Đại Học Y Dược TP HCM Khoa Dược TS Thái Khắc Minh Bộ Mơn Hố Dược MỤC TIÊU Trình bày - Phương hướng triển vọng phát triển Hóa Dược - Cấu trúc hoá học, liên quan cấu trúc tác dụng thuốc - Điều chế, kiểm nghiệm thuốc thông thường - Tính chất lý hoá, sử dụng thuốc trò bệnh Nhiệm vụ Điều chế nghiên cứu chất làm thuốc Kiểm nghiệm tiêu chuẩn hóa thuốc • Hướng dẫn sử dụng thuốc Định nghĩa Hóa Dược TS DS Thái Khắc Minh Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129) Định nghĩa Hóa Dược Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Hóa dược theo định nghĩa IUPAC ngành khoa học dựa tảng hóa học để nghiên cứu vấn đề ngành khoa học sinh học, y học dược học Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết kế, xác định tổng hợp chất có tác dụng sinh học, nghiên cứu chuyển hóa, giải thích chế tác động chúng mức độ phân tử, xây dựng mối quan hệ cấu trúc tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi SAR) (IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129) TS DS Thái Khắc Minh Định nghĩa Hóa Dược Hóa dược ngành khoa học thể cao kết hợp hóa hữu sinh hóa, hóa tin học, dược lý, sinh học phân tử, tốn thống kê hóa lý Một định nghĩa khác Hóa dược ngành khoa học giao hóa học dược học nghiên cứu vấn đề thiết kế phát triển dược phẩm Hóa dược bao gồm việc xác định, tổng hợp phát triển hóa chất phù hợp cho mục đích trị liệu Hóa dược bao gồm việc nghiên cứu thuốc sẵn có, hoạt tính sinh học mối quan hệ định lượng cấu trúc tác dụng sinh học (QSAR) Medicinal Chemistry Chemistry based disciplines Organic Chemistry Life Sciences Glossary – Pharmacology – Dược lý Dược lý học mơn khoa học nghiên cứu thuốc lĩnh vực chính: Dược lý bản: nghiên cứu mối liên quan thuốc thể, gồm có dược động học (pharmacokinetics), dược lực học (pharmacodynamics) dược độc học (pharmacotoxicology) Dược lý áp dụng hay dược lý lâm sàng (clinical pharmacology): nghiên cứu cách vận dụng dược lý điều trị, gồm có dược đồ (pharmacography) dược trị liệu (pharmacotherapeutics) Dược lực học (pharmacodynamic) THUỐC CƠ THỂ Dược động học (pharmacokinetic) Dược lực học (pharmacodynamics) khoa học nghiên cứu tác động sinh hố, sinh lý thuốc lên thể, nghiên cứu chế tác động thuốc nghiên cứu mối liên quan nồng độ thuốc thuốc tới tác động dược lực Dược động học (pharmacokinetics) khoa học nghiên cứu q trình hấp thu thuốc số phận thuốc thể bao gồm q trình hấp thu, phân bố, chuyển hố thải trừ, nghĩa phụ thuộc vào đặc tính dược động học thuốc Thuốc gì? Đònh nghóa thuốc Thuốc sản phẩm có nguồn gốc từ động vật, thực vật, khoáng vật hay sinh học bào chế dùng cho người nhằm: - phòng bệnh, chữa bệnh - phục hồi, điều chỉnh chức thể - làm giảm triệu chứng bệnh - chẩn đoán bệnh - phục hồi nâng cao sức khoẻ - làm cảm giác phận hay toàn thân - làm ảnh hưởng đến trình sinh đẻ - làm thay đổi hình dáng thể Thuốc gì? Thuốc hóa chất: - thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500) - có khả tác động với điểm tác động nằm thể có khối lượng phân tử lớn nhiều nhằm mục đích tạo đáp ứng sinh học hay tác dụng dược lý Dược phẩm: đáp ứng sinh học hữu ích điều trị Độc chất: đáp ứng sinh học có hại cho thể Thuốc: sử dụng liều lớn liều điều trị hay liều định  trở thành chất độc Phân Loại Thuốc Tác dụng dược lý: Nhóm thuốc tim mạch, thuốc hen suyễn, giảm đau  Giúp ích điều trị Tuy nhiên có nhiều mục tiêu tác động chế khác mà thuốc mang lại hiệu mong muốn  Khơng đáp ứng cho nghiên cứu hóa dược tác động giảm đau tác động mục tiêu hồn tồn khác khơng có mối liên hệ cấu trúc Phân Loại Thuốc Tác dụng lên q trình chuyển hóa chun biệt: Thuốc kích thích hay ức chế hệ adrenergic, Thuốc kháng histamin cholinergic hay Thuốc kháng histamin có tác động ức chế tác động tác nhân gây dị ứng, gây viêm thể histamin chun biệt cách phân loại thứ Nhưng khơng thể xác định phần chung tất thuốc kháng histamin có nhiều cách khác để ức chế hoạt động histamin CÁC GIAI ĐOẠN NC ĐƯA THUỐC RA THỊ TRƯỜNG 2- Lâm sàng Giai đoạn : 20-50 volunteers Giai đoạn : 50-100 bệnh nhân Giai đoạn : số đông bệnh nhân Giai đoạn : theo dõi ADR sau thuốc thò trường Trước giai đoạn XD tiêu chuẩn chất lượng, NC độ ổn đònh, tạp phân hủy… SX thử, xây dựng qui trình kỹ thuật Nộp đơn xin phép sản xuất lưu hành (NDA) Điều tra nhu cầu thò trường, pub, marketing KHẢO SÁT SẢN PHẨM DƯC ĐỘNG HỌC 1- Hấp thu Đường uống, chích, chổ, lưỡi, qua da, hậu môn KS không hấp thu : TD chỗ (nystatin, strepto ) 2- Phân bố Mục đích : đến ổ bệnh - Lincomycin : xương, khớp (# tetracyclin) - Roxithromycin : tuyến tiền liệt (# quinolone) 3- Chuyển hóa Đa phần gan : liên hợp, red-ox - Một số TD sau chuyển hóa : ftalazol, ester erythro - Một số chất mạnh : OH-nalidixic > 16 lần ƒ Các chất  chuyển hóa :  TD thuốc Chloramphenicol : tăng chuyển hóa rifampicin Ketoconazole : tăng chuyển hóa thuốc ngừa thai ƒ Các chất  chuyển hóa :  TD thuốc Macrolid nấm cựa gà Imipenem cilastatin 4- Đào thải Đường đào thải : ứng dụng trò liệu độc tính - Đường tiểu : quinolon, số cephalosporin aminoside Chú ý KS độc tính với thận - Đường gan mật : rifampicin, lincomycin, macrolid Chú ý độc tính thuốc có chu trình RUỘT-GAN - Tai mũi họng : rovamycine pH nước tiểu : Acid dễ tái hấp thu KS acid thải KS kiềm Kiềm dễ tái hấp thu KS kiềm thải KS acid CÁC THÔNG SỐ DƯC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN 1- Thể tích phân bố (VD, L/kg) ƒ Thuốc tan / mỡ nhiều : VD nhỏ (các azole kháng nấm) ƒ Thuốc tan / nước nhiều : VD lớn (các KS chích) Trò số VD thường cho sẵn với thuốc Được khảo sát người bình thường, khoẻ mạnh VD = Tổng lượng thuốc đưa vào thể [C] thuốc / huyết tương Dose = [C] x VD 2- Hệ số thải (Cl, ml/min) † Là độ lọc, biểu thò khả quan (gan hay thận) lọc thuốc khỏi huyết tương † Trên thực tế người ta quan tâm đến ClCr BN ª Người BT : ClCr # 60- 120ml/min/1,72m2 ª BN suy thận : ClCr < 30ml/min † Phải giảm liều (=1/2 BN suy thận) † Chọn thuốc thải qua gan cho BN suy thận † Chọn thuốc thải qua thận cho BN suy gan 3- Diện tích đường cong (AUC, mg.h.ml-1, g.h.ml-1) Là lượng thuốc máu hoạt tính sau TG Tính AUC : Thực nghiệm : đònh lượng theo thời gian vẽ đường cong tính toán dựa vào phần mềm có sẵn Công thức : F : trò số sinh khả dụng thuốc F = trường hợp IV Thông thường F < SINH KHẢ DỤNG (BIOAVAILABILITY) SKD tuyệt đối : tỉ lệ SKD đường uống IV Ví dụ : amoxicillin có SKD tuyệt đối = 85% SKD tương đối : tỉ lệ SKD đường uống thuốc Ví dụ : paracetamol VN sx so với Panadol(R) Đánh giá SKD : ƒ Thử nghiệm giải phóng hoạt chất (dissolution test) ƒ Thử nghiệm in vivo 4- Thời gian bán hủy (T1/2) 0,693 V T 1/  d Cl ý Có liên quan đến số lần lặp lại dùng thuốc ngày ý CS-S # x T1/2 (bài xuất = phân bố) ý Thời gian xuất hoàn toàn # x T1/2 ƒ Ở BN bệnh lý : Cl giảm > kéo dài T1/2 ƒ Các thuốc hệ sau thường có T1/2 dài ƒ Cần sử dụng liều cao để đạt CS-S nhanh Thời gian MIC (%) (Time over MIC) Thời gian tồn thuốc mà nồng độ lớn MIC Ý nghóa : số lần dùng thuốc ngày Ví dụ : Augmentine® bid Áp dụng bid thuốc có TOMIC > 40% TƯƠNG TÁC THUỐC - THUỐC, THUỐC - THỨC ĂN, UỐNG Có nhiều tương tác : vật lý, hóa học, dược lý Các tương tác : tăng TD, giảm TD, tăng độc tính Các antacid : thường làm giảm hấp thu thuốc Các vitamin có kim loại : thường hay tạo phức Sữa thường chứa Ca lượng lớn Nước rau, hoa có chứa tanin chất khác † Uống thuốc nhiều nước lọc † Chú ý thuốc bò thức ăn cản trở hấp thu NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM Đònh nghóa : có cấu trúc xác đònh, tinh khiết dược dụng 1- Tên khoa học : IUPAC 2- Tên thông dụng (gốc) : tên riêng VN, tên theo DCI •TÊN CHUNG CHUẨN •LOẠI THUỐC •VÍ DỤ THUỐC •Thuốc an thần nhóm carbamat •Meprobamat •-cillin •Kháng sinh nhóm A.6AP •Ampicillin •-cyclin •Kháng sinh nhóm tetracyclin •Doxycyclin •-quin •D/c quinolein •Cloroquin •Sulfa- •Các sulfamid kháng khuẩn •Sulfadoxin •Kháng sinh nhóm cephalosporin •Cephalexin •-bamat •Ceph- hay Cef- 3- Tên thương mại (tên biệt dược) : nhãn hiệu hàng hóa ®, kiểu dáng NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM Công thức CT cấu tạo phẳng (thẳng, vòng) CT không gian (lập thể) CT phân tử (CT thô) PP điều chế Tính chất lý-hoá Kiểm nghiệm Đònh tính Thử tinh khiết Đònh lượng NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM Công dụng – Cách dùng Tác dụng (dược lý) Thông số DĐH Chỉ đònh TD phụ Độc tính, tai biến Chống đònh Tương tác thuốc Liều lượng Dạng bào chế Bảo quản Độ ổn đònh – Tuổi thọ - Hạn dùng Sách tham khảo https://sites.google.com/site/thaikhacminh/caodang duoctrung thaikhacminh@gmail.com [...]... thu thuốc Các vitamin có kim loại : thường hay tạo phức Sữa thường chứa Ca lượng lớn Nước rau, hoa quả có chứa tanin và các chất khác † Uống thuốc nhiều nước lọc † Chú ý các thuốc bò thức ăn cản trở hấp thu NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM Đònh nghóa : có cấu trúc xác đònh, đã tinh khiết dược dụng 1- Tên khoa học : IUPAC 2- Tên thông dụng (gốc) : tên riêng VN, tên theo DCI •TÊN CHUNG CHUẨN •LOẠI THUỐC