Đang tải... (xem toàn văn)
Bàn về nhiễm Helicobacter pylori và các yếu tố nguy cơ khác của ung thư dạ dày, ý nghĩa trong chẩn đoán cũng như tiên lượng. Tần suất ung thư dạ dày và chiều hướng thay đổi trong tương lai. Đề xuất sử dụng hệ thống phân loại mới
Y HỌC THỰC HÀNH UNG THƯ DẠ DÀY, NHIỄM HELICOBACTER PYLORI VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ KHÁC Mở đầu Ung thư nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ ba giới, sau bệnh tim mạch bệnh nhiễm khuẩn Năm 2002, ung thư dày loại ung thư phổ biến hàng thứ tư giới, với 900.000 ca bệnh [Kamangar F cs, 2006] gần hai phần ba số trường hợp xảy nước phát triển [Stewart BW & Kleihues P, 2003] Tuy nhiên, ung thư dày phân bố theo địa lý rõ rệt Thật vậy, nước có tỉ lệ thấp (như Ấn Độ) nước khu vực có nguy cao (tức châu Á) Tương tự, quần thể nguy thấp, có phân nhóm có nguy cao (ví dụ người Hàn Quốc sống Mỹ) [Parkin DM cs, 2002; Lambert R cs, 2002] Trong dân số chung, nguy chuẩn hóa theo tuổi nam cao gần gấp đôi nữ Ngoài ra, xuất độ phụ nữ tuổi tương đương với xuất độ nam giới trẻ 10 tuổi [Parkin DM cs, 2002] Trừ Nhật Bản, nơi mà chương trình tầm soát đại trà giúp tăng tỉ lệ sống sót năm lên khoảng 60%, phần lớn nơi khác giới có 20% số bệnh nhân ung thư dày sống sau năm [Parkin DM, 2001; Roukos DH & Kappas AM, 2005; Cunningham SC cs, 2005] Tỉ lệ tử vong chịu ảnh hưởng số yếu tố: xuất độ ung thư, giai đoạn bệnh lúc chẩn đoán, yếu tố sinh học đáp ứng cá nhân điều trị dùng Do đó, can thiệp nhằm làm giảm xuất độ ung thư (tức loại trừ/thay đổi yếu tố nguy tiềm và/hoặc khuyến khích yếu tố bảo vệ), chẩn đoán sớm (tức nhận diện theo dõi bệnh nhân tăng nguy cơ) cải thiện tiếp cận chăm sóc sức khỏe, giúp giảm tỉ lệ tử vong ung thư Các yếu tố nguy ung thư dày Một số yếu tố nguy nhận diện ung thư dày tâm vị: nhiễm Helicobacter pylori, tình trạng kinh tế-xã hội thấp, hút thuốc, ăn thức ăn ướp muối xông khói, dùng rau quả, tiền sử gia đình có bệnh ung thư dày Helicobacter pylori Nhiễm H pylori nhiễm khuẩn hay gặp người, dù tỉ lệ lưu hành thay đồi lớn nước khác Tỉ lệ THỜI SỰ Y HỌC 05/2011 - Số 60 nhiễm nhận thấy giảm dẩn khu vực có đời sống kinh tế-xã hội cao [Malaty HM, 2007] Từ khám phá vào năm 1984, H pylori thừa nhận nguyên nhân quan trọng số bệnh đường tiêu hóa trên, loét dày-tá tràng, ung thư biểu mô tuyến dày, lymphoma tế bào B nguyên phát dày [Suerbaum S & Michetti P, 2002] Nhiễm H pylori yếu tố nguy mạnh biết rõ ung thư dày Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) xếp loại tác nhân gây ung thư nhóm [IARC, 1994] Đã có số chế bệnh sinh đề xuất để giải thích nhiễm H pylori làm tăng nguy ung thư dày, phần lớn tác giả cho tình trạng viêm mạn tính lâu ngày chế [Naumann M & Crabtree JE, 2004; Correa P & Houghton J., 2007] H pylori có khả thích nghi đặc biệt để sống môi trường acid thù địch dày trú đóng H pylori gây nên viêm dày hầu hết số đối tượng bị nhiễm vi khuẩn Sự bám dính vi khuẩn vào tế bào biểu mô gây nên đáp ứng viêm, với tập trung bạch cầu trung tính sau tế bào lymphô B T, đại thực bào tương bào, phần lớn sản sinh lượng lớn nhóm ôxy nitơ phản ứng [Zhang QB cs, 1996], gốc tự gây hư tổn tế bào biểu mô sinh ung thư [Pignatelli B cs, 1998; Wang YZ cs, 2005] Sự hư tổn niêm mạc dày nhiễm H pylori yếu tố độc lực vi khuẩn mã hóa “cag pathogenicity island” 1, cytotoxin A tạo không bào (VacA) protein CagA (CagA) VacA toxin vi khuẩn tiết vào màng tế bào biểu mô, tạo không bào ảnh hưởng ti thể, dẫn đến vong bào (apoptosis) [Galmiche A cs, 2000; Kuck D cs, 2001] Trái lại, CagA vào tế bào biểu mô lại gây phát tín hiệu tăng sinh vận động, sản xuất cytokin [Keates S, CS 1999] CagA gây nên Tên gọi đầy đủ cytotoxin-associated gene pathogenicity island (cag-PAI), hệ thống phân tiết týp IV (T4SS) đặc biệt, mã hóa chủng Helicobacter pylori týp T4SS vi khuẩn sử dụng để trao đồi chất, ADN protein với môi trường bên (ND) Y HỌC THỰC HÀNH biến đổi hình thái tế bào ký chủ qua chế tương tác với protein SHP-2, tyrosin phosphatase bào tương [Higashi H cs, 2002] Thật vậy, sau vào tế bào, trước tiên CagA tyrosin-phosphoryl hóa họ kinase Src, sau gắn với SHP-2 Vì SHP-2 có vai trò quan trọng tượng tải nạp (transduction) nhiều thụ thể tyrosin kinase khác thực hiện, nên CagA gây rối loạn chức tế bào cách làm chức điều hòa SHP-2, ức chế tái phối trí khung tế bào, tăng sinh làm tăng chuyển động tế bào biểu mô dày [Higashi H cs, 2002; 2004] Ngoài ra, có giả thiết cho tính đa hình cag, vốn nằm chuỗi mã hóa gốc tyrosin, biến số thiết yếu kết cục lâm sàng bị nhiễm chủng H pylori cag+ khác Thật vậy, H pylori chia thành hai phân nhóm dựa tyrosin-phosphoryl hóa/vị tri gắn SHP-2 khác mặt cấu trúc: chủng cag+ Đông Á chủng cag+ phương Tây Cụ thể, bệnh nhân bị nhiễm chủng Đông Á có tăng đáp ứng viêm, tổn thương tiền ung thư dày mức cao có nguy ung thư dày lớn so với bệnh nhân nhiễm chủng vi khuẩn phương Tây [Higashi H cs, 2004; Fock KM cs, 2008] Hơn nữa, nhiễm H pylori cag+ làm tăng biểu COX-2 niêm mạc dày ung thư [Guo XL cs, 2003] COX-2 thường không phát mô bình thường trở nên phong phú nơi bị viêm biểu thái ung thư dày Sự biểu thái COX-2 dẫn đến tăng tổng hợp phóng thích prostaglandin, PGE2 chẳng hạn Sự gia tăng prostaglandin thúc đẩy trình sinh ung thư cách đẩy mạnh tăng sinh tế bào, ức chế vong bào làm tăng tính xâm lấn tế bào ác tính [Yamac D cs, 2008] Sự biểu COX-2 giảm đáng kể sau tiệt trừ H pylori bệnh nhân viêm teo dày, khẳng định vai trò then chốt vi khuẩn chế bệnh sinh qua COX-2 [Konturek PC cs, 2003] Ngày có nhiều chứng khẳng định tầm quan trọng biến thiên di truyền chế bệnh sinh ung thư dày tổn thương tiền ung thư Tính đa dạng TLR4, thụ thể lipopolysaccharide (LPS) bề mặt tế bào tham gia vào nhận biết H pylori đáp ứng ký chủ, có kết hợp với tăng mức độ viêm với hư tổn mô nặng người bị nhiễm H pylori Cụ thể, người mang tính đa dạng TLR4+896A>G có nhiều khả teo dày viêm nặng tăng nguy ung thư dày tâm vị [Hold GL cs, 2007] Sau cùng, tính đa dạng độ biến thiên di truyền yếu tố bệnh sinh thiết yếu gen cagA, TRL4 SHP2 tỏ ảnh hưởng đến tiềm sinh ung thư chủng H pylori Do đó, điều quan trọng nhận phân biệt chủng H pylori hay gây ung thư nhận diện quần thể nguy cao mặt di truyền dễ mắc ung thư dày Tuy có nhiều chế phân tử khẳng định vai trò H pylori ung thư dày, nhiễm H pylori không xem ‘điều kiện đủ’ để phát bệnh ung thư [Fock KM cs, 2008] Thật vậy, thiểu số đối tượng nhiễm vi khuẩn bị ung thư dày, có nhiều yếu tố ký chủ môi trường tác động hiệp lực bệnh đa yếu tố Chế độ ăn Chế độ ăn chắn có vai trò then chốt phát triển ung thư, thấy với thay đổi xuất độ người nhập cư tùy theo nơi họ sống Có nhiều chứng khác (từ nghiên cứu sinh thái, bệnh-chứng tập) gợi ý ăn nhiều thức ăn ướp muối, ăn mặn, nitrosamin cá xông khói rau củ ngâm giấm (dưa chua) “có lẽ” làm tăng nguy ung thư dày, nhận định Tổ chức Y tế Thế giới/Tổ chức Lương Nông [WHO/FAO, 2003] Thật vậy, biến thiên tỉ lệ tử vong ung thư dày theo vùng địa lý giới, đặc biệt Nhật Bản, có tương quan với mức tiêu thụ muối hàng ngày [Joossens JV cs, 1996] Hơn nữa, giảm thấp xuất độ ung thư dày Mỹ châu Âu kết hợp với sử dụng rộng rãi phương pháp bảo quản lạnh thực phẩm ướp muối xông khói, gia tăng tiêu thụ rau tươi Tuy nhiên, người ta chưa chứng minh thành phần rau có tác dụng bảo vệ Stress ôxy-hóa gây đột biến gen, điều biến chương trình vong bào thúc đẩy trình sinh ung thư dày [Thomson A cs, 1998] Do đó, chất bổ sung chống ôxy-hóa (ví dụ βcaroten, α-tocopherol vitamin C) thăm dò rộng rãi số liệu tốt có không cho thấy tác dụng có lợi việc đề phòng ung thư dày [Bjelakovic G cs, 2004] Rất nhiễm H pylori yếu tố ẩm thực tác động hiệp lực với để thúc đầy phát triển ung thư dày Những nghiên cứu tiền cứu người gặp khó khăn mặt phương pháp THỜI SỰ Y HỌC 05/2011 - Số 60 Y HỌC THỰC HÀNH Bảng Thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng với xuất độ ung thư dày số đo kết cục Nghiên cứu Tỉnh, Nước Xuất độ ung thư dày dân số chung Wong cs, (2004) Phúc Kiến, Trung Quốc 99 ca /100 000 người/ năm Fukase cs, (2008) Nhật Bản 62 ca /100 000 người/ năm hậu cần phải khảo sát lúc nhiều nguyên nhân hội tụ bệnh Thật vậy, để trì kiểm soát chặt chế độ ăn trạng nhiễm H pylori rõ ràng thực nghiên cứu toàn dân số Do đó, số mô hình thực nghiệm động vật phát triển Bằng chứng gần nhất, dựa nghiên cứu thực loài linh trưởng, gợi ý nhiễm khuẩn lâu ngày đơn ăn thực phẩm có nitrosamin gây viêm niêm mạc dày không gây ung thư, ung thư phát triển đồng thời có hai yếu tố [Liu H cs, 2009] Tiền sử gia đình hội chứng di truyền Khoảng 10% số bệnh nhân ung thư dày có thân nhân mắc bệnh tiền sử gia đình, ung thư dày di truyền chiếm 1%-3% số trường hợp [Yaghoobi M cs, 2010; Palli D cs, 1994] Nhiều nghiên cứu báo cáo gia tăng nguy phát bệnh cao gấp 1,5 đến 3,5 lần thân nhân bậc bệnh nhân ung thư dày [Dicken BJ cs, 2005] Hơn nữa, nghiên cứu Brenner cộng công bố năm 2000, tiền sử gia đình ung thư dày cho thấy nguy tương đối 2,9 (KTC 95%: 1,3-6,5) phát triển bệnh kết hợp với tỉ lệ nhiễm H pylori tăng cao Đáng lưu ý diện hai yếu tố (tiền sử gia đình ung thư dày nhiễm H pylori) làm tăng nguy phát bệnh gấp lần Có ung thư dày mô tả phần số hội chứng ung thư di truyền, bệnh pôlýp u tuyến gia đình, hội chứng Peutz-Jeghers hội chứng ung thư đại tràng gia đình bệnh pôlýp Năm 1998, Guilford cộng báo cáo trường hợp ung thư dày lan tỏa di truyền (HDGC) [Caldas C cs, 1999] Các tác giả giới thiệu ba gia đình có ung thư dày lan tỏa khởi phát sớm nhiều hệ Ở cấp độ phân tử, đột biến giao tử gen E-cadherin (CDH1) tìm thấy gia đỉnh Vì vậy, gia đình có hai người bị ung thư dày lan THỜI SỰ Y HỌC 05/2011 - Số 60 Số bệnh nhân ngẫu nhiên hóa (điều trị/đối chứng) 817/813 Thời gian theo dõi 272/272 năm 7,5 năm Số bệnh nhân ung thư dày (điều trị/đối chứng) 7/11 (0,9%/1,4%) 9/24 (3,3%/8,8%) tỏa, trường hợp khởi phát sớm (được chẩn đoán trước 50 tuổi), nên khuyến nghị xét nghiệm đột biến [Brooks-Wilson AR cs, 2004] Sau cùng, đối tượng mang đột biến gen CDH1 có hại, việc theo dõi nội soi tích cực bảo đảm cách điều trị tiệt đề nghị cắt bỏ dày dự phòng để tránh phát triển bệnh chết người Thanh toán Helicobacter pylori nguy ung thư dày Nhiễm H pylori rõ ràng có tương quan với chế bệnh sinh ung thư dày Bằng chứng ủng hộ mạnh cho mối liên kết nhiễm H pylori phát triển ung thư dày từ nghiên cứu tập tiền cứu Một phân tích gộp liệu từ 12 nghiên cứu tập tiền cứu cho thấy nguy tăng gấp lần sau 10 năm theo dõi [Helicobacter and Cancer Collaborative Group, 2001] Tuy vậy, chưa khẳng định chắn liệu toán H pylori có phải chiến lược hóa dự phòng hữu hiệu để giảm nguy ung thư dày hay không Đặc biệt, có hai nghiên cứu can thiệp, ngẫu nhiên, đối chứng [Wong BC cs, 2004; Fukase K cs, 2008] phát triển ung thư dày số đo kết cục (Bảng 1) Hai nghiên cứu thực vùng có nguy cao ung thư dày Trung Quốc Nhật Bản Tuy nhiên, hai nghiên cứu có thiết kế khác Nghiên cứu Wong cộng nghiên cứu đối chứng giả dược thu nhận bệnh nhân có tổn thương tiền ung thư dày (ví dụ teo, dị sản loạn sản ruột), bệnh nhân có ung thư dày giai đoạn đầu bị loại (Bảng 2) Trái lại, nghiên cứu Fukase cộng nghiên cứu mở, thu nhận bệnh nhân ung thư dày giai đoạn đầu, chẩn đoán xếp điều trị nội soi theo dõi sau mổ cắt dày (Bảng 2) Những bệnh nhân phân ngẫu nhiên để điều trị toán vi khuẩn không điều trị Trong nghiên cứu Wong cộng [2004], Y HỌC THỰC HÀNH có 1630 bệnh nhân nhiễm H pylori Bảng Mô học ban đầu nghiên cứu với xuất độ ung được thu nhận năm thư dày số đo kết cục theo dõi, có 817 (0,9%) đối Mô học ban đầu tượng nhóm toán vi khuẩn Nghiên cứu Viêm Teo Dị sản Loạn Ung thư 11 813 (1,3%) đối tượng nhóm a dày ruột sản dày sớm giả dược phát bệnh ung thư dày (P Wong cs, + + + + = 0,33) Tuy nhiên, phát đáng (2004) quan tâm từ phân tích hậu Fukase cs, + + + nghiệm Ở nhóm điều trị thuốc có (2008) a hoạt tính, bệnh nhân Ung thư dày sớm ung thư chẩn đoán có kế hoạch điều trị nội soi theo dõi sau mổ +: nhận vào; -: không nhận vào mà xét nghiệm mô học ban đầu cho thấy tổn thương tiền ung thư bị phát bệnh ung thư Trái lại, tất bệnh nhân bệnh ung thư dày, so với 50 3031 bệnh nhân bị phát bệnh ung thư dày có tổn thương tiền đối chứng (1,6%); khác biệt cho thấy nguy ung thư nhận vào nghiên cứu Wong cộng tương đối 0,65 (KTC 95%: 0,42-1,01, P = kết luận điều trị toán vi khuẩn nhằm mục 0,05) Như vậy, điều trị tiệt trừ H pylori làm giảm đích dự phòng có tác dụng giai đoạn đầu chút nguy dày đối trình sinh ung thư, trước phát triển tượng có tổn thương tiền ung thư, nguy tổn thương tiền ung thư, họ gợi ý “điểm bất không bị triệt tiêu hẳn [Fuccio L cs, 2009] Theo hướng dẫn hành, phải xét nghiệm khả hồi (“ point of no return”) chuỗi kiện điều trị nhiễm H pylori bệnh nhân có tiền dẫn đến ung thư dày sử gia đình ung thư dày, bị viêm teo dày Trong nghiên cứu đa trung tâm, Fukase cộng [2008] thu nhận 544 bệnh nhân, sau sau mổ cắt bỏ dày [Fock KM cs, 2009] Hơn năm theo dõi thấy có 272 bệnh nhân nhóm nữa, cộng đồng có xuất độ cao ung thư điều trị tiệt trừ vi khuẩn 24 272 bệnh nhân dày, nên xem xét áp dụng chiến lược tầm soát nhóm không điều trị bị phát bệnh ung thư dày điều trị Cần có thêm thử nghiệm ngẫu nhiên đối Điều trị toán vi khuẩn làm giảm có ý nghĩa chứng đa trung tâm để khẳng định tác dụng dự nguy phát triển ung thư sau điều trị nội soi, với OR = 0,353 (KTC 95%: 0,161-0,775, P = 0,009) phòng việc toán H pylori nguy Nghiên cứu cung cấp chứng tác dụng dự ung thư dày Tuy nhiên, nghiên cứu can phòng điều trị toán H pylori chí thiệp khó khả thi lý đạo đức, giai đoạn sau trình sinh ung thư, phương pháp tài hoàn toàn trái ngược với kết luận Wong cộng Sự phát triển ung thư dày sau Có nhiều lý giải thích cho khác biệt toán Helicobacter pylori này: thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu, kỹ thuật đánh giá Trong nghiên cứu Fuccio L cộng năm nội soi, định nghĩa mô học thời gian theo dõi 2009), 1,0% số bệnh nhân phát triển ung thư Hơn nữa, kết luận quan trọng khác rút dày dù điều trị toán H pylori thành công từ hai nghiên cứu ung thư dày Gần đây, có báo cáo khối u phát triển tiếp tục phát triển dù toán H pylori bắt sau nhiều năm điều trị toán vi khuẩn [de buộc phải theo dõi nội soi để chẩn đoán sớm Kết Vries AC cs, 2009] Không nên quên ung luận củng cố tổng phân tích thư dày, loại u bướu khác, nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng bệnh nhiều yếu tố giải yếu tố công bố gần đây, so sánh nhóm điều trị toán ngăn ngừa tất trường hợp vi khuẩn với nhóm giả dược nhóm không điều ung thư Theo dõi nội soi cần thiết, đặc biệt trị, cung cấp số liệu số ung thư dày phát đối tượng có nguy cao Tuy vậy, triển giai đoạn theo dõi sau nghiên cứu định nghĩa rõ ràng đối tượng “nguy [Fuccio Lvà cs, 2009] Trong xét nghiệm mô học cao” đề tài tranh cãi Người ta biết rõ lúc ban đầu, phần lớn đối tượng có chẩn nguy ung thư dày thay đổi tùy loại tổn đoán teo dày, dị sản loạn sản ruột Qua thời thương tiền ung thư ban đầu Thật vậy, nghiên gian theo dõi từ đến 10 năm, có 33 3112 bệnh cứu tập qui mô toàn quốc thực nhân (1,0%) điều trị toán vi khuẩn bị phát Hà Lan [de Vries AC cs, 2009] cho thấy THỜI SỰ Y HỌC 05/2011 - Số 60 Y HỌC THỰC HÀNH năm đầu theo dõi, bệnh nhân có chẩn đoán loạn sản grade thấp nguy ung thư hàng năm 0,6%, bệnh nhân loạn sản grade cao nguy 6,0% Trái lại, bệnh nhân viêm teo dày dị sản ruột, theo thứ tự, có nguy ung thư hàng năm 0,1% 0,25% năm đầu theo dõi Do đó, bệnh nhân có chẩn đoán lúc ban đầu loạn sản phải quản lý kỹ theo dõi nội soi chặt chẽ so với bệnh nhân viêm teo dày dị sản ruột Tuy vậy, tài liệu hướng dẫn quốc tế nước phương Tây gợi ý nên theo dõi nội soi sao, lần kéo dài năm bệnh nhân có tổn thương tiền ung thư dày sau điều trị toán H pylori Trong tương lai, việc sử dụng thường qui hệ thống phân giai đoạn mô học đề xuất (ví dụ OLGA) [Fuccio L cs, 2008; Fuccio L cs, 2007] việc nhận diện rõ yếu tố nguy ký chủ vi khuẩn giúp phân loại xác bệnh nhân cần theo dõi nội soi Kết luận Tuy xuất độ ung thư dày giảm, sớm bệnh ung thư gặp tỉ lệ tử vong giới cao Dự phòng cấp chiến lược khả thi phần lớn yếu tố nguy loại bỏ Tuy nhiên, ung thư dày bệnh nhiều yếu tố nên việc giải yếu tố (ví dụ nhiễm H pylori) không đề phòng tất trường hợp Theo dõi nội soi cần thiết, đặc biệt đối tượng có nguy cao Dù định nghĩa bệnh nhân nguy cao chưa xác định rõ, hợp lý xem bệnh nhân có tiền sử gia đình ung thư dày, bệnh nhân có tổn thương tiền ung thư, bệnh nhân chẩn đoán ung thư dày từ trước người có nguy cao Tất yếu tố nguy dễ xử trí, bỏ thuốc lá, ăn nhiều rau điều trị tiệt trừ H pylori, cần xem chiến lược phòng bệnh Định nghĩa bệnh nhân nguy cao, việc tìm chiến lược giám sát tốt cho bệnh nhân thách thức tương lai Lorenzo F cs., J Gastrointest Oncol 15/9/2010; 2(9): 342-347, Người dịch: BS, Nguyễn Triển THỜI SỰ Y HỌC 05/2011 - Số 60