TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ MÔN HOÁ SINH CHUYỂN HOÁ HEMOGLOBIN ThS Trần Khánh Chi MỤC TIÊU Trình bày sơ đồ thoái hoá hemoglobin giải thích tượng vàng da Trình bày bệnh rối loạn tổng hợp Hem sai sót tổng hợp globin NỘI DUNG BÀI GIẢNG Sự thoái hoá hemoglobin ý nghĩa lâm sàng 1.1 Sự thoái hoá hemoglobin 1.2 Ý nghĩa lâm sàng Sự tổng hợp hemoglobin 2.1 Sự tổng hợp hem 2.2 Sự tổng hợp globin MỞ ĐẦU • Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu • Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày – Hồng cầu già bị phá hủy hệ thống võng nội mô giải phóng Hb – Hb thủy phân thành Hem Globin – Hem thoái hóa thành bilirubin – Globin thoái hóa thành acid amin • Tổng hợp Hb tổng hợp Hem globin – Tổng hợp hem – Tổng hợp globin THOÁI HOÁ HEMOGLOBIN Hồng cầu già Đại thực bào Lách, tủy xương, tế bào Kupfer gan THOÁI HOÁ HEM THOÁI HOÁ HEM Bilirubin sản phẩm thoái hóa hem THOÁI HOÁ HEM HEME O2 + NADPH Heme oxygenase (ER) H2O + NADP+ exhaled Fe3+ CO Bone marrow transferrin M O V M C H N H P P C H N M C H N H V M O N H Excreted by Reptiles and birds Biliverdin H 2O soluble NADPH + H+ Biliverdin Reductase Modified from Fig 28- 31 Stryer 4th Ed NADP+ M O M V N H C H Fat soluble P P N H C H2 M M N H C H V N H O BILIRUBIN(Neurotoxin to babies) ANTIOXIDANT NEONATAL JAUNDICE Bilirubin accumulates in newborns (destroy with sunlight) Plasma Serum Albumin Complex LIVER THOÁI HOÁ HEM COO COO COO M M V M M V O H + O N H C H C H2 N H C H N H OH UDP H Bilirubin OH UDP-glucuronate UDP Endoplasmic reticulum UDP- glucuronos y l tra ns feras e(UGT 1A1*) COO O H H H OH O OH H OH M O H OH O N H COO M V N H O C C H M M N H C H2 N H C H H V N H O BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE UDP gluc + UGT 1A1 BILIRUBIN DIGLUCURONIDE (Soluble bilirubin diglucuronide secreted into the bile) UDP-Glucuronyl transferase THOÁI HOÁ HEM Bilirubin liên hợp (Bilirubin diglucuronat) Theo mật xuống ruột Vi khuẩn ruột giải phóng bilirubin tự thoái hóa thành urobilinogen Phần nhỏ tái hấp thu gan theo tĩnh mạch cửa, tới thận tiết nước tiểu Phần lớn chuyển thành stercobilinogen stercobilin, sắc tố phân TAN HUYẾT NỘI MẠCH Bình thường [...]... Tương tự quá trình sinh tổng hợp protein • Các chuỗi α, β sau khi được tổng hợp xong sẽ gắn với nhau tạo dimer (α, β) rồi tạo thành tetramer (α2β2) RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP GLOBIN • Bệnh hemoglobin (hemoglobinopathies) • Bất thường về cấu trúc globin: tổn thương gen cấu trúc • Ví dụ: bệnh HbS Hb bình thường là α2 β2: trong HbS tổn thương chuỗi β (Val ở vị trí số 6 thay bởi Glu) RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP GLOBIN... loạn chuyển hóa bilirubin Bệnh Tổn thương Bilirubin Hội chứng CriglerNajjar Thiếu hụt trầm trọng UDP-glucuronyl transferase Hội chứng Gilberts Giảm hoạt tính của UDP-glucuronyl transferase Hội chứng DubinJohnson Bất thường vận chuyển Bilirubin liên bilirubin liên hợp vào hợp ⇑⇑ hệ thống dẫn mật Đặc điểm lâm sàng bilirubin tự do Vàng da nặng ⇑⇑⇑ Bilirubin tự do ⇑ Vàng da nhẹ khi bị ốm Vàng da nhẹ SINH. .. Hemopexin Hem- Hemopexin Hematin -Hemopexin Tế bào võng nội mô: Thoái hóa Hem như đã trình bày Gan: thoái hóa tiếp bởi Hemoxygenase HỘI CHỨNG VÀNG DA Vàng da: Tăng bilirubin máu Bilirubin trực tiếp(liên hợp) Bilirubin gián tiếp (tự do) HỘI CHỨNG VÀNG DA • Vàng da trước gan: – Tan huyết: bẩm sinh hoặc mắc phải – Vàng da ở trẻ sơ sinh: gan trẻ chưa hoàn thiện, thiếu hụt enzym glucuronyltransferase, bất... hoà ngược RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP HEM • Các chất ức chế enzym gây porphyria • Bệnh porphyria di truyền Porphyria do chất ức chế enzym (ENZYME INHIBITORS CAUSING PORPHYRIA) • PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros” (nước tiểu màu tím) Thường gây các rối loạn thần kinh • ALA dehydratase - chì • Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì, cadmium, hexachlorobenzene • Ferrochelatase - chì SINH TỔNG HỢP GLOBIN... succinyl CoA in citric acid CH2 cycle glucose-6-P NADPH DNA ADDUCTS CH2 LIVER CANCER O GSH reductase H 2O 2 C C GSH peroxidase O Arch Biochem Biophys 373, 368-74, (2000) H 4,5-dioxovaleric acid (DOVA) SINH TỔNG HỢP HEM Bước 2: ở bào tương (pư 2-5) COOH LIVER/BONE MARROW cytosol COOH COOH HOOC Cutaneous Porphyria * Acute Porphyria HN NH Porphyria Cutanea Tarda non-enz ymatic coproporphyrinog en I HN... decarboxylase COOH ALA Dehydratase Deficiency PBG Porphryia * SYNTHASE r.l.s polymorphism COOH NH NH HN STEP 3 HN O H2N ALA 5 -4CO2 COOH STEP 1 COOH Porphyria Cutanea Tarda COOH COOH Coproporphyrinogen III SINH TỔNG HỢP HEM Bước 3: Ty thể (pư 6-8) COOH Acute Porphyria * Cutaneous Porphyria COOH STEP 2 NH HN NH HN Hereditary 6 Coproporphyria * O2 CO2 Coproporphyrinogen oxidase COOH Coproporphyrinogen III... thiện, thiếu hụt enzym glucuronyltransferase, bất đồng nhóm máu Rh HỘI CHỨNG VÀNG DA • Vàng da tại gan – Thuốc ảnh hưởng tới sự hấp thu bilirubin, ví dụ: rifampicin – Khiếm khuyết trong quá trình vận chuyển billirubin vào gan hoặc thiếu hụt enzm liên hợp: Đẻ non, Viêm gan, Hội chứng Gilbert, Hội chứng Crigler- Najjar – Tế bào gan bị huỷ hoại, tổn thương: viêm gan, thuốc, hội chứng Dubin- Johnson –... accumulates (also induces heme a) Acute intermittent porphyria δ−Aminolevulinate Succinyl CoA oxygenase) b) Lead (ALA) CO 2 + CoA citric ALA toxicity acid α-ketoglutarate 1) Brain cycle dehyd rogenase Neuropsychiatric problems in complex acute porphyria, Fe, O + 2 NH4 , O2 2) Liver necrosis / cancer succinate α-ketoglutarate ROS particularly if Fe overload Therapy Therefore ANAPLEROTIC DNA strand breaks 1)