampheniol 0.4% Chloramphenicol Natri borat.10H2O Acid boric Natri clorid Dung dịch Nipagin M 20% Nước cất vừa đủ Công thức cho lọ thuốc nhỏ mắt 10 mL Chloramphenicol Natri borat.10H2O Acid boric Natri clorid Dung dịch Nipagin M 20% Nước cất vừa đủ 0.800 g 0.114 g 2.400 g 0.460 g 0.5 ml 200 ml 0.4% 5.7 mg 120 mg 23 mg 0.05 % 10 ml 5.2 Cách thức pha chế 10 lọ thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0.4% - Quy trình pha chế thuốc nhỏ mắt: o Hòa tan chất phụ: chất bảo quản, sát trùng, hệ đệm, chất đẳng trương o Hòa tan hoạt chất o Lọc o Đóng lọ o Tiệt khuẩn nhiệt (nếu cần) o Soi thuốc dán nhãn quy định o Kiểm tra chất lượng thuốc nhỏ mắt - Dựa quy trình pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt trên, nhóm đề xuất cách pha chế 200 mL dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0.4% sau: o Hòa tan từ từ có khuấy trộn 0.5 mL dung dịch nipagin M 20% vào becher 250 mL chứa sẵn khoảng 130 mL nước cất pha tiêm đun sôi bếp điện o Hòa tan 2.4 g acid boric, 0.114 g natri borat.10H2O, 0.46 g natri clorid vào khuấy tan hoàn toàn o Để nguội dung dịch đến nhiệt độ khoảng 70 oC, cho tiếp 0.8 g chloramphenicol vào khuấy đến dung dịch suốt o Để nguội dung dịch đến nhiệt độ phòng, cho toàn dung dịch vào bình định mức 200 mL khô, Tráng becher số lần thể tích vừa phải nước cất pha tiêm, cho dịch tráng vào bình định mức làm đầy đến vạch o Dùng syringe 10 mL khô hút 10 mL dung dịch lọc qua màng lọc với kích thước lỗ lọc 0.22 µm vào lọ thuốc nhỏ mắt Đóng 10 lọ o Kiểm tra độ dung dịch thuốc lọ dán nhãn quy định o Kiểm tra chất lượng thuốc nhỏ mắt thành phẩm TÀI LIỆU THAM KHẢO Phần thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol [1] Bộ Y tế, Chuyên luận Cloramphenicol, Dược thư Quốc gia 2, NXB Y Học, 2015, tr.431 [2] Cathy Y Poon, “Tonicity, Osmoticity, Osmolality, and Osmolarity”, Remington The Science and Pharmacy 21st edition, Pharmaceutical Press, 2005, p.260, 264 [3] Hội đồng Dược điển Việt Nam, Cloramphenicol, Dược điển Việt Nam IV, Bộ Y Tế, 2009, tr.178 [4] K.C James et al (1970), “A borax – chloramphenicol complex in aqueous solution”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 22(8), p.612-614 [5] Lê Minh Trí, Huỳnh Thị Ngọc Phương,Thuốc kháng sinh, Hóa dược tập I, 2009, tr.231-237 [6] Lê Quan Nghiệm, Dung dịch thuốc, Bào chế sinh dược học tập I, NXB Y Học, 2010, tr.56-62 [7] Mai Phương Mai, Trần Mạnh Hùng, Kháng sinh kháng khuẩn, Dược lý học tập 2, NXB Y học, 2016, tr 214 [8] Sean C Sweetman, Chloramphenicol, Martindale The Complete Drug Reference 36th edition, Pharmaceutical Press, 2009, p.239-242 [9] The Regents of University of California, Buffered and Isotonic, Hospital Formulary 2nd edition, University of California Press, 1952, p.28 [10] Trần thị Thu Hằng, Cloramphenicol, Dược lực học, NXB Phương Đông, tr 766 – 767 [11] Trịnh Thị Thu Loan, Thuốc nhỏ mắt, Bào chế sinh dược học tập I, NXB Y Học, 2010, tr.215, 222 [12] U.S Pharmacopeial Convention, Chloramphenicol Otic Solution, USP35-NF30, USP Convention, 2012, p.2610 THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT Công thức Kẽm sulfat dược dụng Hệ đệm Chất đẳng trương Dung dịch Niparin M 20% Nước cất vừa đủ Đóng lọ 10 mL Xg pH phù hợp Vừa đủ 0,25 ml 100 ml Tính chất kẽm sulfat liên quan đến việc bào chế thuốc nhỏ mắt - - Bột kết tinh trắng tinh thể suốt không màu, không mùi, dễ thăng hoa để không khí khô Rất tan nước, dễ tan glycerin, thực tế không tan ethanol 96% pH dung dịch kẽm sulfat 5% từ 4.4 đến 5.6 [1] ZnSO4 bền môi trường acid Trong môi trường kiềm hay trung tính, ion Zn2+ có khả hình thành phức hydroxo hay tạo kẽm hydroxid tủa khỏi dung dịch Thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat phải đảm bảo yêu cầu đẳng trương, ổn định hoạt chất, pH phù hợp, dung dịch suốt vô khuẩn Xác định nồng độ kẽm sulfat - - Kẽm sulfat thành phần thuốc nhỏ mắt đóng vai trò chất làm co, làm se mạch máu, làm giảm sung huyết mắt, dùng điều trị đau mắt đỏ thường sử dụng phối hợp với chất naphazoline, tetrahydrozoline, chất nhờn bôi trơn Theo Dược điển Việt Nam thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat có hàm lượng thường 0.5% [1] Trong Dược điển Anh lại qui định rõ hàm lượng cho thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 0.25% kl/tt giới hạn cho phép từ 0.22 – 0.28% ZnSO4.7H2O [2] Ta xét nồng độ 5%, 0.5% 0.25% dựa giá trị tích số tan kẽm hydroxide TZn(OH)2= x 10-16 (25 oC) tính giá trị pH mà kẽm hydroxide bắt đầu tủa Nồng độ 5% 0.5% 0.25% pH bắt đầu tủa Zn(OH)2 6.49 7.00 7.14 - - Nhóm nhận thấy giảm nồng độ kẽm sulfat pH bắt đầu tủa kẽm hydroxide tăng lên, có nghĩa dung dịch bền vững với pH sinh lý mắt (7.4 – 7.6) Do đó, suy từ lý thuyết nhóm định chọn nồng độ dung dịch kẽm sulfat 0.25% Do cần đóng 10 lọ thuốc nhỏ mắt 10 mL nên nhóm đề xuất pha chế 200 mL dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat để phòng hao hụt chia liều vào lọ Do vậy, lượng ZnSO4.7H2O sử dụng là: 0.5 g cho 200 mL dung dịch Hệ đệm chất đẳng trương cho dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 3.1 Hệ đệm - - Chỉ tiêu pH thuốc nhỏ mắt tùy thuộc quan trọng vào độ bền vững hoạt chất, hạn chế kích ứng mắt Ở nồng độ 0.25%, dung dịch kẽm sulfat bền vững pH < 7.14 Do nhóm định chọn pH dung dịch theo hệ đệm HIND – GOYAN dung dịch acid boric 1.9% với giá trị pH từ 5.0 đến 5.5 nằm giới hạn pH Dược điển Việt Nam IV Dược điển Anh 2013 từ 4.4 đến 5.6 Mặc dù pH kích ứng mắt xảy quan trọng việc giữ hoạt chất ổn định [4] Khi lượng acid boric cần cho 200 mL dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat là: macid boric = = 3.80 g 3.2 Chất đẳng trương - Ta xét thành phần có 200 mL dung dịch: ZnSO4.7H2O Acid boric Dung dịch Niparin M 20% Nước cất vừa đủ - - 0.50 g 3.80 g 0.5 ml 200 ml Nipagin M ester acid p-hydroxybenzoic có nhóm OH phenol dung dịch pH 6.5 không phân ly có mặt dung dịch nồng độ nhỏ 0.05% nên xem tạo áp lực thẩm thấu không đáng kể Còn lại thành phần khác tạo áp suất thẩm thấu dung dịch thể qua trị số độ hạ băng điểm sau: Thành phần ZnSO4.7H2O Acid boric Độ hạ băng điểm nồng độ 1% 0.086 oC [6] 0.290 oC [5] Nồng độ % Độ hạ băng điểm nồng độ công thức 0.25% 0.0215 oC 1.90% 0.551 oC - Ta có tổng độ hạ băng điểm chất tan có dung dịch: ∑ - = - 0.57215 (oC) Như dung dịch có áp suất thẩm thấu biểu qua độ hạ băng điểm nằm khoảng [t] = - 0,58oC đến -0,52oC khoảng đẳng trương với áp suất thẩm thấu sinh lý mắt Do hệ đệm đóng vai trò chất đẳng trương hóa nên không cần sử dụng thêm chất đẳng trương hóa khác Công thức dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 0.25% 4.1 Công thức ZnSO4.7H2O Acid boric Dung dịch Niparin M 20% Nước cất vừa đủ 0.50 g 3.80 g 0.50 ml 200 ml Công thức cho lọ thuốc nhỏ mắt 10 mL ZnSO4.7H2O Acid boric Dung dịch Niparin M 20% Nước cất vừa đủ 0.25% 190 mg 0.05% 10 ml 4.2 Cách pha chế 10 lọ thuốc nhỏ mắt - - Quy trình pha chế thuốc nhỏ mắt: o Hòa tan chất phụ: chất bảo quản, sát trùng, hệ đệm, chất đẳng trương o Hòa tan hoạt chất o Lọc o Đóng lọ o Tiệt khuẩn nhiệt (nếu cần) o Soi thuốc dán nhãn quy định o Kiểm tra chất lượng thuốc nhỏ mắt Dựa quy trình pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt trên, nhóm đề xuất cách pha chế 200 mL dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 0.25% sau: o Hòa tan từ từ có khuấy trộn 0.5 mL dung dịch nipagin M 20% vào becher 250 mL chứa sẵn khoảng 130 mL nước cất pha tiêm đun sôi bếp điện o Hòa tan 3.80 g acid boric vào khuấy tan hoàn toàn o Để nguội dung dịch đến nhiệt độ phòng, cho tiếp 0.5 g kẽm sulfat.7H2O vào khuấy đến dung dịch suốt o Cho toàn dung dịch vào bình định mức 200 mL khô, Tráng becher số lần thể tích vừa phải nước cất pha tiêm, cho dịch tráng vào bình định mức làm đầy đến vạch o Dùng syringe 10 mL khô hút 10 mL dung dịch lọc qua màng lọc với kích thước lỗ lọc 0.22 µm vào lọ thuốc nhỏ mắt Đóng 10 lọ o Kiểm tra độ dung dịch thuốc lọ dán nhãn quy định o Kiểm tra chất lượng thuốc nhỏ mắt thành phẩm TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Hội đồng Dược điển Việt Nam, Thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat, Dược điển Việt Nam IV, Bộ Y Tế, 2009, tr.338-339 [2] Bristish Pharmacopoeia Commisssion, Zinc sulfate eye drops Monograph, British Pharmacopoeia 2013, The Stationery Office, 2013 [3] U.S Pharmacopeial Convention, Zinc Sulfate Ophthalmic Solution , USP35-NF30, USP Convention, 2012, p.5077 [4] Trịnh Thị Thu Loan, Thuốc nhỏ mắt, Bào chế sinh dược học tập I, NXB Y Học, 2010, tr.214 [5] The Regents of University of California, Buffered and Isotonic, Hospital Formulary 2nd edition, University of California Press, 1952, p.28 [6] Cathy Y Poon, “Tonicity, Osmoticity, Osmolality, and Osmolarity”, Remington The Science and Pharmacy 21st edition, Pharmaceutical Press, 2005, p.263, 265 KẾ HOẠCH THỰC TẬP TRONG TUẦN Dựa đề cương thực tập nhóm đề xuất kế hoạch thực tập mục tiêu cho tuần BUỔI THỰC TẬP KẾ HOẠCH MỤC TIÊU Khảo sát tính chất hoạt chất - Khảo sát tính tan độ bền lidocaine hydrochloride điều kiện pha chế - pH, chất bảo quản dùng pha chế thuốc tiêm lidocaine - Khảo sát tính tan chloramphenicol pH khác - Hệ đệm pha chế thuốc nhỏ mắt chloramphenicol - Khảo sát tính tan kẽm sulfat hệ đệm khác - Hệ đệm pha chế thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat Pha chế dung dịch thuốc tiêm lidocaine hydrochloride 2% - Chuẩn bị ống rỗng đựng thuốc tiêm - Pha chế thuốc tiêm lidocaine hydrochloride 2% Ống thuốc tiêm chứa mL lidocaine hydrochloride 2% - Đóng ống thuốc tiêm mL Pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0.4% - Chuẩn bị lọ đựng thuốc nhỏ mắt - Pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt chloraphenicol 0.4% 10 lọ thuốc nhỏ mắt chứa 10 mL chloramphenicol 0.4% - Đóng lọ thuốc nhỏ mắt 10 mL Pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 0.25% - Chuẩn bị lọ đựng thuốc nhỏ mắt - Pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 0.25% - Đóng lọ thuốc nhỏ mắt 10 mL 10 lọ thuốc nhỏ mắt chứa 10 mL kẽm sulfat 0.25%