Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN 13 C-NMR P ổ ƣở 13 -13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) H-NMR P ổ ƣở P N Resonance Spectroscopy) HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence HMBC Heteronuclear Multiple Bond Connectivity MS P ổ TLC Sắ EI-MS ƣ M S T L Electron Impact Mass Spectroscopy đ ức chế 50% IC50 Nồ GI50 Ức chế ă TGI Tổng ức chế ă LC50 Trung bình ức chế ă NCI Việ ƣởng trung bình ƣq ƣởng ƣởng gây chế ƣời c gia (National Cancer Institute) M Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN Bảng Kế q đ ế So sánh kết qu tổng h p m t s d n xu t c a quinazoline bằ Bảng Bảng ô ƣờ ƣơ Hiệu su t thời gian c a ph n ứng t o 11 d n xu t quinazoline ƣơ Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DÙNG TRONG LUẬN VĂN -D Hình Hình M Hình M t s d n xu t 2, 3-disubstitute quinazoline Hình M t s d n xu t 2,3,7-trisubstituted quinazoline Hình M t s d n xu t 4-thiophenoxy-2-trichloromethyquinazoline Hình Phổ 1H-NMR dãn r ng c a QN2 Hình Phổ 1H-NMR giãn r ng c a QN4 Hình Phổ 13C-NMR giãn r ng c a QN4 Hình Phổ 1H-NMR c a QN5 Hình 10 Phổ 1H-NMR c a QN7 Hình 11 Phổ 13C-NMR giãn r ng c a QN7 Hình 12 Phổ HSQC c a QN7 Hình 13 Phổ HMBC giãn r ng c a QN7 Hình 14 Phổ 1H-1H COSY giãn r ng c a QN7 Hình 15 M ts ƣơ ê ổ HMBC c a QN7 Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ DÙNG TRONG LUẬN VĂN Sơ đồ Quy trình tổng h p (+)- Febrifugine c Sơ đồ Sơ đồ W đồng nghiệp Quy trình tổng h p d n xu t 2,3-disubstituted quinazoline -4(3H)-ones Quy trình tổng h p d n xu t quinazoline c a nhà khoa học Ai Cập (1) Sơ đồ Quy trình tổng h p d n xu t quinazoline c a nhà khoa học Ai Cập (2) Sơ đồ Quy trình tổng h p d n xu t quinazoline c a nhà khoa học Ai Cập (3) Sơ đồ Sơ đồ Sơ đồ Sơ đồ ế tổng h p quinazoline c a Da Qinh Shi ế tổng h p d n xu t quinazoline c a Chen Wang Quy trình tổng h p chung ế ph n ứng tổng h p quinazoline Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DÙNG TRONG LUẬN VĂN DANH MỤ Á SƠ ĐỒ DÙNG TRONG LUẬN VĂN MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ HƢƠNG I: TỔNG QUAN 10 Febrifugine 10 1.1 Một số n u tc i ugin 11 Quinazoline 13 2.1 Định nghĩ 13 2.2 Quinazoline thiên nhiên 14 2.3 Một số d n xu t c a Quinazoline 19 2.4 Một số phương pháp tổng hợp d n xu t quinazoline 26 P ƣơ ổ ữ ế 36 3.1 Khái niệm vi sóng 36 3.2 Khả làm nóng vật ch t c a vi sóng: 37 3.3 Các kiểu lò vi sóng: 39 3.5 Hóa học vi sóng 41 3.6 Tổng hợp d n xu t c a quinazoline chiếu xạ vi sóng công ố: 46 HƢƠNG II: THỰC NGHIỆM 48 Dụng cụ thiết bị nghiên cứu 48 Vật liệu nghiên cứu 49 P ƣơ ê ứu 49 3.1 Phương pháp tổng hợp 49 3.2 Sắc ký cột (Column Chromatography – CC) 49 Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc 3.3 Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography – TLC) 49 3.4 Phổ hồng ngoại (Infrared – IR) 50 3.5 Phổ khối lượng (Mass Spectrometry – MS) 50 3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR – Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) 50 Tổng h p d n xu t quinazoline 51 4.1 Tổng hợp 6-bromoquinazolin-4(3H)-one (QN1) 51 4.2 Tổng hợp 7-chloroquinazolin-4(3H)-one (QN2): 52 4.3 Tổng hợp 5-chloroquinazolin-4(3H)-one (QN3): 54 4.4 Tổng hợp 6,7-difluoroquinazolin-4(3H)-one (QN4): 55 4.5.Tổng hợp 6,7,8-trimethoxyquinazolin-4(3H)-one (QN5): 57 4.6 Tổng hợp 6-chloro-8-methylquinazolin-4(3H)-one (QN6): 58 4.7 Tổng hợp 6-trifluoromethoxyquinazolin-4(3H)-one (QN7): 60 4.8 Tổng hợp 6-methyl-8-bromo-quinazolin-4(3H)-one (QN8): 61 4.9 Tổng hợp 6-methylquinazolin-4(3H)-one (QN9): 63 4.10 Tổng hợp 6,8-dimethylquinazolin-4(3H)-one (QN10): 64 4.11 Tổng hợp Benzo[g]quinazolin-4(3H)-one (QN11): 66 HƢƠNG III: KẾT QUẢ V THẢO LUẬN 68 Quy trình tổng h p chung 68 ế ph n ứ đ ò q z 69 Các ph n ứng tổng h p 69 3.1 Tổng hợp 6-bromoquinazolin-4(3H)-one(QN1): 69 3.2 Tổng hợp 7-chloroquinazolin-4(3H)-one (QN2): 70 3.3 Tổng hợp 5-chloroquinazolin-4(3H)-one (QN3): 72 3.4 Tổng hợp 6,7-difluoroquinazolin-4(3H)-one (QN4): 73 3.5 Tổng hợp 6,7,8-trimethoxyquinazolin-4(3H)-one (QN5): 75 3.6 Tổng hợp 6-chloro-8-methylquinazolin-4(3H)-one (QN6): 76 3.7 Tổng hợp 6-trifluoromethoxyquinazolin-4(3H)-one (QN7): 77 Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc 3.8 Tổng hợp 6-methyl-8-bromo-quinazolin-4(3H)-one (QN8): 80 3.9 Tổng hợp 6-methylquinazolin- 4(3H)-one (QN9): 81 3.10 Tổng hợp 6,8-dimethylquinazolin-4(3H)-one (QN10): 82 3.11 Tổng hợp Benzo[g]quinazolin-4(3H)-one (QN11): 83 KẾT LUẬN V ĐỀ XUẤT KIẾN NGHỊ 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………………………………91 Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc ĐẶT VẤN ĐỀ T ƣ c tính c a tổ chức y tế gi i (WTO), gi ƣời mắc bệnh s t rét kho ng triệ kho ng 515 triệ ƣời chết bệnh Sự kháng thu c c a ch ng Plasmodia lophurae v i thu ƣ dụng q q ễm bệnh s ă ƣờ 50, đ đƣ c s ă , doxycycline, artemisinin, Pyrimethamin đặc biệt ƣ ê Hiện nay, có r t nhiều h p ch nhữ ă đ phát triển ê đƣ c s dụ ƣ c liệu, t đầu phân lập t rễ Dichiroa febrifuga h p ch t Febrifugine N ƣ có ho t tính ch ng s t rét m đ c tính cao nên s dụng ch t làm thu c ch ng s t rét nhiều h n chế ữ ƣ ng ch t th p nên ƣởng l việc phân lập ch t Febrifugine t rễ làm nguyên liệu thu c đến môi ƣờng sinh thái Vì việc tổng h p d n xu t c a Febrifigine có ho t tính ch ng s t rét m nh mà lo i b đ đ c tính m t v đề đ đƣ c quan tâm Febrifugine bao gồm vòng piperidine, vòng quinazoline m i n i –linker R t nhiều nghiên cứu cho th y ho t tính ch ng s t rét c a h p ch t quyế định c u trúc amine-ketone-hydroxyl Vì vậy, việc t o d n xu t c a Febrifugine ô có ho t tính ch ng s t rét m gi i nghiên hữ đ đ c tính đƣ c nhà khoa học t s d n xu t v i vòng quinazoline biế đổi Sự phát triển c a hóa học hiệ đ i gắn liền v i nhữ ƣơ m i M t nhữ đ đƣ c quan tâm ƣ ệ ƣơ h p hữ ƣơ h p hữ ỗ tr vi sóng v i nhiề h p ƣ đ chọn lọc cao, hiệu su t l n, thời gian ph n ứng ngắn V i mục tiêu tổng h p d n xu t c a febrifugine v i vòng quinazoline biến đổi, khuôn khổ c a luậ ă ĩ t phần n i dung c a nghị đị ƣ Việt Nam C ng hòa Pháp, tiến hành nghiên : “ Nghiên cứu quy trình tổng hợp số dẫn xuất quinazoline” i n i dung nghiên ƣ sau: Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc - Tổ q z  Phƣơ ổ ữ  P ƣơ ổ ữ ô ỗ ằ ƣờ ƣơ : Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc CHƢƠNG I: TỔNG QUAN Febrifugine đƣ c Keopfli c ng phân lậ đầ Febrifugine m ƣ ng th 1946 t rễ Dchiroa febrifuga v đế ă ê 1953 ă ì ƣời ta m i phát ho t tính ch ng s t rét c a h p ch t [6,13,14] Febrifugine có ƣ c tính m nh g p 100 lần so v i quini ho t tính ch ng s t rét r t m ƣ sinh trùng s t rét Plasmodia lopurae đ c tính cao nên việc s dụng ƣ c học h n chế [5,12,14] Việc l y rễ lập ho t ch t Febrifugine v đ i v i ký ƣ ng l n làm tổn h để phân đến hệ sinh thái, mặt khác hàm ƣ ng c a ho t ch t r t th p, việc tổng h p toàn phầ đƣ c nhiều nhà nghiên q Để khắc phục đ ểm này, việc chuyển hóa đ c tính mà v n giữ đƣ c ho t tính sinh họ Febrifugine thành d n ch đ ƣ đề tài quan tâm c a r t nhiều nhóm nghiên cứu Nhiều công trình nghiên cứu d n xu t c a Febrifugine cho th y r t nhiều d n xu t có ho t tính ch ng s t rét m c a chúng th đ c tính F ều [5,18,29] Các nghiên ũ y ho t tính c a Febrifugine phụ thu c vào ba phần c u trúc c a h p ch t (vòng piperidine, đổi c u trúc c a quinazoline m ch n i -linker) b t m ũ ƣởng m tập trung vào biế đổ amine-ketone-hydroxyl, q ế đị Đã đến ho t tính c a chúng Các nghiên cứu ch yếu ò q ề ê ứ ƣ ƣ n giữ hệ c u trúc đ ằ ệ Febrifugine t nhiều công trình khoa học công b quy trình tổng h p d n xu t c a Febrifugine kết h p c a d n xu 2009 W z q z ò Nă đồng nghiệp công b quy trình tổng h p Febrifugine t d n xu t c a quinazoline vòng piperidine [27](sơ đồ 1) 10 Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc x OCH3 H-2 H-5 NH Hình 9: Phổ 1H-NMR QN5 3.6 Tổng hợp 6-chloro-8-methylquinazolin-4(3H)-one (QN6): O Cl Cl COOH NH + NH2-CHO N NH2 CH3 CH3 Axit 2-amino-3-methyl-5-chlorolbenzoic S n phẩm QN6 đƣ đƣ c bằ ƣơ gian ph n ứ đƣ c rút ngắ 6-chloro-8-methylquinazolin-4(3H)-one (QN6) ƣ i d ng tinh thể màu trắng Hiệu su t ph n ứng thu h p s dụng chiếu x c ều lầ ƣơ đ ô ời ƣờng Phổ kh i ion hóa bụ đ ện t (ESI-MS) negative c a QN6 cho pic ion gi phân t m/z 193,3 [M-H]-, phù h p v i công thức phân t C9H7ClN2O Trên phổ 1H-NMR c a QN6 có tín hiệu c a m t nhóm metin gắn v th p H 8,13 (s, 1H, H-2) Tín hiệu c 76 N ịch chuyển ph ò ƣơ ƣờng meta v i Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc H 7,86 (d, J=2,5 Hz, 1H, H-5); 7,74 (d, J=2,5 Hz, 1H, H-7 ũ đƣ c quan sát th y phổ 1H-NMR c a QN6 Phổ 13 đ C-NMR c a QN6 cho tín hiệu c a nguyên t cacbon ứng v i nhóm cacbonyl C 160,1 cacbon lai sp3 cacbon hoá lai hóa sp2 ƣơ (C-4), nhóm metin liên kết v metin ò ƣờng th p C 144,9 (C-2), nhóm N ơở C 122,3 (C-5), 138,5 (C-7), nhóm metin C 16,9 (CH3) cacbon bậc Qua phân tích liệu phổ IR, MS, 13C-NMR, 1H-NMR, đ đến kết luận ch t QN6 6-chloro-8-methylquinazolin-4(3H)-one 3.7 Tổng hợp 6-trifluoromethoxyquinazolin-4(3H)-one (QN7): O F3CO COOH F3CO + NH2-CHO NH NH2 N Axit 2-amino-5-trifluoromethoxybenzoic S n phẩm QN7 đƣ đƣ c bằ ƣơ gian ph n ứ đƣ c rút ngắ 6-trifluoromethoxyquinazolin-4(3H)-one (QN7) ƣ i d ng tinh thể màu trắng Hiệu su t ph n ứng thu h p s dụng chiếu x c ều lầ ƣơ đ ô ời ƣờng Phổ kh i ion hóa bụi đ ện t (ESI-MS) c a QN7 negative cho pic ion gi phân t m/z 228,9 [M-H]-, phù h p v i công thức phân t C9H5F3N2O2 Trên phổ 1HNMR c a QN7 có tín hiệu c a m t nhóm metin gắn v ƣờng th p H 8,14 (s, 1H, H-2) Tín hiệu c a 1H, H-5); 7,81 (m, 1H, H-8); 7,73 (m, 1H, H-7 ũ N ịch chuyển phía ò H 8,06 (m, đƣ c quan sát th y phổ 1H- NMR c a QN7 Trên phổ 13C-NMR c a h p ch t QN7 cho tín hiệu c a nguyên t đ F=255,2 ệu c a nhóm OCF3 ƣ i d ng quartet C 121,8 (q,1JC- Hz, OCF3), nhóm cacbonyl C 162,4 (C-4), nhóm metin ò C 118,3 (C-5); 129,0 (C-7); 130,6 (C-8) cacbon bậc Trên phổ COSY cho th y ƣơ ữa H-7 v i H-8 Phổ HSQ ƣơ 77 ực tiếp 1J cacbon Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc ƣ H-5 v i C-5, H-2 v i C-2, H-7 v i C-7 H-8 v i C-8 Trên phổ proton v HMBC cho th ƣơ J, 3J H-2 v i C=O C-8a; H-5 v i C=O, C-7, C-8a C-6; H-7 v i C-5, C-6 C-8a; H-8 ƣơ i C-8a, C-4a C-6 Hình 10: Phổ 1H-NMR QN7 H-2 H-8 H-5 H-7 C-7 C-2 C-5 C-8 C-4 Hình 11: Phổ 13C-NMR giãn r ng QN7 78 Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc C-7 C-2 C-5 C-8 H-2 H-8 H-5 H-7 Hình 12: Phổ HSQC QN7 C-8 C-7 C-5 H-2 H-5 H-8 H-7 Hình 13: Phổ HMBC giãn r ng QN7 79 Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc H-2 H-5 H-7 H-8 Hình 14: Phổ 1H-1H COSY giãn r ng QN7 O F3 CO 4a NH Hình 15: M t s ƣơ N ê Qua phân tích liệu phổ IR, MS, HMB 8a 13 ổ HMBC QN7 C-NMR, 1H-NMR, COSY, HSQC, ô đ đến kết luận ch t QN7 6-trifluoromethoxyquinazolin- 4(3H)-one 3.8 Tổng hợp 6-methyl-8-bromo-quinazolin-4(3H)-one (QN8): O H3C COOH + NH2-CHO NH2 H3C NH N Br Br 6-methyl-8-bromoquinazolin-4(3H)-one (QN8) Axit 2-amino-3-bromo-5-methylbenzoic 80 Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc S n phẩm QN8 đƣ đƣ c bằ ƣơ gian ph n ứ đƣ c rút ngắ ƣ i d ng tinh thể màu trắng Hiệu su t ph n ứng thu h p s dụng chiếu x c ều lầ ƣơ thời đ ô ƣờng Phổ kh i ion hóa bụ đ ện t (ESI-MS) negative c a QN8 cho pic ion gi phân t m/z 238,0 [M-H]-, phù h p v i công thức phân t C9H7BrN2O Trên phổ 1H-NMR c a QN8 có tín hiệu c a m t nhóm metin gắn v th p H 8,13 (s, 1H, H-2) Tín hiệu c N ịch chuyển ò ƣơ ƣờng meta v i H 7,96 (d, J=1,5 Hz, 1H, H-7); 7,90 (d, J=1,5 Hz, 1H, H-5) nhóm metin H 2,41 (s, 3H, CH3 Phổ 13 ũ đƣ c quan sát th y phổ 1H-NMR c a QN8 đ C-NMR c a QN8 cho tín hiệu c a nguyên t cacbon ứng v i nhóm cacbonyl C162,4 cacbon lai sp3 cacbon hoá lai hóa sp2 ƣơ (C-4), nhóm metin liên kết v metin ò ƣờng th p C 145,4 (C-2), nhóm N ơở C 125,2 (C-5), 138,6 (C-7), nhóm metin C 20,3 (CH3) cacbon bậc Qua phân tích liệu phổ IR, MS, 13C-NMR, 1H-NMR, đ đến kết luận ch t QN8 6-methyl-8-bromo-quinazolin-4(3H)-one 3.9 Tổng hợp 6-methylquinazolin- 4(3H)-one (QN9): O H3C COOH H3C + NH2-CHO NH NH2 N Axit 2-amino-5-methylbenzoic S n phẩm QN9 đƣ c bằ ƣơ đƣ 6-methylquinazolin-4(3H)-one (QN9) ƣ i d ng tinh thể màu trắng Hiệu su t ph n ứng thu h p s dụng chiếu x c gian ph n ứn đƣ c rút ngắ ều lầ ƣơ đ ô ời ƣờng Phổ kh i ion hóa bụ đ ện t (ESI-MS) c a QN9 cho pic ion phân t proton hóa m/z 160,0 [M+H]+, phù h p v i công thức phân t C9H8N2O Trên phổ 1H-NMR 81 Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc N ịch chuyển c a QN9, có tín hiệu c a m t nhóm metin gắn v ƣờng th p H 8,02 (s, 1H, H-2) tín hiệu c a nhóm NH H 12,14 (s, brs, 1H, NH) Đồng thời phổ 1H-NMR có tín hiệu c ò H 7,90 (br s, 1H, H-5); 7,61 (br d, J=8,0 Hz, 1H, H-7); 7,55 (d, J=8,0, 1H, H-8) nhóm metin H 2,42 (s, 3H, CH3) Phổ đ 13 C-NMR c a QN9 cho tín hiệu c a nguyên t cacbon sp3 cacbon hoá lai hóa sp2 ƣơ cacbonyl ở C 160,7 (C-4), nhóm metin liên kết v 144,5 (C-2), nhóm metin ò ứng v i nhóm N phí ƣờng th p C C 125,2 (C-8); 127,0 (C-5); 135,5 (C-7), nhóm metin C 20,7 (CH3) cacbon bậc Qua phân tích liệu phổ IR, MS, 13 C-NMR, 1H-NMR ô đ đến kết luận ch t QN9 6- methylquinazolin-4(3H)-one 3.10 Tổng hợp 6,8-dimethylquinazolin-4(3H)-one (QN10): O H3C COOH H3C + NH2-CHO NH NH2 N CH3 CH3 6,8-dimethylquinazolin-4(3H)-one (QN10) Axit 2-amino-3,5-dimethylbenzoic S n phẩm QN10 đƣ đƣ c bằ ƣơ gian ph n ứ đƣ c rút ngắ ƣ i d ng tinh thể màu trắng Hiệu su t ph n ứng thu h p s dụng chiếu x c ều lầ ƣơ ơn thời đ ô ƣờng Phổ kh i ion hóa bụ đ ện t (ESI-MS) c a QN10 cho pic ion phân t proton hóa m/z 174,3 [M+H]+, phù h p v i công thức phân t C10H10N2O Trên phổ 1HNMR c a QN10 có tín hiệu c a m t nhóm metin gắn v ƣờng th p H 8,00 (s, 1H, H-2) Tín hiệu c N ịch chuyển phía ò ƣơ meta v i H 7,71 (br s, 1H, H-5); 7,46 (br s, 1H, H-7) nhóm metin H 2,45 (s, 3H, CH3); 2,35 (s, 3H, CH3 ũ đƣ c quan sát th y phổ 1H-NMR c a QN10 82 Luận văn thạc sĩ Phổ 13 Nguyễn Thị Cúc đ C-NMR c a QN10 cho tín hiệu c a 10 nguyên t cacbon ứng v i nhóm cacbonyl C160,9 cacbon lai sp3 cacbon hoá lai hóa sp2 ƣơ (C-4), nhóm metin liên kết v ƣờng th p C 143,5 (C-2), nhóm N ơở metin vòng thơm C 122,9 (C-5), 136,0 (C-7), nhóm metin C 17,1 (CH3); 20,8 (CH3) cacbon bậc Qua phân tích liệu phổ IR, MS, 13C-NMR, 1H-NMR, ô đ đến kết luận ch t QN10 6,8-dimethylquinazolin-4(3H)-one 3.11 Tổng hợp Benzo[g]quinazolin-4(3H)-one (QN11): O COOH + NH2-CHO NH N NH2 Benzo[g]quinazolin-4(3H)-one (QN11) Axit 3-amino-2-napthoic S n phẩm QN11 đƣ đƣ c bằ ƣơ gian ph n ứ đƣ c rút ngắ ƣ i d ng tinh thể màu trắng Hiệu su t ph n ứng thu h p s dụng chiếu x c ều lầ ƣơ đ ô thời ƣờng Phổ kh i ion hóa bụ đ ện t (ESI-MS) c a QN11 cho pic ion phân t proton hóa m/z 196,5 [M+H]+, phù h p v i công thức phân t C12H8N2O Trên phổ 1HNMR c a QN11, có tín hiệu c a m t nhóm metin gắn v N ịch chuyển phía ƣờng th p H 8,82 (s, 1H, H-2) Đồng thời phổ 1H-NMR có tín hiệu c a ò H 8,22 (s, 1H, H-5); 8,18 (d, J=8,5 Hz, 1H, H-6); 8,08 (d, J=8,5 Hz, 1H, H-9); 8,07 (s, 1H, H-10); 7,65 (t, J=8,5 Hz, 1H, H-7); 7,57 (t, J=8,5 Hz, 1H, H-8) Phổ 13C-NMR c a QN11 cho tín hiệu c a 12 nguyên t cacbon lai hoá sp2 ƣơ ứng v i nhóm cacbonyl ở C 161,2 (C-4), nhóm metin liên kết v ƣờng th p C 144,6 (C-2), nhóm metin ò N phía C 124,6 (C-10), 126,3 (C- 7), 127,2 ( C-9), 127,8 (C-8), 128,4 (C-6), 129,2 (C5) cacbon bậc Qua phân 83 Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc tích liệu phổ IR, MS, 13 C-NMR, 1H-NMR ô đ đến kết luận ch t QN11 Benzo[g]quinazolin-4(3H)-one N ƣ ậy ƣơ ô h h p hữ qu cho th ƣơ ô ƣơ đ ƣờ ƣơ ếu x vi sóng Kết h p s dụng chiếu x c a vi sóng cho hiệu qu ệu su t ph n ứng cao hơ so v đƣ c 11 d n xu t c a vòng quinazoline ời gian ph n ứ ô đƣ c rút ngắ ều lần ƣờng (bảng 11) Bảng 3: Hiệu suất thời gian phản ứng t o 11 d n xuất quinazoline P ƣơ TT QN1 80,4% ô ƣờng) Thời gian ph n ứng 14h QN2 73,2% 11h 85% 30 phút 360W QN3 85,0% 10h 90% 25 phút 360W QN4 72,3% 11h 89% 25 phút 360W QN5 70,6 % 10h 90% 25 phút 360W QN6 79% 12h 85% 30 phút 360W QN7 84% 8h 90% 25 phút 360W QN8 80,9% 9h 90% 25 phút 360W QN9 74,9% 12h 80% 25 phút 360W 10 QN10 80% 8h 92% 25 phút 360W 11 QN11 89% 8h 96% 25 phút 360W Ch t đ P ƣơ (s dụng chiếu x c a vi sóng) Hiệu su t Thời gian ph n Công su t ứng 92% 45 phút 360W Hiệu su t 84 Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc ẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KIẾN NGHỊ Sau m t thời gian thực hiệ đề ài ú ôi đƣợc m t s k t ƣ sa : T ô ổ ệ QN1-QN11 ằ ụ đƣ ƣơ ổ 11 q ô ƣờ z ký ƣơ : P ƣơ ứ nh ƣơ đ t 150-1700C đ ều kiệ ph n ứ ƣơ nứ ƣờng, thờ đ ƣ i tác dụng c a nhiệt y t 8-14 cho hiệu su t đ i cao t 70,6-89% P ƣơ ứ hai thực ph n ứng đ ều kiện chiếu x vi sóng lò vi sóng gia dụng công su t 360W thời gian t 25-45 phút cho hiệu su t cao t 80-96% Tổ Q ắ ệ Đã ằ ứ ô ƣơ ệ s ỗ ứ ề ƣơ ƣờ đị ọ ổ N ữ z ƣ ế q ổ ổ đƣ ổ đề ò brifugine ằ ì ƣở để ế q z ế đƣ ằ ụ ê ứ 85 ề ổ ế đổ ơ febrifugine ƣơ ƣ ệ Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc TÀI LIỆU THAM KHẢO A L D'yakonov and M V Telezhenetskaya; 1997, “q z loids in nature; Ch mist y o N tu l Compoun s”, Vol 33, No Adriana Chilin, Giovanni Marzaro, Samuele Zanatta, Vera Barbieri, Giovanni Pastorini, Paolo Manzinia and Adriano Guiotto; 2006; A new access to quinazolines from simple anilines; Tetrahedron 62, 12351–12356 Adriana Chilin, Giovanni Marzaro, Samuele Zanatta and Adriano Guiotto; 2007; A microwave improvement in the synthesis of the quinazoline scaffold; Tetrahedron Letters 48, 3229–3231 Ashok Kumar, Pratibha Sharma, Prerna Kumari, Bhagwan Lal Kalal; 2011; “E z disubstituted quinazoline-4(3H)- 3- ”; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 21, 4353–4357 Baker, B R McEvoy, F.J Schaub, R.E Joshep, J.P William.; 1953; “An antimalarial alkaloid from hydrangea XXI Sythesis and structure of febrifugine ” J.H.J Org.Chem 18, 178 and C S Jang, F Y Fu, C Y Wang, K C Huang, G Lu and T C Chou; 1946; “ ' S H ” Science 103, 59 Chen Wang, Shangfu Li, Hongxia Liu, Yuyang Jiang, and Hua Fu; 2010, “ -Catalyzed Synthesis of Quinazoline Derivatives via Ullmann-Type O ”; J Org Chem, Vol 75, No 22 Craig S Harris, Laurent F Hennequin, Olivier Willerval; 2009 “T q z -point ”; Tetrahedron Letters 50, 1600–1602 Da-Qing Shi, Guo-Lan Dou,b Zheng-Yi Li, Sai-Nan Ni, Xiao-Yue Li, XiangShan Wang, Hui Wu and Shun-Jun Jia; 2007, “ quinazoline-2,4-dione derivatives with the aid of a lowTetrahedron Lett 63, 9764–9773 86 ” Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc 10 en.wikipedia.org/wiki/quinazoline 11 Fang Liu, Yinjiu Huang; 2011; “ ntifungal bioactivity of 6-bromo-4q z ”; Pesticide Biochemistry and Physiology 101, 248– 255 12 Haruhisa Kikuchi, Hidehisa Tasaka, Sing Hirai, Yoshiaki Takaya, Hye- Sook Kim 2002; “ P the Plasdium ” J M 45 2563-2570 13 Haruhisa Kikuchi, Keishuke Yamamoto, Seiko Horoiwa, Shingo Hirai 2006 “ E ” J Med Chem 49, 4098-4706 14 J B Koepfli , J F Mead , John A Brockman Jr 1947, “ ” J Am Chem Soc.69, 1837 15 Junbo He, Xiaoguo Wang, Xiaoqin Zhao, YongJu Liang, Hongwu He, Liwu Fu; q 2012;“S z ”; European z Journal of Medicinal Chemistry 54, 925-930 16 K.M Amin, M.M Kamel, M.M Anwar, M Khedr, Y.M Syamb; 2010; “S [(2H,3H) quinazoline-2,10- cyclohexan]-4(1H)- one derivatives as anti”; European Journal of Medicinal Chemistry , 45, 2117–2131 17 K Karnakar, A Vijay Kumar, S Narayana Murthy, K Ramesh, Y V D Nageswar; 2012 “R q 2- z TBHP Tetrahedron Lett 53, 4613–4617 87 ”; Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc 18 Kobayashi, S Ueno, M Suzuki, R Ishitani, H Kim 1999, “Catalytic Asymmetric Synthesis of Antimalarial Alkaloids Febrifugine and Isofebrifugine and Their Biological Activity” Y J O 64 6833 19 Li Jiarong, Chen Xian, Shi Daxin, Ma Shuling, Li Qing, Zhang Qi, and Tang Jianhong; 2009; “ N S Q z -2,4(1H,3H)- ”; Organic Letters Vol 11, No 1193-1196 20 Madhvi A Surati, Smita Jauhari, K R Desai; 2012, A brief review: Microwave assisted organic reaction; Archives of Applied Science Research, (1):645-661 21 Malleshappa N Noolvi, Harun M Patel; 2013; “S z anticancer activity of 2,3,7-trisubstituted Quinazoline derivatives and targeting ”; Arabian Journal of Chemistry 6, EGFR35–48 22 P Mani Chandrika, T Yakaiah, A Raghu Ram Rao, B Narsaiah, N Chakra Reddy, V Sridhar, J Venkateshwara Rao; 2008 “S 6- disubstituted quinazoline derivatives, their anti-inflammatory and anti-cancer U937 ”; European Journal of Medicinal Chemistr 43, 846-852 23 P Mani Chandrika, A Raghu Ram Rao, B Narsaiah and M Bhagawan Raju; 2008 “„Q z tives with potent anti-inflammatory and anti-allergic ”; Int J Chem Sci 6(3), 1119-1146 24 Pelle Lidström, Jason Tierney, Bernard Wathey and Jacob Westman; 2001; "Microway assisted organic synthesis-a review"; Tetrahedron 57, 9225-9283 25 Pierre Verhaeghe, Aurélien Dumètre, Caroline Castera-Ducros, Sébastien Hutter, Michèle Laget, Cyril Fersing, Marion Prieri, Julien Yzombard, France Sifredi, Sylvain Rault, Pascal Rathelot, Patrice Vanelle, Nadine Azas; 2011, “4Thiophenoxy-2-trichloromethyquinazolines 88 display in vitro selective Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc antiplasmodial activity against the human malaria parasite Plasmodium ” ; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 21, 6003–6006 26 Raimo Saari, Jonna-Carita Törmä, Tapio Nevalainen; 2011 “M -assisted synthesis of quinoline, isoquinoline, quinoxaline and quinazoline derivatives as B2 ”; Bioorganic & Medicinal Chemistry 19, 939–950 27 Ru-Cheng Liu, Wei Huang, Jing-Yi Ma, Bang-Guo Wei, Guo-Qiang Lin 2009, “B 3·Et2O catalyzed diastereoselective nucleophilic reactions of 3- silyloxypiperidine N,O-acetal with silyl enol ether and application to the ” Tetrahedron Lett 50, 4046- 4049 asymmetric synthesis of (+)- 28 Shingo Hirai, Haruhisa Kikuchi, Hey-Sook Kim, Yusuke Wataya, Keisuke Yamamoto 2003; “ M I mouse liver S9 and their antimalarial activity against Plasmodium Malaria ” J Med Chem, 46, 4351-4359 29 Shu Kobayashi, Masaharu Ueno, Ritsu Suzuki, Haruro Ishitani 1999 “ ” Tetrahedron Lett 40, asymmetric synt 2175 30 Shuren Zhu, Li Meng, Quan Zhang and Lai Wei 2006 “ S ” Bioorg Med Chem Lett, 16, 1854-1858 31 Yuri A Azev, Sergey V Shorshnev, Boris V Golomolzin; 2009 “S features of the reactions of quinazoline and its 4-hydroxy and 4-chloro substituted derivatives with C- ”; Tetrahedron Letters 50, 2899–2903 32 Yvonnick Loidreau, Thierry Besson; 2011 “M -assisted thermal decomposition of formamide: a tool for coupling a pyrimidine ring with an ”; Tetrahedron 67, 4852-4857 33 Zsolt Kov´acs, L´aszl´o Pusk´as, Gabriella Nyitrai, Eszter Papp, Irisz Cs´asz´ar, G´abor Juh´asz, Mikl´os Palkovits; 2007 “S 89 -wave discharge Luận văn thạc sĩ Nguyễn Thị Cúc activity and c-fos expression by 2-methyl-4-oxo-3H-quinazoline-3-acetyl piperidine (Q5) in vivo”, Neuroscience Letters 423, 73–77 90 [...]... 18a-c X N R Q O a, R= X= O b, R= X= S R N S CONH N Q CONH N 19a,c Ar O O O 16a,b OCH3 a, Ar = b, Ar = S c, R= X= S Sơ đồ 5: Quy trình tổng hợp d n xuất quinazoline của các nhà khoa h c Ai Cập (3) Nă 2007 ê ứu c a Da Qinh Shi, Trung Qu đã ô công trình nghiên cứu tổng h p các h p ch t Quinazoline- 2,4-dione thông qua t o vòng kh c a 2-nitrobenzamides và triphosgene nhờ hệ xúc tác TiCl4/Zn [9] Sơ đồ 6 O O... doxycycline (IC50= 5.0µM) Kết qu này cho th y quinazoline chính là b khung cho tổng h p hữ ơ ì 2.4 M t s ƣơ Nă 2011 ếm các h p ch t có ho t tính kháng s t rét m nh ổng hợp các d n xuất quinazoline ê ứ ƣời Ấ đ Ashok Kumar và c ng sự nghiên cứu tổng h p m t lo t các d n xu t 2,3-disubstituted quinazoline -4(3H)-ones có ho t tính kháng khuẩn [4] Qúa trình tổng h z đƣ c thực hiệ đƣ c tiế ƣ sơ đồ 2 26 q... [1] O O N N N O O H H N N NH N HO H NH N O Asperlicine (-)-Ardeemine 2.3 M t s d n xuất của Quinazoline 2.3.1 Các dẫn xuất 2,3-disubstituted quinazoline- 4(3H)-ones có hoạt tính kháng khuẩn ă Nhiề ầ đ quinazoline có ho ều nhà khoa học tập trung vào nghiên cứu các d n xu t đ ng kháng khuẩn Kết qu cho th y, các d n xu t quinazoline đƣ c t o ra có chứa m t chuỗi c nh thích h đ đ ỳnh hoặc nhóm sunphonyl... đã ô z đ 19 Đ i học Cairo, Ai Cậ ƣờ Đ i công trình tổng h p 41 d n xu t 2,3đã đƣ c kiểm tra ho t tính sinh học n xu [16] O COOH + NH2 Hôi luu 2h H N 2a, R=-H 2b, R=-C(NH)NH2 O O N 2c, R= CH3 O H N 2d, R= N SO2NHR O 2a-e R-N=C=X Khô acetone 2a N N 2e, = 2a N CH3CH2I CH2CH3 H N N N SO2NHCR N SO2NHR X O 3 O 4 Sơ đồ 3: Quy trình tổng hợp d n xuất quinazoline của các nhà khoa h c Ai Cập (1) Các vòng spiro... Lewis acid OAc N 96/4 Cbz Cbz N Cbz TMSOTF, DIPEA NBS, NaHCO3 OTBS O HCl/EtOH reflux N OTBS O 4-hydroxyquinazoline (+)-Febrifugine N Br KOH, EtOH N N O Cbz Cbz Sơ đồ 1: Quy trình tổng hợp (+)- Febrifugine của Wei và đồng nghiệp Vòng piperidine OH Vòng quinazoline N O N N H O Linker Febrifugine 1.1 Một số ẫn ấ ủ N ƣ đã ì ê đ ƣ đã đƣ n ị đ ế N ằ ếđ ổ ọ 11 ê ệ ụ ề Luận văn thạc sĩ Nă Nguyễn Thị Cúc 2003... H N N 7a, R= H, Ar= Q= 10a-b N O O N 10a, Ar= N 7c, R= COCH3, Ar= 10a, Ar= 7d, R= COCH3, Ar= NH O O Sơ đồ 4: Quy trình tổng hợp d n xuất quinazoline của các nhà khoa h c Ai Cập (2) 30 Luận văn thạc sĩ N ƣ Nguyễn Thị Cúc đổi c u trúc nhóm thế para c a vòng phenyl t i vị trí 3 cua n a t sự vòng quinazoline, các d n xu t este 13 đƣ c chuẩn bị bằ ă benzoxazine v i ethyl-p-aminobenzoate trong mặt c a CH3COONa... t c a quinazoline phân b trong tự nhiên ch yếu ở m t s đ ng vật ƣ ng th p [1] Vì vậy các d n xu t có ho t tính sinh họ đƣ c và thực vật v ứng dụ ƣ đƣ đ ều chế bằ đƣờng tổng h p hữ ơ 2.2 Quinazoline trong thiên nhiên Trong tự nhiên các h p ch t quinazoline ch yếu tồn t i ở d ng quinazoline alkaloid B khung c u trúc ch yếu c a l p ch t quinazoline alkaloid là b khung dị vòng c a quinazoline Các quinazoline. .. (III) NH2 R1 N R3 S N N H3C (VIIIa-j) R3 Sơ đồ 2: Quy trình tổng hợp d n xuất 2,3-disubstituted quinazoline -4(3H)-ones Anthranilic axit I ph n ứng v i clorua chloroacetyl t o ra 2 - (chloroacetyl) amin] benzoic axit II trong sự có mặt c a benzen ở nhiệ đ phòng H p ch t II đƣ c đã đƣ c cyclized x lý v đƣ c 2-clometyl benzo [d][1,3]oxazin-4- once III Sự tổng h p c a 3-amino-6-methyl-5-[(E)-phenyldiazenyl]-2-thioxo-2,5dihydropyrimidine-4... nghiệ ă các ch t này có giá trị tiề ê đ ng vật đ c ch ng viêm gi ì đ đ an ên niêm m c d dày [16] 2.3.3 Dẫn xuất 2,4,6-trisubstituted quinazoline và 2,3,7-trisubstituted quinazoline có hoạt tính chốn n hư Nă 2013 ọc Ấ Đ đã đƣ ề việc tổng h p 20 d n đ ng ức chế sự phát xu t d n xu t 2,3,7-trisubstituted quinazoline (hình 4) có ho ƣ triển tế Việ U T ƣQ c Gia (NCI), Hoa Kỳ đã o sát tính ức chế sự phát triển... + CO(OCCl3)2 TiCl4-Zn THF, reflux Ar N Ar N Y NH O2N O 26 Nă 27 2010, nhóm nghiên cứu c a Chen Wang và c ng sự công b công trình đầu là các ch đơ tổng h p các d n xu t c a quinazoline v i ch n dễ ì ƣ đ ều kiện s dụng Cu làm xúc các d n xu t c a (2-bromophenyl)q đ ều kiện ph n X N Ar O các 2-(2-nitrophenyl)- TH X Ar Ar 25 Nhóm nghiên cứ ứ N đƣờng n i kiểu UIIman và oxi hóa hiếu khí mà không cần thêm