PETHIDIN HYDROCLORID Pethidini hydrocloridum N CH3 HCl O C15H21NO2.HCl O CH3 P.t.l: 283,8 Pethidin hydroclorid ethyl-1-methyl-4-phenyl-piperidin-4-carboxylat hydroclorid, phải chứa từ 99,0 đến 101,0% C15H21NO2.HCl, tính theo chế phẩm làm khô Sản xuất: Nếu chế phẩm dự đònh dùng để sản xuất thuốc tiêm qui trình sản xuất phải thẩm đònh để chứng minh giới hạn tạp chất B không 0,1 phần triệu Tính chất Bột kết tinh trắng Rất dễ tan nước, dễ tan ethanol 96%, thực tế không tan ether Đònh tính Có thể chọn hai nhóm đònh tính sau: Nhóm I: B, D Nhóm II: A, C, D A Điểm chảy chế phẩm phải từ 187 đến 190 oC (Phụ lục 6.7) B Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu pethidin hydroclorid chuẩn (ĐC) C Hoà tan 0,1 g chế phẩm 10 ml ethanol (TT) thêm 10 ml dung dòch acid picric 1% (TT) Tủa tinh thể thu sau rửa với nước sấy khô 100 đến 105 oC chảy khoảng 186 đến 193 oC Trộn đồng lượng tủa thu chế phẩm, xác đònh điểm chảy hỗn hợp Điểm chảy hỗn hợp phải thấp điểm chảy tủa 20 oC (Phụ lục 6.7) D Thêm ml nước vào ml dung dòch S Dung dòch cho phản ứng A ion clorid (Phụ lục 8.1) Độ màu sắc dung dòch Dung dòch S: Hoà tan 0,5 g chế phẩm nước carbon dioxyd (TT) pha loãng thành 25 ml với dung môi Dung dòch S phải (Phụ lục 9.2) không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2) Giới hạn acid - kiềm Thêm 0,2 ml dung dòch đỏ methyl (TT) 0,2 ml dung dòch natri hydroxyd 0,01 M vào 10 ml dung dòch S Dung dòch màu vàng Thêm 0,3 ml dung dòch acid hydrocloric 0,01 M (CĐ), dung dòch chuyển sang đỏ Tạp chất B Không 10 phần triệu chế phẩm không dùng pha tiêm Xác đònh phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) Dung dòch thử (1): Hòa tan 0,100 g chế phẩm hỗn hợp acetonitril - nước (20 – 80) pha loãng thành 25,0 ml với dung môi Dung dòch thử (2) : Hòa tan 0,125 g chế phẩm hỗn hợp gồm 20 thể tích acetonitril (TT) 80 thể tích nước pha loãng thành 10,0 ml với dung môi Dung dòch đối chiếu (1): Pha loãng 0,5 ml dung dòch thử (1) thành 100,0 ml hỗn hợp acetonitril – nước (20 : 80) Dung dòch đối chiếu (2): Hòa tan 10,0 g tạp chất A (1-methyl-4-phenylpiperidin) hỗn hợp acetonitril - nước (20 : 80) pha loãng thành 100,0 ml với dung môi Dung dòch đối chiếu (3): Hòa tan 12,5 mg tạp chất B (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridin) hỗn hợp acetonitril - nước (20 – 80) pha loãng thành 10,0 ml với dung môi Pha loãng 1,0 ml dung dòch thu thành 100,0 ml hỗn hợp acetonitril - nước (20 – 80) Dung dòch đối chiếu (4): Pha loãng 5,0 ml dung dòch đối chiếu (2) 1,0 ml dung dòch đối chiếu (3) thành 100,0 ml hỗn hợp acetonitril - nước (20 – 80) Pha động A Hỗn hợp đồng thể tích dung dòch natri peclorat 4,2% (TT) dung dòch acid phosphoric 1,16% (TT), điều chỉnh pH tới 2,0 triethylamin (TT) Pha động B: Acetonitril (TT) Điều kiện sắc ký: Cột thép không rỉ ( 0,25m x 4,0 mm) nhồi spherical end–capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm) với diện tích bề mặt 340 m 2/g, kích thước lỗ 10 nm chứa 19% carbon Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút Detector UV đặt bước sóng 210 nm Thể tích tiêm : 50 µl Cách tiến hành: Tiến hành chạy sắc ký theo chương trình ghi bảng sau: Thời gian Pha động A Pha động B (phút) (% tt/tt) (% tt/tt) - 15 80 - 75 20 - 25 15 - 31 75 - 55 25 - 45 31 - 40 55 45 40 - 41 55 - 80 45 - 20 41 - 50 80 20 Tiêm dung dòch thử (2) dung dòch đối chiếu (4) Thời gian lưu tương đối so với pethidin khoảng 24 phút, thời gian lưu tạp chất B khoảng 0,66, tạp chất A khoảng 0,68 Phép thử có giá trò sắc ký đồ dung dòch đối chiếu ( 4): Tỷ lệ tín hiệu – nhiễu: Tối thiểu 10 cho pic Tỷ lệ pic – cực tiểu: tối thiểu Hp = chiều cao pic tạp chất B Ho = chiều cao điểm thấp đường cong tách pic từ tạp chất A Trên sắc ký đồ dung dòch thử (2) diện tích pic tương ứng với tạp chất B không lớn diện tích pic tương ứng dung dòch đối chiếu (4) Tạp chất liên quan Xác đònh phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) Tiến hành phần thử tạp chất B với thay đổi: Tiêm 20 µl dung dòch thử (1) dung dòch đối chiếu (1) Trên sắc ký đồ dung dòch thử (1) diện tích pic tạp chất không lớn diện tích pic sắc ký đồ dung dòch đối chiếu (1) ( 0,5%) Tổng diện tích pic tạp chất không lớn lần diện tích pic sắc ký đồ dung dòch đối chiếu (1) (1,0%) Bỏ qua pic có diện tích nhỏ 0,1 lần diện tích pic sắc ký đồ dung dòch đối chiếu (1) (0,05%) Mất khối lượng làm khô Không 0,5% (Phụ lục 9.6) (1,000 g; 100 – 105 oC) Tro sulfat Không 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2) Dùng 1,0 g chế phẩm Đònh lượng Hoà tan 0,220 g chế phẩm 50 ml ethanol (TT), thêm 5,0 ml dung dòch acid hydrocloric 0,01 N (CĐ) Chuẩn độ dung dòch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) Xác đònh điểm kết thúc phương pháp chuẩn độ đo ( Phụ lục 10.2) Đọc thể tích điểm ml dung dòch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 28,38 mg C15H21NO2.HCl Bảo quản Đựng đồ đựng kín, tránh ánh sáng Loại thuốc Thuốc giảm đau