ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ ĐẶNG CAO CƢỜNG MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH TRONG MẠNG TRAO ĐỔI CHẤT Ngành: Công nghệ Thông tin Chuyên ngành: Khoa học Máy tính Mã số: 60 48 01 LUẬN VĂN THẠC SĨ NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS Hoàng Xuân Huấn Hà Nội – 2008 MỤC LỤC MỤC LỤC .2 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, THUẬT NGỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ MỞ ĐẦU CHƢƠNG - QUÁ TRÌNH TRAO ĐỔI CHẤT VÀ MẠNG TRAO ĐỔI CHẤT 11 1.1 Giới thiệu 11 1.2 Quá trình trao đổi chất .12 1.2.1 Sự biến đổi Protein 13 1.2.2 Sự biến đổi Glucide 15 1.2.3 Sự biến đổi Lipid .16 1.2.4 Sự biến đổi nƣớc chất khoáng 17 1.2.5 Chuyển hóa lƣợng 18 1.3 Mạng trao đổi chất 20 1.3.1 Giới thiệu vể mạng trao đổi chất .20 1.3.2 Mô hình toán học .20 1.3.3 Trạng thái ổn định Error! Bookmark not defined 1.3.4 Các ràng buộc giá trị dòng Error! Bookmark not defined CHƢƠNG - CƠ SỞ TOÁN HỌC Error! Bookmark not defined 2.1 Quy hoạch tuyến tính Error! Bookmark not defined 2.2 Quy hoạch bậc hai Error! Bookmark not defined CHƢƠNG - MẠNG TRAO ĐỔI CHẤT CỦA E COLIError! Bookmark not defined 3.1 Giới thiệu Error! Bookmark not defined 3.2 Phƣơng pháp xây dựng Error! Bookmark not defined 3.2.1 Xác định chức Error! Bookmark not defined 3.2.2 Cơ sở liệu phản ứng trao đổi chất Error! Bookmark not defined 3.2.3 Xây dựng mô hình giả lập mạng trao đổi chất Error! Bookmark not defined 3.3 Phân tích mạng trao đổi chất Error! Bookmark not defined 3.3.1 Phân tich cân dòng (Flux balance analysis - FBA)Error! Bookmark not defined 3.3.2 Xây dựng đƣờng phản ứng trao đổi chấtError! Bookmark not defined CHƢƠNG - CÁC PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MẠNG TRAO ĐỔI CHẤTError! Bookmark not defined 4.1 Các phƣơng pháp phân tích với dạng wild-type (dạng tự nhiên) Error! Bookmark not defined 4.1.1 Phân tích cân dòng (Flux Balance Analysis – FBA)Error! Bookmark not defined 4.1.2 Xác định hàm mục tiêu phƣơng pháp FBA Error! Bookmark not defined 4.2 Các phƣơng pháp phân tích với dạng đột biến (bị xoá bỏ gen)Error! Bookmark not defined 4.2.1 Khái quát xoá bỏ gen (Gene Knockouts hay Mutant)Error! Bookmark not defined 4.2.2 Cực tiểu hoá điều chỉnh trao đổi chất (Minimization Of Metabolic Adjustment - MOMA) Error! Bookmark not defined 4.2.3 Cực tiểu hoá thay đổi điều hoà (Regulatory On/Off Minimization - ROOM) Error! Bookmark not defined CHƢƠNG - BÀI TOÁN CỤ THỂ VÀ PHƢƠNG PHÁP TIẾP CẬNError! Bookmark not defined 5.1 Phát biểu toán Error! Bookmark not defined 5.2 Phƣơng pháp FBA/MOMA cải tiến Error! Bookmark not defined 5.3 Tìm kiếm cặp gen không giao hoán Error! Bookmark not defined CHƢƠNG - KẾT QUẢ VÀ ĐÁNH GIÁ Error! Bookmark not defined 6.1 FLUXOR - hệ thống phần mềm để nghiên cứu hệ thống sinh học sử dụng phƣơng pháp FBA/MOMA Error! Bookmark not defined 6.2 Phƣơng pháp FBA cải tiến Error! Bookmark not defined 6.3 Các gen không giao hoán Error! Bookmark not defined KẾT LUẬN VÀ HƢỚNG PHÁT TRIỂN Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO .21 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, THUẬT NGỮ VIẾT TẮT FBA Flux balance analysis MOMA Minimization Of Metabolic Adjustment ROOM Regulatory On/Off Minimization - ROOM LP Linear Programming QP Quadratic programming NP-Hard None Polynomial – Hard E COLI Escherichia coli PEP Phosphoenolpyruvate PYR Pyruvate KKT Karush-Kuhn-Tucker DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Danh sách số phản ứng trao đổi chất E coliError! Bookmark not defined Bảng 6.1 Một số chuỗi gen không giao hoán E coli Error! Bookmark not defined Bảng 6.2 Một số thống kê chuỗi gen mô hình mạng trao đổi chất E coli JR904 Error! Bookmark not defined DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Mô hình đơn giản trình đồng hoá chất đạm, chất đƣờng chất béo [52] 13 Hình 1.2 Vòng tuần hoàn axít citric, phần quan trọng trình trao đổi chất [52] 14 Hình 1.3 Mô hình khái quát vòng tuần hoàn axít citric [52] 19 Hình 1.4 Minh hoạ mạng trao đổi chất đơn giản 20 Hình 2.1 Minh hoạ lời giải toán quy hoạch tuyến tính (John Wiley & Sons, Inc) Error! Bookmark not defined Hình 2.2 Minh hoạ lời giải toán quy hoạch bậc hai [53] Error! Bookmark not defined Hình 3.1 Minh hoạ kiểu gen trao đổi chất [50] Error! Bookmark not defined Hình 3.2 Minh hoạ mạng trao đổi chất [50] Error! Bookmark not defined Hình 3.3 Minh hoạ ma trận stoichiometry [50] Error! Bookmark not defined Hình 4.1 Không gian dòng mạng trao đổi chất biểu diễn nhƣ hình nón Error! Bookmark not defined Hình 4.2 Minh hoạ hàm mục tiêu mạng trao đổi chất: Z=B+D+2EError! Bookmark not defined Hình 4.3 Mô hình xoá bỏ gen [8] Error! Bookmark not defined Hình 4.4 Nguyên lý tối ƣu FBA MOMA [4] Error! Bookmark not defined Hình 4.5 Minh hoạ nghiệm phƣơng pháp MOMA không gian nhiều chiều Error! Bookmark not defined Hình 4.6 Một minh hoạ cho đƣờng phản ứng (pathway) mạng carbon trung tâm E coli, màu sắc đƣợc sử dụng để phân biệt pathway khác [4] Error! Bookmark not defined Hình 4.7 Một ví dụ dự đoán dòng E coli đột biến [4] Error! Bookmark not defined Hình 4.8 Kết dự đoán phân phối dòng MOMA FBA [4] Error! Bookmark not defined Hình 4.9 So sánh FBA, MOMA ROOM [8] Error! Bookmark not defined Hình 4.10 Giản đồ miêu tả mạng trao đổi chất carbon trung tâm E coli [8] Error! Bookmark not defined Hình 4.11 Danh sách 50 gen MOMA dự đoán nhầm Error! Bookmark not defined Hình 5.1 Một mô hình cặp gen không hoán vị A B.Error! Bookmark not defined Hình 5.2 Một biểu đồ thể tính bất đồng trình xoá cặp gen [3] Error! Bookmark not defined Hình 5.3 Một minh hoạ trƣờng hợp có nhiều nghiệm tối ƣu tự nhiên ảnh hƣởng chúng tới nghiệm chiếu vuông góc (dạng đột biến) [3].Error! Bookmark not defined Hình 6.1 Hệ thống phần mềm FLUXOR sử dụng phƣơng pháp FBA/MOMA Error! Bookmark not defined Hình 6.2 So sánh FBA chuẩn FBA cải tiến Error! Bookmark not defined Hình 6.3 So sánh FBA chuẩn FBA cải tiến (phóng to) Error! Bookmark not defined MỞ ĐẦU Nghiên cứu mạng trao đổi chất thu hút nhiều quan tâm năm gần [4-10] Phần lớn nghiên cứu tập trung vào việc xây dựng mô hình toán học trình trao đổi chất tế bào Ở tập trung vào phƣơng pháp phân tích dòng (flux) sử dụng mô hình dựa ràng buộc trạng thái ổn định Mô hình sử dụng ràng buộc nhiều dạng nhƣ ma trận hệ số cân phƣơng trình hoá học, hệ số cân nhiệt động lực học, công suất dòng, bảo toàn lƣợng số ràng buộc khác để hạn chế không gian phân phối dòng mạng trao đổi chất Dựa giả thuyết sinh học sinh vật không nhân nhƣ Escherichia coli thƣờng phát triển tối đa trình tiến hoá, phƣơng pháp Phân tích cân dòng (Flux Balance Analysis - FBA) dự đoán phân phối dòng trao đổi chất trạng thái ổn định phƣơng pháp quy hoạch tuyến tính Với giả sử hoạt động mạng đạt trạng thái tối ƣu tìm phân phối dòng tối ƣu mạng Ngoài có nhiều điều kiện tối ƣu khác đƣợc áp dụng nhƣ tối ƣu sản xuất hợp chất định, tối ƣu lƣợng sử dụng Các điều kiện có mục tiêu để đạt đƣợc ý nghĩa sinh học xác định trạng thái trao đổi chất thể FBA phƣơng pháp dựa ràng buộc cụ thể thành công việc dự đoán tốc độ phát triển, tốc độ hấp thu tiết tế bào dạng nguyên thuỷ Tuy nhiên với dạng đột biến phƣơng pháp FBA tỏ không hiệu xác Vì phƣơng pháp khác đƣợc dùng trƣờng hợp Tối thiểu hoá điều chỉnh trao đổi chất (Minimization Of Metabolic Adjustment – MOMA) – phƣơng pháp sử dụng quy hoạch bậc hai Phƣơng pháp MOMA cho thấy ƣu điểm tính xác so với phƣơng pháp FBA dự đoán trƣờng hợp đột biến Luận văn đƣa kiểm chứng giả thuyết mới, trƣờng hợp hai chuỗi gen bị xoá bỏ có thứ tự khác dẫn đến trạng thái khác sinh vật nhƣ tiếp tục tồn bị diệt vong Giả thuyết có ý nghĩa quan trọng sinh học từ giúp thay đổi cách nghĩ truyền thống sinh học bỏ qua đặc tính bất đối xứng nảy sinh từ thứ tự đột biến Để kiểm chứng giả thuyết sử dụng mô hình mạng trao đổi chất JR904 vi khuẩn Escherichia coli phƣơng pháp FBA, MOMA để tìm kiếm chuỗi gen có tính không giao hoán nhƣ mô tả Chúng tìm số chuỗi gen có tính chất chứng tỏ giả thuyết đƣa có ý nghĩa sở khoa học Ngoài trình sử dụng FBA, phát nhƣợc điểm phƣơng pháp FBA dòng trao đổi chất có giá trị lớn (cỡ 10.000) – không mang tính sinh học dẫn đến kết không xác dùng cho MOMA Vì luận văn đề xuất cải tiến cho FBA để tăng cƣờng tính xác nhƣ ý nghĩa sinh học kết dự đoán Ƣu điểm phƣơng pháp đề xuất đƣợc kiểm chứng kết thực nghiệm mô hình mạng trao đổi chất JR904 E coli Cuối phát triển hệ thống phần mềm mã nguồn mở để phục vụ cho trình nghiên cứu Hệ thống phân mềm giúp giải phóng nhà sinh học khỏi tính toán phức tạp để tập trung vào vấn đề thực cần quan tâm, nghiên cứu Các kết nghiên cứu đƣợc công bố hai báo cáo khoa học Hội nghị quốc tế PRICAI 2008 Hội thảo quốc gia CNTT, Huế 2008 (xem [3], [1]) Ngoài phần kết luận, luận văn đƣợc trình bày nhƣ sau : Chƣơng : Quá trình trao đổi chất mạng trao đổi chất Giới thiệu trình chuyển hoá chất sinh vật mạng trao đổi chất - mô hình toán học để nghiên cứu trình trao đổi chất Chƣơng : Cơ sở toán học Giới thiệu quy hoạch tuyến tính quy hoạch bậc hai, sở toán học cho phƣơng pháp FBA, MOMA Chƣơng : Mạng trao đổi chất E coli Trong chƣơng này, giới thiê ̣u về mạng trao đổi chất vi khuẩn E coli, phƣơng pháp xây dựng mạng từ liệu thực nghiệm Chƣơng : Các phƣơng pháp phân tích mạng trao đổi chất Chƣơng giới thiệu mô hình toán học phƣơng pháp FBA, MOMA, ROOM Chƣơng : Bài toán cụ thể phƣơng pháp tiếp cận Trong chƣơng này, trình bày cụ thể toán, vấn đề phát sinh trình thực nhƣ đề xuất cải tiến để giải vấn đề hoà gen, phân tích trạng thái hệ protein tìm nguyên lý hoạt động trình trao đổi hệ sinh học Mục tiêu làm sáng tỏ nguyên tắc tế bào hay nói cách khác ngôn ngữ chức sinh học Luận văn thạc sĩ tập trung vào ba mục tiêu mạng trao đổi chất phƣơng pháp phân tích chúng Nghiên cứu mạng trao đổi chất thu hút nhiều quan tâm năm gần Phần lớn nghiên cứu tập trung vào việc xây dựng mô hình toán học trình trao đổi chất tế bào Ở tập trung vào phân tích dòng (flux) sử dụng mô hình dựa ràng buộc trạng thái ổn định Trong mô hình sử dụng ràng buộc ma trận hệ số cân bằng, nhiệt động lực học, công suất dòng, bảo toàn lƣợng ràng buộc khác để hạn chế không gian phân phối dòng đạt tới mạng trao đổi chất Với giả sử hoạt động tối ƣu mạng, nhiều điều kiện tối ƣu nhƣ phát triển cực đại, lƣợng cực đại đƣợc áp dụng, với mục tiêu đạt đƣợc ý nghĩa sinh học trạng thái trao đổi chất thể FBA phƣơng pháp dựa ràng buộc cụ thể thành công việc dự đoán tốc độ phát triển, tốc độ hấp thu tiết sinh vật 1.2 Quá trình trao đổi chất Để thu nhận đƣợc chất dinh dƣỡng có nguồn gốc tự nhiên từ môi trƣờng bên ngoài, thể phải trải qua trình biến đổi sinh lý - sinh hóa phức tạp với tham gia nhiều quan chức khác xảy theo trình tự định đƣợc chia thành phần tƣơng đối độc lập bao gồm: Sự tiêu hóa thức ăn, Trao đổi chất, Chuyển hóa lƣợng, Trao đổi nhiệt Bài tiết, tất chịu điều khiển hệ thần kinh tuyến nội tiết có tham gia enzyme sinh học Các chất dinh dƣỡng sau đƣợc tiêu hóa vào máu thể, trải qua trình chuyển hóa phức tạp, tổng hợp nên cấu trúc tế bào, cung cấp lƣợng cho tế bào thực hoạt động sống Sự trao đổi chất, chất, chuỗi phản ứng sinh hóa phức tạp Các phản ứng xảy điều kiện định nhƣ nhiệt độ, thành phần ion, thành phần chất khí độ pH … , đồng thời góp phần quan trọng vào việc ổn định môi trƣờng bên thể Quá trình trao đổi chất thể chủ yếu diễn với chất đạm, đƣờng béo Chúng ta thấy minh hoạ trình trao đổi chất nhƣ hình 1.1 Hình 1.1 Mô hình đơn giản trình đồng hoá chất đạm, chất đƣờng chất béo [52] 1.2.1 Sự biến đổi Protein Protein loại hợp chất hữu phức tạp đƣợc cấu tạo từ acid amin chiếm 60-80% trọng lƣợng khô tổ chức tế bào, thành phần enzym xúc tác sinh học, thành phần huyết tƣơng đảm bảo áp suất thẩm thấu, tham gia vào hệ thống đệm góp phần ổn định nội môi, kháng thể, tham gia chức bảo vệ thể…và có khả cung cấp lƣợng cho thể hoạt động Khi oxi hóa 1g protide giải phóng 4,1Kcal lƣợng Hình 1.2 Vòng tuần hoàn axít citric, phần quan trọng trình trao đổi chất [52] Protein chứa thực phẩm đƣợc hấp thu biến đổi vào ống tiêu hóa, phân giải thành acid amin ruột non, hấp thụ qua thành ruột vào mao mạch theo máu đến gan Một phần acid amin đƣợc sử dụng để tổng hợp prôtêin cấu trúc men, phần khác đƣợc máu chuyển đến tổ chức để tổng hợp protein tổ chức để dự trữ tế bào Quá trình khử acid amin tạo amoniac, urê, acid uric creatinin, gọi nitơ cặn máu, trung bình khoảng 23-25mg% Phần acid amin lại đƣợc chuyển thành glucid, lipid, oxi hóa để cung cấp lƣợng, tạo thành CO2 nƣớc Sản phẩm phân hủy cuối protein đƣợc thải với nƣớc tiểu mồ hôi Chất protein thực phẩm từ nguồn gốc động vật nguồn cung cấp acid amin thiết yếu, thức ăn từ thực vật thƣờng bị thiếu số acid amin thiết yếu, đó, phối hợp thực phẩm từ nguồn gốc động vật thực vật đảm bảo đáp ứng nhu cầu acid amin thiết yếu nhƣ chất dinh dƣỡng khác Trong thể, protein thƣờng xuyên đƣợc chuyển hoá Khi thừa, protein chuyển thành glucide lipid Khi thiếu prôtêin, trao đổi chất bị rối loạn, thể chậm phát triển suy yếu Trong hoạt động cơ, vai trò cung cấp lƣợng protein không đáng kể so với glucide lipid, chiếm khoảng 5-7% tổng lƣợng tiêu hao điều xảy điều kiện đặc biệt Chỉ số biểu mức độ phân hủy protein hàm lƣợng nitơ nƣớc tiểu urê máu Đây số để đánh giá mức độ hoạt động mạnh hay yếu thể 1.2.2 Sự biến đổi Glucide Trong thể, hàm lƣợng glucide không 2% trọng lƣợng khô Phần lớn glucide chứa gan dƣới dạng glycogen nguồn cung cấp lƣợng chủ yếu Glucide từ thức ăn vào thể đƣợc phân giải thành glucoza hấp thụ từ ruột vào máu đến gan, tổng hợp thành glycogen, kho dự trữ glucide quan trọng Các chất bột đƣờng nguồn lƣợng glucid sẵn có từ thực phẩm Mặc dù nguồn lƣợng hàng đầu có loại thực phẩm, nhƣng thể lại dự trữ chất bột đƣờng với lƣợng lớn đƣợc chất bột đƣờng phần quan trọng chế độ ăn hàng ngày Các chất tinh bột tất chất đƣờng, đƣợc phân nhỏ thành glucose để tiêu hóa Quá trình phân giải glucide để cung cấp lƣợng chia thành hai giai đoạn: phân giải yếm khí thành acid lactic, phân giải hiếu khí thành sản phẩm cuối CO2 nƣớc đƣợc đào thải qua thở theo nƣớc tiểu, mồ hôi Nồng độ glucoza bình thƣờng máu đƣợc trì ổn định mức thông thƣờng 80-120mg% Nếu nhiều dẫn đến rối loạn bệnh lý Dự trữ glucide thể đƣợc huy động bắt đầu hoạt động làm cho lƣợng glucoza máu tăng lên đƣợc trì mức bình thƣờng tiếp tục vận động thời gian dài Sau giảm hàm lƣợng glycogen tim giảm Nếu hàm lƣợng đƣờng máu giảm thấp 40mg% hoạt động thần kinh trung ƣơng bị rối loạn dẫn đến tƣợng choáng hạ đƣờng huyết 1.2.3 Sự biến đổi Lipid Lƣợng lipid thể chủ yếu chứa mô mỡ khoảng 10-20% trọng lƣợng thể, thay đổi phụ thuộc vào chế độ ăn, giới tính, tuổi, đặc điểm cấu trúc thể trạng ngƣời, mức độ vận động…, kho dự trữ lƣợng lớn thể Khi oxi hóa 1g lipid cung cấp 9,3 kcal Ngoài ra, thành phần cấu tạo quan trọng nguyên sinh chất, nhân màng tế bào Thực phẩm có chứa chất béo vào thể đƣợc phân hủy thành acid béo glycerin tế bào thành ruột, acid béo lại đƣợc tổng hợp thành lipid đặc trƣng cho chủng loại Từ ruột, mỡ đƣợc hấp thu vào máu đến gan Từ gan phân tử lipid acid béo tự đƣợc vận chuyển đến tế bào, quan khác để tạo lƣợng Chất béo nguồn cung cấp lƣợng lớn Với trọng lƣợng nhau, chất béo chứa lƣợng nhiều gấp hai lần so với chất bột đƣờng chất đạm Ngoài việc cung cấp lƣợng, chất béo nguồn cung cấp acid linoleic acid linolenic (là acid béo thiết yếu mà thể tổng hợp đƣợc) Acid linoleic diện với lƣợng lớn dầu thực vật nhƣ dầu mè, dầu bắp, dầu đậu nành Dầu đậu phộng bơ đậu phộng chứa acid linoleic, acid alpha linolenic có cá, hải sản, đậu nành, rau xanh… Các chất béo giúp vận chuyển vitamin tan chất béo Những vitamin tan chất béo vitamin A, D, E K Chất béo bổ sung thêm hƣơng vị cho thực phẩm làm tăng cảm giác no giữ thực phẩm dày lâu Nhu cầu chất béo khoảng 1-1,5 g/kg (20-25%) Khi oxi hóa lipid, lƣợng đƣợc giải phóng lớn oxi hóa glucide, nhiên lại đòi hỏi tiêu hao oxi nhiều Vì việc sử dụng lipid để cung cấp lƣợng phù hợp với điều kiện cung cấp oxi đầy đủ Việc sử dụng lipid để cung cấp lƣợng phụ thuộc vào mức độ oxi hóa glucide Lƣợng acid lactic cao tốc độ phân hủy glucide mạnh ức chế việc oxi hóa acid béo tự 1.2.4 Sự biến đổi nƣớc chất khoáng Nƣớc thành phần cấu tạo tất quan tế bào thể Nƣớc chiếm 60-70% thể Phần lớn phản ứng sinh hóa trình trao đổi chất xảy với tham gia trực tiếp nƣớc Nƣớc có ý nghĩa quan trọng điều hòa thân nhiệt qua việc bay tiết mồ hôi Phần lớn nƣớc thức ăn nƣớc uống đƣợc hấp thụ qua đƣờng tiêu hóa vào máu Gan dự trữ lƣợng nƣớc nhỏ Số nƣớc lại đƣợc phân bố khoảng gian bào tế bào Sự phân bố nƣớc khoảng gian bào máu áp suất thẩm thấu protein huyết tƣơng định Muối khoáng (K, Ca, P, Na, Cl…) nguyên tố vi lƣợng ( Fe, Cu, Co, Al… ) thể dƣới dạng hợp chất hữu cơ, muối dƣới dạng ion, định áp suất thẩm thấu dịch thể, hoạt tính men, mức độ hƣng phấn tế bào nhƣ trình phát sinh điện quan tạng Ý nghĩa sinh học chất khoáng đa dạng Thí dụ, canxi thành phần cấu tạo số tổ chức nhƣ xƣơng, iod thành phần cấu tạo hocmon tuyến giáp trạng, sắt có cấu tạo hemoglobin… Cơ thể nhận chất khoáng cần thiết từ thức ăn nƣớc uống Chúng đƣợc hấp thụ vào máu qua thành ruột non đƣợc đào thải chủ yếu theo nƣớc tiểu, phân mồ hôi 1.2.5 Chuyển hóa lƣợng Chuyển hóa lƣợng biến đổi lƣợng bên thể Để bù đắp cho phần lƣợng tiêu hao, thể phải thƣờng xuyên thu nhận đƣợc lƣợng từ môi trƣờng bên theo thức ăn dƣới dạng lƣợng hóa học giữ cho nguyên tử, nhóm hoá chất có vị trí không gian định phân tử Năng lƣợng đƣợc giải phóng có phản ứng sinh học diễn thể Nhƣ nói trên, lƣợng từ nguồn protein, glucide lipid chất thông qua trình trao đổi chất cung cấp lƣợng cho thể Giá trị lƣợng loại thức ăn phụ thuộc vào hàm lƣợng chất tạo lƣợng Các chất dinh dƣỡng cung cấp từ thực phẩm đƣợc máu hấp thụ vận chuyển đến tế bào Tại đây, chất tham gia vào phản ứng chuyển hoá phức tạp hoá chất đƣợc chuyển thành hợp chất giàu lƣợng ATP ( Adenozin triphosphat) ATP trình phân giải cung cấp lƣợng cho hoạt động thể Lƣợng ATP đƣợc tái tổng hợp tuỳ theo mức độ tiêu hao Các chất creatin photphat (CP), glucoza glycogen phân giải để tạo lƣợng cho trình tái tổng hợp ATP điều kiện yếm khí Quá trình tái tạo lƣợng oxi hoá chất glucoza, glycogen, acid béo tự do, glycerol sản phẩm không chứa nitơ acid amin điều kiện hiếu khí Hình 1.3 Mô hình khái quát vòng tuần hoàn axít citric [52] Một câu hỏi đƣợc đặt vấn đề tiêu hao lƣợng đâu? Đó chuyển hoá sở tiêu hao lƣợng bổ sung Chuyển hoá sở mức chuyển hoá lƣợng thể điều kiên sở, bao gồm việc sử dụng lƣợng cần thiết cho sống tế bào mức trình oxi hoá đảm bảo trƣơng lực hoạt động hệ thống (hô hấp, tim-mạch, gan, thận, não) mức tối thiểu, tiêu hao lƣợng bổ sung số lƣợng thể phải sử dụng thêm (so với mức sở) để hoàn thành hoạt động sống nhƣ tiêu hoá thức ăn, trì tƣ điều nhiệt, vận động bắp Tất hoạt động chức thể trình trao đổi chất chuyển hoá lƣợng sinh nhiệt Nhiệt tích lại thể tỏa môi trƣờng xung quanh, tạo nên thân nhiệt thể thân nhiệt trì đƣợc múc ổn định nhờ cân trình ngƣợc chiều nhau: sinh nhiệt thải nhiệt 1.3 Mạng trao đổi chất 1.3.1 Giới thiệu vể mạng trao đổi chất Chúng ta thƣờng muốn có nhìn tƣơng đối xác mạng trao đổi chất để hiểu rõ trình trao đổi chất Tuy nhiên mạng trao đổi chất tự nhiên có tính động, phản ứng theo chiều xảy xảy với tốc độ nhanh gây khó khăn cho việc nghiên cứu cách xác Do tiếp cận cách nghiên cứu topo mạng trao đổi chất từ xây dựng mô hình dựa tính chất bất biến mạng trao đổi chất Hình 1.4 minh hoạ mạng trao đổi chất đơn giản nhƣ đồ thị có hƣớng Trong đỉnh (ký hiệu A, B, C) nồng độ chất (substrate) hay chất trao đổi (metabolite), cạnh (ký hiệu v1, v2, v3) (flux) dòng trao đổi từ chất sang chất khác với xúc tác enzyme Hình 1.4 Minh hoạ mạng trao đổi chất đơn giản 1.3.2 Mô hình toán học Giả sử x đỉnh, x có phƣơng trình vi phân tƣơng ứng thể biến thiên nồng độ chất đỉnh theo thời gian: dx/dt = S.v (1.1) S ma trận Stoichiometry thể hệ số cân cho phƣơng trình trao đổi chất v vector dòng tƣơng ứng mạng Với mô hình mạng trao đổi chất nhƣ hình 1.4 ta có phƣơng trình vi phân đỉnh (chất nền) A, B, C tƣơng ứng nhƣ sau: dA  v1  v2  v3  b1 dt dB  v1  v4  b2 dt dC  v2  v3  v4  b3 dt (1.2) Kết hợp phƣơng trình vi phân ta có hệ phƣơng trình biểu diễn nhƣ dƣới đây: TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Đặng Cao Cƣờng, Nguyễn Trung Thông, Hoàng Xuân Huấn (2008), “Một số phƣơng pháp phân tích mạng trao đổi chất sinh học”, Hội thảo quốc gia CNTT, Huế 2008 PGS.TS Trần Minh Tâm, “Trao đổi chất chuyển hóa lƣợng”, Báo Thực phẩm & Đời sống Tiếng Anh Dat H Nguyen, Cuong Cao Dang (2008), “Biological Non-Commutativity Operating Paradigm In E coli Metabolic Network”, Proceeding of The 2008 Pacific Rim International Conferences on Artificial Intelligence (PRICAI 2008) Daniel Segre, Dennis Vitkup, and George M Church (2002), “Analysis of optimality in natural and perturbed metabolic networks”, PNAS, vol 99 Karthik Raman, Preethi Rajagopalan, Nagasuma Chandra (2005), “Flux Balance Analysis of Mycolic Acid Pathway: Targets for Anti-Tubercular Drugs”, PLoS Computational Biology, Vol 1, No Kenethh et al (2003), “Advances in flux balance analysis”, Current Opinion in Biotechnology, pp 14(5):491-6 Tomer Shlomi, Omer Berkman and Eytan Ruppin (2004), “Constraint-Based Modeling of Perturbed Organisms A ROOM for improvement”, ISMB Tomer Shlomi, Omer Berkman, and Eytan Ruppin (2005), “Regulatory on off minimization of metabolic flux changes after genetic perturbations”, PNAS, vol 102 no 21, pp 7695-7700 Edwards, J S & Palsson, B O (1998) “How will bioinformatics influence metabolic engineering?”, Biotechnol Bioeng vol 58, pp 162-9 10.Bailey, J E (2001) “Complex biology with no parameters”, Nat Biotechnol, Vol 19, pp 503-4 11.Varma, A., Boesch, B W & Palsson, B O (1993), “Stoichiometric interpretation of Escherichia coli glucose”, Appl Environ Microbiol, Vol 59, No 8, pp 2465-2473 12.Reed, J., Vo, T., Schilling, C & Palsson, B (2003),” An expanded genomescale model of Escherichia coli K-12 (iJR904 GSM/GPR)”, Genome Biology, Vol 4, R54 13.Gertz, E M & Wright, S J (2003), “Object-Oriented Software for Quadratic Programming”, ACM Transactions on Mathematical Software, vol 29, pp 58-81 14.Karmarkar, N (1984), “A New Polynomial-Time Algorithm for Linear Programming”, Combinatorica, vol 4, pp 373-395 15.Hucka, M et al (2003), ”The systems biology markup language (SBML): a medium for representation and exchange of biochemical network models”, Bioinformatics, Vol 19, pp 524-531 16.Daniel Segrè, Jeremy Zucker, Jeremy Katz, Xiaoxia Lin, Patrik D’haeseleer, Wayne P Rindone, Peter Kharchenko, Dat H Nguyen, Matthew A Wright and George M Church (2003), “From annotated genomes to metabolic flux models and kinetic parameter fitting”, Omics, Vol 7, pp 301 17.Emmerling, M., Dauner, M., Ponti, A., Fiaux, J., Hochuli, M., Szyperski, T., Wuthrich, K., Bailey, J E & Sauer , U (2002), “Metabolic flux responses to pyruvate kinase knockout in Escherichia coli”, J Bacteriol, Vol 184, pp 152–164 18.Neidhardt, F C (1996), Escherichia coli and Salmonella: cellular and molecular biology, ASM Press, Washington, D.C 19.Bono, H., Ogata, H., Goto, S & Kanehisa, M (1998), “Reconstruction of amino acid biosynthesis pathways from the complete genome sequence”, Genome Research, Vol 8, 203 20.Selkov, E., Maltsev, N., Olsen, G J., Overbeek, R & Whitman, W B (1997), “A reconstruction of the metabolism of Methanococcus jannaschii from sequence data”, Gene, Vol 197, GC11-26 21.Covert, M W et al (2001), “Metabolic Modeling of Microbial Strains in silico”, Trends in Biochemical Sciences 22.Karp, P D., Riley, M., Paley, S M., Pellegrini-Toole, A & Krummenacker, M (1998), “EcoCyc: Encyclopedia of Escherichia coli genes and metabolism”, Nucleic Acids Research, Vol 26, pp 50 23.Selkov, E., Jr., Grechkin, Y., Mikhailova, N & Selkov, E (1998), “MPW: the Metabolic Pathways Database”, Nucleic Acids Research, Vol 26, pp 43 24.Kanehisa, M (1997), “A database for post-genome analysis”, Trends in Genetics, Vol 13, pp 375-381 25.Overbeek, R., Larsen, N., Smith, W., Maltsev, N & Selkov, E (1997), “Representation of function: the next step”, Gene, Vol 191, GC1-GC9 26.Selkov, E et al (1996), “The metabolic pathway collection from EMP: the enzymes and metabolic pathways database”, Nucleic Acids Re, Vol 24, pp 26-34 27.EP Gianchandani, MA Oberhardt, AP Burgard, CD Maranas, JA Papin, (2008), “Predicting biological system objectives de novo from internal state measurements”, BMC bioinformatics, Vol 28.Weng, G., Bhalla, U S & Iyengar, R (1999), “Complexity in biological signaling systems”, Science, Vol 284, pp 92-98 29.Kanehisa, M (1998), “Databases of biological information”, Trends Guide to Bioinformatics, Vol 24-26 30.Palsson, B O (1997), “What lies beyond bioinformatics?”, Nature Biotechnology, Vol 15, pp 3-4 31.Hess, B & Boiteux, A (1968), “Oscillatory organization in cells, a dynamic theory of cellular control processes”, Hoppe-Seylers Zeitschrift fur Physiologische Chemie, Vol 349, pp 1567 - 1574 32.Tyson, J J & Othmer, H G (1978), “The dynamics of feedback control circuits in biochemical pathways”, Progress in Theoretical Biology, Vol 5, pp - 62 33.Goodwin, B C (1963), “Oscillatory organization in cells, a dynamic theory of cellular control processes”, Academic Press, New York 34.Savageau, M A (1969), “Biochemical systems analysis Some mathematical properties of the rate law for the component enzymatic reactions”, J Theor Biol, Vol 25, pp 365-374 35.Heinrich, R., Rapaport, S M & Rapaport, T A (1977), “Metabolic regulation and mathematical models”, Progress in Biophysics and Molecular Biology, Vol 32, pp - 82 36.Kacser, H & Burns, J A (1973), “The control of flux”, Symposium for the Society of Experimental Biology, Vol 27, pp 65 - 104 37.Tomita, M et al (1999), “E-CELL: software environment for whole-cell simulation”, Bioinformatics, Vol 15, pp 72-84 38.Bonarius, H P J., Schmid, G & Tramper, J (1997), “Flux analysis of underdetermined metabolic networks: The quest for the missing constraints”, Trends in Biotechnology, Vol 15, pp 308-314 39.Edwards, J S., Ramakrishna, R., Schilling, C H & Palsson, B O (1999), “Metabolic Flux Balance Analysis in Metabolic Engineering”, Marcel Deker, pp pp 13-57 40.Edwards, J S & Palsson, B O (1999), “Systems Properties of the Haemophilus influenzae Rd Metabolic Genotype”, Journal of Biological Chemistry, Vol 274, pp 17410-17416 41.Varma, A & Palsson, B O (1994), “Metabolic Flux Balancing: Basic concepts”, Scientific and Practical Use, Bio/Technology, Vol 12, pp 994998 42.Sauer, U., Cameron, D C & Bailey, J E (1998), “Metabolic capacity of Bacillus subtilis for the production of purine nucleosides, riboflavin, and folic acid”, Biotechnology and Bioengineering, Vol 59, pp 227-238 43.Blattner, F R et al (1997), “The complete genome sequence of Escherichia coli K-12”, Science, Vol 277, pp 1453 44.Pramanik, J & Keasling, J D (1997), “Stoichiometric model of Escherichia coli metabolism: Incorporation of growth-rate dependent biomass composition and mechanistic energy requirements”, Biotechnology and Bioengineering, Vol 56, pp 398-421 45.Varma, A & Palsson, B O (1994), “Stoichiometric flux balance models quantitatively predict growth and metabolic by-product secretion in wildtype Escherichia coli W3110”, Applied and Environmental Microbiology, Vol 60, pp 3724-3731 46.Neidhardt, F C., Ingraham, J L & Schaechter, M (1990), Physiology of the bacterial cell, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA 47.Ingraham, J L., Maalce, O & Neidhardt, F C (1983), Growth of the bacterial cell, Sinauer associates Inc., Sutherland, Massachusetts 48.Varma, A & Palsson, B O, (1993), “Metabolic capabilities of Escherichia coli: I Optimal growth patterns”, Journal of Theoretical Biolog, Vol 165, pp 503-522 49.Vallino, J & Stephanopoulos, G (1993), “Metabolic Flux Distributions in Corynebacterium glutamicum During Growth and Lysine Overproduction”, Biotechnology and Bioengineering, Vol 41, 633-646 50.Jeremy S Edwards, Rafael U Ibarra & Bernhard O Palsson (2001), “In silico predictions of Escherichia coli metabolic capabilities are consistent with experimental data”, Nature Biotechnology, Vol 19, pp 125 - 130 51.Edwards, J S., Ramakrishna, R & Palsson, B O (1999), “Characterizing phenotypic plasticity: A phase plane analysis”, Engineering in Medicine and Biology, 1999, 21st Annual Conf and the 1999 Annual Fall Meeting of the Biomedical Engineering Soc BMES/EMBS Conference 52.http://en.wikipedia.org 53.http://www.cgal.org [...]... Mỗi mức hoạt động của motif cùng với sự điều khiển kết hợp tự nhiên giữa chúng xác định khả năng kích hoạt của một gen Từ đó chúng ta cần tìm các motif và các hoạt động cơ bản phụ thuộc ngữ cảnh của chúng để xây dựng mạng sinh học mức độ gen, từ đó giúp chúng ta hiểu “Bộ gen mã hoá các đặc tính của cơ thể nhƣ thế nào” Ngoài ra, nhƣ chúng ta đã biết, protein còn là sản phẩm của gen và cùng với hoạt... trạng thái tƣơng ứng của chúng cũng nhƣ trạng thái thể hiện của một cơ thể khi đáp ứng với một tín hiệu của môi trƣờng giúp chúng ta hiểu rõ cơ chế chủ yếu của sinh học Do đó để hiểu rõ cơ chế mã hoá gen cũng nhƣ cơ chế phản ứng với điều kiện môi trƣờng, chúng ta cần hiểu các đặc tính của quá trình điều hoà gen và khả năng của hệ protein, hệ trao đổi chất cũng nhƣ mối liên quan phức tạp giữa chúng... điều hoà gen, phân tích các trạng thái của hệ protein và tìm ra các nguyên lý hoạt động mới của quá trình trao đổi trong các hệ sinh học Mục tiêu là làm sáng tỏ các nguyên tắc cơ bản của tế bào hay nói cách khác là ngôn ngữ của các chức năng sinh học Luận văn thạc sĩ này tập trung vào một trong ba mục tiêu trên là mạng trao đổi chất và các phƣơng pháp phân tích chúng Nghiên cứu mạng trao đổi chất đã thu... học trong và ngoài nƣớc hiện nay [4-10] Mạng sinh học thể hiện sự điều hoà và tƣơng tác vật lý giữa các gen và protein, từ đó nó cho phép phân tích hoạt động của mạng với đầu vào môi trƣờng cho trƣớc Hiểu một cách đơn giản thì mạng sinh học bao gồm các bộ phận sinh học kết nối có thứ bậc với nhau, các bộ phận này gọi là thành phần Cis-Regulatory (CRE) – thành phần điều hoà cùng phía Các CRE là thành... hoạt động tối ƣu của mạng, rất nhiều điều kiện tối ƣu nhƣ phát triển cực đại, năng lƣợng cực đại đƣợc áp dụng, với mục tiêu đạt đƣợc ý nghĩa sinh học trạng thái trao đổi chất của cơ thể FBA là một phƣơng pháp dựa trên ràng buộc cụ thể đã thành công trong việc dự đoán tốc độ phát triển, tốc độ hấp thu và bài tiết của sinh vật 1.2 Quá trình trao đổi chất Để có thể thu nhận đƣợc các chất dinh dƣỡng có nguồn... kiên cơ sở, bao gồm việc sử dụng năng lƣợng cần thiết cho sự sống của tế bào ở mức các quá trình oxi hoá đảm bảo trƣơng lực cơ và hoạt động của các hệ thống (hô hấp, tim-mạch, gan, thận, não) ở mức tối thiểu, còn tiêu hao năng lƣợng bổ sung là số năng lƣợng cơ thể phải sử dụng thêm (so với mức cơ sở) để hoàn thành bất kì một hoạt động sống nào nhƣ tiêu hoá thức ăn, duy trì tƣ thế và điều nhiệt, vận động... quá trình ngƣợc chiều nhau: sinh nhiệt và thải nhiệt 1.3 Mạng trao đổi chất 1.3.1 Giới thiệu vể mạng trao đổi chất Chúng ta thƣờng muốn có cái nhìn tƣơng đối chính xác về mạng trao đổi chất để có thể hiểu rõ hơn quá trình trao đổi chất Tuy nhiên mạng trao đổi chất tự nhiên có tính động, các phản ứng theo các chiều luôn xảy ra và xảy ra với tốc độ rất nhanh gây khó khăn cho việc nghiên cứu một cách... dt (1.2) Kết hợp các phƣơng trình vi phân trên ta có hệ phƣơng trình biểu diễn nhƣ dƣới đây: TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1 Đặng Cao Cƣờng, Nguyễn Trung Thông, Hoàng Xuân Huấn (2008), “Một số phƣơng pháp phân tích mạng trao đổi chất sinh học”, Hội thảo quốc gia CNTT, Huế 2008 2 PGS.TS Trần Minh Tâm, “Trao đổi chất và sự chuyển hóa năng lƣợng”, Báo Thực phẩm & Đời sống Tiếng Anh 3 Dat H Nguyen, Cuong