ĐẠI CƯƠNG HĨA DƯỢC MỤC TIÊU Trình bày - Phương hướng triển vọng phát triển HD - Cấu trúc hoá học, liên quan CT TD thuốc - Điều chế, kiểm nghiệm thuốc thông thường - Tính chất lý hoá, sử dụng thuốc trò bệnh Nhiệm vụ Điều chế nghiên cứu chất làm thuốc Kiểm nghiệm tiêu chuẩn hóa thuốc Hướng dẫn sử dụng thuốc HOÁ DƯC & CÁC MÔN HỌC KHÁC Là môn học nghiệp vụ Dược Các môn sở HD Hoá lý, Hoá phân tích, Hoá VC, Hoá HC Vi sinh, Ký sinh, Sinh hoá, Bệnh học Là môn cốt lõi (theo phân loại Bộ GDĐT Là môn sở Bào chế Dược lý Kiểm nghiệm LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN HOÁ DƯC THẾ GIỚI  Thời trung cổ : nhà hoá học  Thế kỷ VII-XII : nhà luyện đan (Alchimist) : muối Hg, As  TK XV-XVI : Paraxels xdựng học thuyết Y Hoá học  TK XVII – XVIII : Hoá học phát triển mạnh  TK IXX : thông thương Đông Tây, chiết xuất, xác đònh CT hợp chất, NC liên quan CT-TD, TH chất thay o Các alkaloid o TH chất giảm đau, gây ngủ gây tê CÁC PHÁT MINH HOÁ DƯC BAN ĐẦU TK IXX Tên alcaloid Năm phát minh Tên người phát minh Năm xác đònh cấu trúc Năm tổng hợp Loại thuốc tìm từ mẫu alcaloid thiên nhiên Morphin 1803-1804 Ch.Derosne Séguin 1925 1952 Thuốc giảm đau gây ngủ Quinin 1820 Pelletier& Caventou 1907 1945 Thuốc chống sốt rét hạ sốt Cafein 1820 Runge Robique Pelletier & Caventou 1883 1895 Thuốc kích thích thần kinh trung ương Cocain 1862 W hler 1898 1923 Pilocarpin 1875 Gérard Hardy 1903 1933 Thuốc gây tê Thuốc cường đối giao cảm PHÁT TRIỂN HOÁ DƯC – TỐC ĐỘ NHANH Thuốc : nhu cầu đời sống Nguyên liệu phong phú : hoá dầu, than, dược liệu… Tiến nhanh TH hoá học Công nghệ lên men nhiều tiến Công nghệ sinh học phân tử Trang thiết bò nhiều đổi thành tựu Lợi nhuận cao  DƯC : NGÀNH KINHTẾ-KỸ THUẬT NGUỒN NGUYÊN LIỆU HOÁ DƯC Khoáng sản - Các muối vô cơ, iod… - Rong biển - Cát - Quặng mỏ Động vật - Phủ tạng : pancreatin, insulin, thyroxin, heparin, mật… - Sinh vật biển : prostaglandin, toxin NGUỒN NGUYÊN LIỆU HOÁ DƯC Thực vật Nguồn dược liệu phong phú - Alcaloid : morphin, cafein, papaverin, atropin… - Camphor, tinh dầu… - Terpen khác : artemisinin… Hoá chất - Than - Gỗ - Khí đốt - Cracking dầu mỏ… HOÁ DƯC VIỆT NAM Trước 1945 : nhập từ Pháp 1945-1954 : sản xuất thuốc thiết yếu cho chiến tranh Sau 1954 : sx thêm muối vô Hiện : sx đơn giản, số NL từ dược liệu - Chưa đầu tư - Sản xuất nhỏ, lỗ - Chính phủ trọng (2007) PHƯƠNG HƯỚNGVÀ TRIỂN VỌNG NC THUỐC CHỮA BỆNH - Lý thuyết thực nghiệm - Mối liên quan cấu trúc đặc tính lý hoá - Mối liên quan CT-hoạt tính dược QSARs : thập niên 80 MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU  Tăng cường hiệu lực thuốc : KS, thuốc NSAIDs…  Giảm thiểu TD phụ : drotaverin cải tiến papaverin  Biến TD phụ thành TD : morphin, loperamid  Tìm chất đối kháng, giải độc : nallorphin, naloxon vs morphin  Thay đổi tính chất lý-hoá thuốc  Đơn giản hoá cấu trúc để dễ dàng tông hợp : cocain  T tê CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC TH chất có cấu trúc tương tự Cấu trúc chung barbituric X = O: Các barbituric X = S: Các thiobarbituric H N X N R3 DCI (Biệt dược) O R1 R2 O R1 R2 R3 X Tác dụng Barbital (Veronal) -C2H5 -C2H5 H O Chất mẫu tác dụng an thần, gây ngủ Phenobarbital (Gardenal) -C2H5 H O Thêm tác dụng chống co giật Mephobarbital (Prominal) -C2H5 -CH3 O Tác dụng chống co giật mạnh Butobarbital (Soneryl) -C2H5 H O An thần, gây ngủ, giảm đau Pentobarbital (Nembutal) -C2H5 H O An thần, gây ngủ, tiền mê Thiopental (Penthotal) -C2H5 H S 30 – 60ph Gây mê ngắn (TM) -C4H9 -CH CH2- CH2- CH3 CH3 -CH CH2- CH2- CH3 CH3 H H Cấu trúc chung penicilin R C O N O DCI Nguyên mẫu Penicilin-G S NH Chất biến đổi Methicilin CH3 H R COOH Biến đổi tác dụng Phổ kháng khuẩn hẹp Bò dòch vò phá hủy, Bò S.A.* đề kháng C6H5-CH2 - Peniclin-V CH3 O CH2 Bền với aciduống Nhạy cảm với S.A.*(Staphylococcus aureus = Tụ cầu) đề kháng penicilin OCH3 OCH3 Ampicilin C6H5 CH CO NH2 NH Hoạt phổ rông, uống được, hấp thu tốt qua đường tiêu hoá CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC TH chất có cấu trúc thu gọn hay mở rộng Chất mẫu Atropin H3C Các thuốc có cấu trúc thu gọn mở rộng N H3C CH3 (+) (-) Br N CH CH3 H3C N H H CH2OH OH H CH2OH O O O Atropin O Ester tropinic acid tropic Giảm co thắt trơn Giảm tiết tuyến Dãn đồng tử kéo dài O Ipratropium bromid Homatropin O 8-Isopropylnor-atropin methobromid (Thêm nhóm isopropyl) Ester tropinic acid mandelic (Bớt nhóm –CH2 -) Giảm co thắt trơn, tác dụng chọn lọc khí phế quản Dãn đồng tử ngắn atropine CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC Thế nhóm đồng thể tích điện (Isoteres) Thế nhóm đồng thể tích điện sinh học (Bioisoteres) Xem chương thiết kế thuốc Thay nhóm đồng đẳng hoá học Tổng hợp tiền hoạt chất Phenacetin  paracetamol Carbimazol  Methimazol Terfenadin  Fexofenadin 6-APA 7-ACA  CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC Dựa thụ thể sinh học (receptor) R cholinergic: muscarinic nicotinic R adrenergic: -adrenergic (1 2) -adrenergic (1 2) R histaminic: H1 H2 R serotoninergic: S1 S2 R morphin (thụ thể µ) R dopamin R prostaglandin R GABA (gamma-aminobutyric acid) CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC Dựa chất ức chế enzym Thuốc Enzym Chất chuyển hoá tác dụng Cyt.P450 Ức chế enzym  Kéo dài TD thuốc o Angiotensin converting enzym (ACE) : thuốc hạ huyết áp o Ức chế beta-lactamase : tăng TD KS betalactamin o Ức chế cholinesterase (prostigmin…) : acetylcholin bền  thuốc trò tăng nhãn áp, nhược cơ, teo cơ… o Allopurinol ức chế xanthin oxydase : purin ko  uric (Goutte) CÁC HƯỚNG NC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC Sử dụng phương trình mô hình toán học Phương trình Hansch Log 1/C = - K12 + K2 +K3 + K4Es + K5 Mô hình toán học Free-Wilson RB = Log 1/C =  aij xi +  Có nhiều ứng dụng thực tế Đã TH nhiều phân tử thuốc có TD sinh học QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU TẠO THUỐC MỚI Thực nghiệm có đònh hướng  Morphin  nhân morphinan  xương sống TD  thuốc  Quinin  thuốc trò sốt rét nhân quinolin  Cocain  thuốc tê Tổng hợp  sàng lọc  kết luận Mất thời gian, tốn (10.000 chất chất)  THIẾT KẾ THUỐC QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU TẠO THUỐC MỚI Thiết kế thuốc Dựa nghiên cứu QSARs Hỗ trợ máy tính Rút ngắn thời gian nghiên cứu CÁC GIAI ĐOẠN NC ĐƯA THUỐC RA THỊ TRƯỜNG 1- Tiền lâm sàng NC tổng hợp hoá học Sàng lọc dược lý Tính an toàn trước mắt lâu dài TD dược lý phụ : in vitro, in vivo, insitu, người… Dược động học Lập hồ sơ xin thử lâm sàng Các hồ sơ kỹ thuật (giai đoạn trên) Dự kiến chương trình nghiên cứu người CÁC GIAI ĐOẠN NC ĐƯA THUỐC RA THỊ TRƯỜNG 2- Lâm sàng Giai đoạn : 20-50 volunteers Giai đoạn : 50-100 bệnh nhân Giai đoạn : số đông bệnh nhân Giai đoạn : theo dõi ADR sau thuốc thò trường Trước giai đoạn XD tiêu chuẩn chất lượng, NC độ ổn đònh, tạp phân hủy… SX thử, xây dựng qui trình kỹ thuật Nộp đơn xin phép sản xuất lưu hành (NDA) Điều tra nhu cầu thò trường, pub, marketing NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM Đònh nghóa : có cấu trúc xác đònh, tinh khiết dược dụng 1- Tên khoa học : IUPAC 2- Tên thông dụng (gốc) : tên riêng VN, tên theo DCI TÊN CHUNG CHUẨN -bamat LOẠI THUỐC VÍ DỤ THUỐC Thuốc an thần nhóm carbamat Meprobamat -cillin Kháng sinh nhóm A.6AP Ampicillin -cyclin Kháng sinh nhóm tetracyclin Doxycyclin -quin D/c quinolein Cloroquin Sulfa- Các sulfamid kháng khuẩn Sulfadoxin Kháng sinh nhóm cephalosporin Cephalexin Ceph- hay Cef- 3- Tên thương mại (tên biệt dược) : nhãn hiệu hàng hóa ®, kiểu dáng NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM Công thức CT cấu tạo phẳng (thẳng, vòng) CT không gian (lập thể) CT phân tử (CT thô) PP điều chế Tính chất lý-hoá Kiểm nghiệm Đònh tính Thử tinh khiết Đònh lượng NỘI DUNG KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM Công dụng – Cách dùng Tác dụng (dược lý) Thông số DĐH Chỉ đònh TD phụ Độc tính, tai biến Chống đònh Tương tác thuốc Liều lượng Dạng bào chế Bảo quản Độ ổn đònh – Tuổi thọ - Hạn dùng [...]... hóa học, dược lý… Các tương tác có thể: tăng TD, giảm TD, tang độc tính Các antacid : thường làm giảm hấp thu thuốc Các vitamin có kim loại : thường hay tạo phức Sữa thường chứa Ca lượng lớn Nước rau, hoa quả có chứa tanin và các chất khác Uống thuốc nhiều nước lọc Chú ý các thuốc bị thức ăn cản trở hấp thu CẤU TRÚC – HOẠT TÍNH Phân tử có TD sinh học : khung PT và nhóm chức (quyết đònh kiểu TD sinh học) ... Cis (e,e) Betaprodin N CH3 NHÓM THẾ VÀ CÁC NHÓM CHỨC Các hợp chất hydrocarbon chưa no  Có hoạt tính mạnh hơn, phản ứng hoá học tốt hơn HC no  VD : các acid béo chưa no Các hợp chất gắn thêm halogen o Tăng hoạt tính, cường độ, độc tính o Cải thiện TC Dược động học  TD sinh học thay đổi Các hợp chất có chứa Oxygen  OH alcol làm tăng hoạt tính (gây ngủ bậc I < II < III)  NHiều nhóm OH  vò ngọt ... histamin, kháng tiết cholin… VỊ TRÍ CÁC NHÓM HOẠT ĐỘNG Đồng phân vò trí cũng ảnh hưởng đến TD sinh học COOH OH Chỉ nhóm OH ở orto có TD kháng lao NH2 a PAS COOH CONHNH2 N N CONHNH2 COOH N Acid Nicotinic (vit PP) Acid isonicotinic INH (kháng lao) N Không kháng lao HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ) Đồng phân quang học (Optical isomers)  Các chất đối quang (Enantiomers) : có Carbon bất đối C* o Có cùng tính... C CHOH C6H5 CH3O N Cocain HO Quinin CHOH HO N CH2 NH CH3 CH2-CH2-NH2 N N H Adrenalin Histamin Đã ứng dụng TH các thuốc SR, tê, tâm thần, antiH1… Bản chất các gốc có mang nhóm hoạt tính Hoạt tính sinh học phụ thuộc vào gốc có gắn nhóm HT Có TD tương hỗ nhau  TD tổng thể của phân tử CH3 CH3 O CH3 O O O O O CH3 O Artemisinin (Sốt rét) H3C CH3 Ascaridol (Trò giun) N CH2 N NH CH2 Co mạch Dãn mạch Thay... tính và các thuốc có chu trình RUỘT-GAN - Tai mũi họng : rovamycine pH nước tiểu : Acid sẽ dễ tái hấp thu KS acid và thải KS kiềm Kiềm sẽ dễ tái hấp thu KS kiềm và thải KS acid CÁC THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN 1- Thể tích phân bố (VD, L/kg) Thuốc tan / mỡ nhiều : VD nhỏ (các azole kháng nấm) Thuốc tan / nước nhiều : VD lớn (các KS chích) Trị số VD thường được cho sẵn với mỗi thuốc Được khảo sát trên... (Optical isomers)  Các chất đối quang (Enantiomers) : có Carbon bất đối C* o Có cùng tính chất lý hóa (TOnc, TO sôi, d, chỉ số khúc xạ… o Quay phải hay quay trái mặt phẳng ánh sáng phân cực  TD sinh học khác nhau Các đồng phân (-) thường có hoạt tính cao hơn (+) VD : (-) Hyoscyamin > 40 lần (+) hyoscyamin (+) Chloramphenicol không có TD kháng sinh Các acid amin, levothyroxin… Ngoại lệ : 1 số chất... hay R  tốc độ phản ứng khác nhau OH OH NHCH3 NHCH3 CH3 (1R:2S) 1R,2S Ephedrin Ức chế thụ thể α và β CH3 (1R:2R) 1R,2R Ψ- Ephedrin Chỉ ức chế thụ thể β HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ) Đồng phân hình học (Geometrical Isomers = ĐP cis-trans) Có cùng CTPT, dạng cis (Z) và trans (E) có TD SH khác nhau Dạng trans bền hơn dạng cis X C H X H C H X Trans (E) X C C Cis (Z) H OH OH Terpin HO OH HÌNH THỂ PHÂN...KHẢO SÁT SẢN PHẨM DƯỢC ĐỘNG HỌC 1- Hấp thu Đường uống, chích, tại chỗ, qua da, hậu mơn, âm đạo KS khơng hấp thu: chỉ TD tại chỗ (nystatin, streptomycin…) 2- Phân bố Mục đích: - Lincomycin: xương, khớp - Roxithromycin: tuyến tiền