BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ HẰNG MÃ SINH VIÊN:1101170 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ NANO CHẤT MANG LIPID CHỨA CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2016 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ HẰNG MÃ SINH VIÊN:1101170 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ NANO CHẤT MANG LIPID CHỨA CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn D.S Dƣơng Thị Hồng Ánh Nơi thực Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: D.S Dương Thị Hồng Ánh Là người thầy tận tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ em suốt trình thực hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em chân thành cảm ơn: Các thầy cô Ban giám hiệu, phòng Đào tạo toàn thể thầy cô môn cán phòng ban trường Đại học Dược Hà Nội tận tình dạy dỗ em năm tháng học tập trường Các thầy cô kỹ thuật viên môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ em trình thực khóa luận Cuối em xin chân thành cảm ơn đến gia đình, bố, mẹ, anh chị em, bạn bè bên cạnh cổ vũ em thời điểm khó khăn để em hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn! Hà nội, ngày 12 tháng 05 năm 2016 Sinh viên Phạm Thị Hằng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm hệ tiểu phân nano lipid 1.1.1 Vài nét hệ tiểu phân nano lipid rắn SLN (solid lipid nanoparticles) 1.1.2 Hệ nano chất mang lipid NLC (nanostructured lipid carriers) 1.1.3 Thành phần NLC 1.1.4 Phân loại NLC 1.1.5 Những hạn chế hệ tiểu phân nano lipid 1.1.6 Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa nhờ hệ tiểu phân nano lipid 1.1.7 Các kỹ thuật bào chế 1.2 Vài nét curcumin 10 1.2.1 Công thức 10 1.2.2 Tính chất lý hóa 11 1.2.3 Tác dụng dược lý curcumin 12 1.2.4 Dược động học 12 1.3 Một số nghiên cứu hệ tiểu phân nano lipid curcumin 13 CHƢƠNG NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu trang thiết bị 15 2.1.1 Nguyên vật liệu 15 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 15 2.2 Phương pháp nghiên cứu 16 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid curcumin 16 2.2.2 Phương pháp đánh giá hệ tiểu phân nano lipid 17 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Kết khảo sát xây dựng phương pháp xác định nồng độ curcumin phương pháp phổ hấp thụ UV-VIS 22 3.1.1 Kết quét phổ hấp thụ UV-VIS curcumin 22 3.1.2 Kết xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan mật độ quang nồng độ curcumin 22 3.2 Khảo sát sơ xây dựng công thức hệ tiểu phân nano lipid 23 3.2.1 Khảo sát nồng độ hoạt chất hệ NLC curcumin 24 3.2.2 Khảo sát lựa chọn tá dược lipid rắn 25 3.2.3 Khảo sát lựa chọn tá dược lipid lỏng 27 3.2.4 Khảo sát tỉ lệ lipid rắn: lipid lỏng 28 3.2.5 Khảo sát lựa chọn loại chất diện hoạt 30 3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ chất diện hoạt 32 3.2.7 Khảo sát kỹ thuật bào chế 35 3.2.8 Khảo sát ảnh hưởng thời gian siêu âm thiết bị siêu âm cầm tay LABSONIC®M 35 3.3 Đánh giá số đặc tính hệ NLC curcumin 37 3.3.1 KTTP, PDI hệ NLC curcumin 37 3.3.2 Hiệu suất quy trình mẫu NLC curcumin 37 3.3.3 Hiệu suất nạp curcumin tiểu phân nano lipid 37 3.3.4 Xác định trạng thái kết tinh hoạt chất 37 3.3.5 Đánh giá khả giải phóng curcumin từ hệ NLC curcumin 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CDH : Chất diện hoạt kl/tt : khối lượng/thể tích tt/tt : thể tích/thể tích kl/kl : khối lượng/khối lượng vđ : vừa đủ HLB (hydrophilic-lipophilic balance) : Hệ số cân dầu – nước HSH (high shear homogenization) : Đồng hóa nhờ lực phân cắt lớn KTTP : Kích thước tiểu phân KTTPTB : Kích thước tiểu phân trung bình NLC (nanostructured lipid carriers) : Hệ tiểu phân nano chất mang lipid PDI (polydispersity index) : Chỉ số đa phân tán SLN (solid lipid nanoparticles) : Hệ tiểu phân nano lipid rắn EE ( entrapment efficiency) : Hiệu suất nạp hoạt chất DANH MỤC CÁC BẢNG Số trang Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.2: Thành phần bào chế hệ nano lipid curcumin 16 Bảng 3.1: Độ hấp thụ dung dịch curcumin nồng độ khác 21 bước sóng 431nm Bảng 3.2: Thành phần mẫu nano lipid có nồng độ dược chất khác 23 Bảng 3.3: Thành phần mẫu nano lipid sử dụng tá dược lipid rắn, lỏng 25 khác kết KTTPTB, PDI mẫu Bảng 3.4: Thành phần mẫu nano lipid sử dụng lipid lỏng khác 26 Bảng 3.5: Thành phần mẫu nano lipid có nồng độ lipid khác 28 Bảng 3.6: Thành phần mẫu nano lipid sử dụng tá dược lipid rắn: lỏng 30 với tỉ lệ khác Bảng 3.7: Thành phần mẫu nano lipid sử dụng loại chất diện hoạt 32 khác Bảng 3.8: Thành phần mẫu nano lipid sử dụng tỉ lệ Tween 80: Span 34 80 khác Bảng 3.9: Kết KTTPTB, PDI mẫu nano lipid sử dụng kỹ 36 thuật đồng khác Bảng 3.10: Mẫu nano lipid bào chế theo CT6 sử dụng thời gian siêu âm 37 khác Bảng 3.11: Công thức bào chế hệ NLC curcumin 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Số trang Hình 1.1: Ưu điểm hệ NLC so với hệ SLN Hình 1.2: Cong thức cấu tạo curcumin 11 Hình 2.1: Sơ đồ bào chế hệ NLC curcumin phương pháp đun chảy nhũ 16 hóa Hình 3.1: Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng 22 độ curcumin Hình 3.2: Ảnh hưởng nồng độ dược chất đên KTTPTB, PDI hệ 24 NLC curcumin Hình 3.3: Ảnh hưởng loại lipid lỏng đến KTTPTB, PDI hệ NLC 27 curcumin Hình 3.4: Ảnh hưởng nồng độ lipid tới KTTPTB, PDI hiệu suất bẫy 28 thuốc EE hệ NLC curcumin Hình 3.5: Ảnh hưởng tỉ lệ lipid rắn: lỏng tới KTTPTB, PDI hệ NLC 30 curcumin Hình 3.6: Tỉ lệ % curcumin giải phóng từ mẫu nano lipid bào chế theo 31 CT6, CT13, CT14 Hình 3.7: Ảnh hưởng việc sử dụng chất diện hoạt khác đến 33 KTTPTB, PDI hệ NLC curcumin Hình 3.8: Ảnh hưởng tỉ lệ chất diện hoạt tới KTTPTB, PDI hệ NLC 35 curcumin Hình 3.9: Ảnh hưởng thời gian siêu âm đến KTTPTB, PDI hệ 37 Hình 3.10: Kết phổ nhiễu xạ tia X mẫu NLC curcumin 39 Hình 3.11: Tỉ lệ % curcumin giải phóng từ mẫu nano lipid bào chế theo 39 CT6, CT17, CT18 ĐẶT VẤN ĐỀ Công nghệ nano đời tạo hướng phát triển nghiên cứu, bào chế sản phẩm nhiều ưu điểm so với dạng bào chế quy ước Hệ tiểu phân nano lipid nghiên cứu lần đầu vào năm 1990, với ưu điểm trội như: độ ổn định vật lý cao, hiệu suất bẫy thuốc tốt, có khả kiểm soát giải phóng, bảo vệ dược chất bền khỏi bị phân hủy hóa học, phối hợp với dược chất thân nước thân dầu Do đó, việc ứng dụng hệ nano lipid số dược chất tan, ổn định giúp cải thiện sinh khả dụng đường uống dược chất Curcumin hợp chất chiết xuất từ thân rễ nghệ vàng (Curcuma longa L.) có nhiều tác dụng dược lý chống oxy hoá, kháng khuẩn, kháng virus Tại Mỹ, Đài Loan, người ta tiến hành thử lâm sàng dùng curcumin điều trị ung thư kết luận curcumin kìm hãm phát tác tế bào ung thư da, dày, ruột, vòm họng, con, bàng quang Đối với đường uống, tan nước, hấp thu, chuyển hóa chủ yếu qua gan nhanh bị đào thải khỏi thể nên sinh khả dụng curcumin thấp việc ứng dụng lâm sàng gặp nhiều hạn chế [4].Việc ứng dụng hệ tiểu phân nano lipid chứa curcumin giúp bảo vệ curcumin khỏi môi trường bên đồng thời làm tăng hấp thu, kiểm soát giải phóng, làm tăng sinh khả dụng curcumin Vì đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ nano chất mang lipid chứa curcumin” tiến hành với mục tiêu sau: 1, Bào chế hệ nano lipid chứa curcumin 2, Sơ đánh giá số đặc tính hệ nano lipid chứa curcumin 32 0.7 400 0.6 KTTPTB (nm) 350 0.5 300 250 0.4 200 0.3 PDI 450 KTTPTB 150 PDI 0.2 100 0.1 50 0 span 80:tween 80 span 80:cremophor soy lecithin:tween 80 Hình 3.6: Ảnh hƣởng việc sử dụng chất diện hoạt khác đến KTTPTB, PDI hệ NLC curcumin Mẫu nano lipid bào chế theo CT6 có KTTPTB PDI nhỏ KTTPTB PDI công thức lại lớn giải thích số HLB Cremophor EL thấp Tween 80, lecithin đậu nành thấp Span 80 nên phối hợp chất diện hoạt mẫu nano lipid bào chế theo CT15, CT16 chưa tạo HLB phù hợp Span 80 phối hợp Tween 80 với tỷ lệ thích hợp tạo HLB phù hợp với pha dầu giúp pha dầu phân tán tốt ổn định [7] Hơn nữa, quan sát mẫu CT16 sau bào chế xuất tiểu phân nhìn thấy mắt thường nhỏ li ti bề mặt hỗn hợp mẫu CT15 quan sát sau ngày xuất hiện tượng tách lớp rõ rệt chứng tỏ pha dầu không phân tán tốt hệ không ổn định Do Tween 80 Span 80 chất diện hoạt lựa chọn sử dụng khảo sát 3.2.6 Khảo sát ảnh hƣởng tỉ lệ chất diện hoạt Tỉ lệ chất diện hoạt ảnh hưởng nhiều đến KTTP hệ nano lipid Tỉ lệ chất diện hoạt/lipid tăng KTTP giảm, nồng độ chất diện hoạt giảm khiến tăng tiểu phân bị kết tụ trình bảo quản Tỉ lệ chất diện hoạt yếu tố quan trọng để đạt hiệu bẫy cao độ ổn định vật lý thời gian dài [21] Để đánh giá ảnh hưởng tỉ lệ chất diện hoạt đến KTTPTB, PDI phần trăm giải phóng curcumin, bào chế NLC curcumin theo CT3, CT6, CT17, CT18, CT19, 33 CT20 bảng 3.7 phương pháp bào chế mục 2.2.1 siêu âm với công suất 200 W thời gian phút Kết đo KTTPTB, PDI mẫu thể phụ lục 3.4 đồ thị hình 3.7 Bảng 3.7: Thành phần mẫu nano lipid sử dụng tỉ lệ Tween 80: Span 80 khác Nguyên liệu CT3 CT17 CT6 CT18 CT19 CT20 Glycerin monostearat (g) 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 Labrafac lipophile (g) 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Curcumin (g) 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07 Span 80 (g) 0,15 0,3 0,3 0,3 0,4 Tween 80 (g) 0,9 0,75 0,6 0,9 1,2 0,5 Nước vđ (ml) 30 30 30 30 30 30 Kết hình 3.7 cho thấy phối hợp thêm Span 80 vào công thức mẫu nano lipid bào chế theo CT17 có KTTPTB PDI nhỏ so với mẫu CT3 không sử dụng Span 80 việc sử dụng phối hợp chất diện hoạt thân nước chất diện hoạt thân dầu tạo hệ phân tán ổn định, hiệu việc ngăn chặn kết tụ tiểu phân sử dụng đơn độc chất diện hoạt [18], [22] 34 400 KTTPTB(nm) 350 300 250 200 150 100 50 0.6 0.5 0.4 0.3 PDI 450 0.2 KTTPTB 0.1 PDI Hình 3.7: Ảnh hƣởng tỉ lệ chất diện hoạt tới KTTPTB, PDI hệ NLC curcumin Khi giữ nguyên lượng Span 80 tăng lượng Tween 80 từ 0,6 lên 1,2 g CT6, CT18, CT19 KTTPTB tăng dần lượng chất diện hoạt tăng qua nồng độ tối ưu dẫn đến việc kết tụ hình thành tiểu phân có kích thước lớn Khi tăng lượng Span 80 đồng thời giảm lượng Tween 80 mẫu bào chế theo CT6 cho KTTPTB nhỏ mẫu CT3, CT6, CT17, CT20 Điều mẫu CT20, lượng Tween 80 thấp không đủ để tạo lớp áo bề mặt tiểu phân khiến tiểu phân bị kết tụ lại Mặt khác, có mẫu CT6 CT17 không bị tách lớp sau tuần để nhiệt độ phòng mẫu lại CT3, CT20 bị tách lớp Mẫu nano lipid bào chế theo CT6 có KTTPTB nhỏ so với mẫu lại PDI nhỏ không lớn, mức chấp nhận Có thể việc kết hợp tỉ lệ Span 80: Tween 80 (0,3:0,6) tạo HLB phù hợp với pha dầu công thức khiến pha dầu phân tán tốt pha nước, lượng chất diện hoạt bao phủ vừa đủ bề mặt tiểu phân [7] Vì thế, Span80 Tween80 lựa chọn để phối hợp với lượng tương ứng 0,3:0,6 g khảo sát 35 3.2.7 Khảo sát kỹ thuật bào chế Mặc dù phương pháp đồng hóa áp suất cao thường hay sử dụng để bào chế hệ NLC phương pháp đồng hóa nhờ lực phân cắt lớn siêu âm lại thích hợp với quy mô phòng thí nghiệm đồng thời có nhiều ưu điểm như: dễ dàng thao tác, chi phí thấp [19] Qua tham khảo tài liệu [21], mẫu nano lipid bào chế theo CT3 với thành phần trình bày bảng 3.1 bào chế kỹ thuật: mẫu sử dụng đồng hóa nhờ lực phân cắt lớn với tốc độ 24000 vòng/phút 15 phút mẫu lại siêu âm công suất 200W thời gian 15 phút Bảng 3.8: Kết KTTPTB, PDI mẫu nano lipid sử dụng kỹ thuật phân tán khác Kỹ thuật phân tán Đồng hóa nhờ lực Siêu âm phân cắt lớn KTTPTB (nm) 269,1 217,8 PDI 0,462 0,457 Mẫu nano lipid bào chế theo CT3 với kỹ thuật đồng hóa tốc độ 24000 vòng/phút có PDI tương tự mẫu siêu âm có KTTPTB lớn mẫu siêu âm Hơn nữa, tăng tốc độ đồng lên 24000 vòng/phút thiết bị rung, ồn mẫu bào chế thu nhiều bọt gây khó khăn cho việc quan sát mẫu Vì thế, kỹ thuật siêu âm lựa chọn khảo sát 3.2.8 Khảo sát ảnh hƣởng thời gian siêu âm thiết bị siêu âm cầm tay LABSONIC®M Nhiều nghiên cứu chứng minh thời gian siêu âm yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tính chất, KTTP PDI hệ [14] Do vậy, định tiến hành khảo sát ảnh hưởng thời gian siêu âm đến KTTPTB, PDI hệ Bào chế mẫu nano lipid theo CT6 theo công thức bảng 3.3 phương pháp bào chế nêu mục 2.2.1 với công suất 200W thời gian siêu âm bảng 3.8 36 Bảng 3.9: Mẫu nano lipid bào chế theo CT6 sử dụng thời gian siêu âm khác Thời gian (phút) 10 15 KTTPTB (nm) 140,3 138,3 105,4 117,7 113,9 111.3 102,8 PDI 0,543 0,533 0,507 0,501 0,458 0,397 0,433 Zeta (mV) -17 -16,5 -16,3 -17,5 -18,7 -19,3 -18,9 Kết ảnh hưởng thời gian siêu âm đến KTTPTB, PDI hệ thể 160 140 120 100 80 60 40 20 0.8 0.6 0.4 0.2 PDI KTTP(nm) hình 3.8 KTTP PDI Thời gian siêu âm (phút) 10 15 Hình 3.8: Ảnh hƣởng thời gian siêu âm đến KTTPTB, PDI hệ Khi tăng thời gian siêu âm từ phút đến 15 phút KTTPTB PDI giảm dần sóng siêu âm tạo lượng làm phân cắt tiểu phân có kích thước lớn hệ cho pha dầu vào pha nước để thành tiểu phân kích thước nhỏ Tuy nhiên tăng thời gian siêu âm lên 15 phút KTTPTB giảm không đáng kể PDI hệ lại tăng Mặt khác, tăng thời gian siêu âm lên cao làm tăng khả hệ bị nhiễm tạp kim loại đồng thời sinh nhiều lượng nên dễ ảnh hưởng đến dược chất curcumin hợp chất bền với nhiệt [9], [26] Hơn nữa, mẫu nano lipid bào chế với thời gian 10 phút có PDI nhỏ Zeta tốt (-19,3 mV) so với mẫu lại Thế Zeta thích hợp làm tăng lực tĩnh điện, giảm kết tập tiểu phân, nhũ tương ổn định [26] Vì vậy, thời gian siêu âm 10 phút lựa chọn cho khảo sát 37 Sau kết khảo sát trên, công thức phương pháp bào chế lựa chọn trình bày bảng 3.10 có công thức giống CT6 Bảng 3.10: Công thức bào chế hệ NLC curcumin Curcumin (g) 0,07 Glycerin monostearat (g) 0,7 Labrafac lipophile (g) 0,3 Span 80 (g) 0,3 Tween 80 (g) 0,6 Nước cất vđ (ml) 30 Phương pháp bào chế:  Phương pháp đun chảy nhũ hóa sử dụng kỹ thuật siêu âm với công suất 200W thời gian 10 phút  Duy trì nhiệt độ khoảng 700C trình nhũ hóa  Làm lạnh nhanh nhiệt độ phòng 3.3 Đánh giá số đặc tính hệ NLC curcumin Đánh giá hệ NLC sau chế tạo phương pháp: xác định hiệu suất nạp, hiệu suất quy trình, KTTPTB, PDI, Zeta, phổ nhiễu xạ tia X, sơ đánh giá khả giải phóng curcumin từ hệ nano lipid bào chế theo CT6 3.3.1 KTTP, PDI hệ NLC curcumin Hình ảnh KTTPTB, PDI mẫu thể phụ lục 3.5 3.3.2 Hiệu suất quy trình mẫu NLC curcumin Tiến hành tính hiệu suất quy trình mẫu theo phương pháp nêu mục 2.2.2 d với mẫu CT6 cho kết 90,03% 3.3.3 Hiệu suất nạp curcumin tiểu phân nano lipid Tiến hành tính hiệu suất nạp thuốc theo phương pháp nêu mục 2.2.2 f với mẫu CT6 kết EE 83,3% 3.3.4 Xác định trạng thái kết tinh hoạt chất Kết phổ nhiễu xạ tia X mẫu nano lipid lựa chọn CT6 38 Hình 3.9: Kết phổ nhiễu xạ tia X mẫu NLC curcumin Kết hình 3.9 cho thấy, phổ mẫu NLC curcumin hết peak curcumin lại số peak glycerin monostearat chứng tỏ có hòa tan/phân tán curcumin vào cốt lipid chuyển dạng curcumin từ kết tinh sang vô định hình [21] 3.3.5 Đánh giá khả giải phóng curcumin từ hệ NLC curcumin Tiến hành đánh giá khả giải phóng theo phương pháp nêu mục 2.2.2 %curcumin e với công thức bào chế CT6, CT17, CT18 45 40 35 30 25 20 15 10 span80:tween80=0.3:0.6 span80:tween80=0.15:0.75 span80:tween80=0.3:0.9 0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 Hình 3.10: Tỉ lệ % curcumin giải phóng từ mẫu nano lipid bào chế theo CT6, CT17, CT18 Từ hình 3.10, nhận thấy mẫu nano lipid bào chế theo CT6 có khả giải phóng dược chất tốt ba mẫu, lên đến 39,02% sau 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu, khảo sát, đánh giá ảnh hưởng yếu tố kĩ thuật tá dược đến hình thành hệ, NLC bào chế với thành phần tá dược điều kiện kĩ thuật sau: Công thức bào chế hệ NLC curcumin Curcumin (g) 0,07 Glycerin monostearat (g) 0,7 Labrafac lipophile (g) 0,3 Span 80 (g) 0,3 Tween 80 (g) 0,6 Nước cất vđ (ml) 30 Phương pháp bào chế:  Phương pháp đun chảy nhũ hóa sử dụng kỹ thuật siêu âm với công suất 200W thời gian 10 phút  Duy trì nhiệt độ khoảng 700C trình nhũ hóa  Làm lạnh nhanh nhiệt độ phòng Hệ NLC thu có đặc tính sau:  Hoạt chất phân tán/hòa tan cốt lipid chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình lõi lipid  Hiệu suất nạp thuốc EE =83,3%, hiệu suất quy trình 90,03%  Thử nghiệm in vitro: hệ NLC-curcumin có khả giải phóng 39,02% dược chất vòng đầu ĐỀ XUẤT Do điều kiện hạn chế mặt máy móc thiết bị thời gian thực nên kết khóa luận nhiều hạn chế:  Hệ NLC curcumin bào chế có KTTPTB nhỏ PDI lớn (~ 0,4) mức chấp nhận 40  Mới đánh giá giải phóng curcumin từ hệ NLC môi trường ethanol: nước tỷ lệ 1:1 Chưa đánh giá giải phóng nhiều môi trường khác Trên sở đó, đề tài xin đưa số đề xuất sau:  Đánh giá giải phóng curcumin từ hệ NLC nhiều môi trường khác nhau: pH khác nhau, môi trường chứa 0,1% tween 80  Tiếp tục khảo sát yếu tố kĩ thuật công thức nhằm làm PDI hệ nhỏ  Tiếp tục theo dõi đánh giá độ ổn định hệ NLC curcumin TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Ngô Thị Thu Trang (2012), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin K1,ứng dụng vào dạng gel, Luận văn Thạc sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh Aditya N P., Shim M., Lee I., Lee Y., Im M H (2013), “Curcumin and genistein coloaded nanostructured lipid carriers: in vitro digestion and antiprostate cancer activity”, Journal of agricultural and food chemistry, 61(8), pp 1878-1883 Aggarwal B B., Bhatt I D., Ichikawa H., Ahn K S., Sethi G S S K., Sandur S K (2007), “ Curcumin-biological and medicinal properties”, Turmeric: the genus Curcuma, 45, pp 297-368 Anand P., Kunnumakkara A B., Newman R A., Aggarwal B B (2007), “Bioavailability of curcumin: problems and promises”, Molecular pharmaceutics, 4(6), pp 807-818 Beloqui A., Solinís M Á., Rodríguez-Gascón A., Almeida A J., Préat V (2016), “Nanostructured lipid carriers: Promising drug delivery systems for future clinics”, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, 12(1), pp 143-161 Chattopadhyay I., Biswas K., Bandyopadhyay U., Banerjee R K (2004), “Turmeric and curcumin: Biological actions and medicinal applications”, CURRENT SCIENCE-BANGALORE, 87, pp 44-53 Chen C C., Tsai T H., Huang Z R., Fang J Y (2010), “Effects of lipophilic emulsifiers on the oral administration of lovastatin from nanostructured lipid carriers: physicochemical characterization and pharmacokinetics”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 74(3), pp 474-482 Chen Y., Pan L., Jiang M., Li D., Jin L (2015), “Nanostructured lipid carriers enhance the bioavailability and brain cancer inhibitory efficacy of curcumin both in vitro and in vivo”, Drug delivery, pp 1-10 Chirio D., Gallarate M., Peira E., Battaglia L., Serpe L (2011), “Formulation of curcumin-loaded solid lipid nanoparticles produced by fatty acids coacervation technique”, Journal of microencapsulation, 28(6), pp 537-548 10 Contri R V., Fiel L A., Pohlmann A R., Guterres S S., Beck R C (2011), “Nanocosmetics and nanomedicines: new approaches for skin care”, Transport of Substances and Nanoparticles across the Skin and In Vitro Models to Evaluate Skin Permeation and/or Penetration, Springer, pp 3-35 11 Das S., Chaudhury A (2011), “Recent advances in lipid nanoparticle formulations with solid matrix for oral drug delivery”, AAPS PharmSciTech,12(1), pp 62-76 12 Ekambaram P., Sathali A A H., (2012), “Solid lipid nanoparticles: a review”, Sci Rev Chem Commun, 2(1), pp 80-102 13 Fang M., Jin Y., Bao W., Gao H., Xu M., Wang D., (2011), “In vitro characterization and in vivo evaluation of nanostructured lipid curcumin carriers for intragastric administration”, International journal of nanomedicine, 7, pp 5395-5404 14 Gambhire M S., Bhalekar M R., Gambhire V M (2011), “Statistical optimization of dithranol-loaded solid lipid nanoparticles using factorial design”, Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 47(3), pp 503-511 15 Ghadiri M., Vatanara A., Doroud D., Najafabadi A R (2011), “Paromomycin loaded solid lipid nanoparticles: characterization of production parameters”, Biotechnology and bioprocess engineering, 16(3), pp 617-623 16 Kakkar V., Singh S., Singla D., Kaur, I P (2011), “Exploring solid lipid nanoparticles to enhance the oral bioavailability of curcumin”, Molecular nutrition & food research, 55(3), pp 495-503 17 Lasoń E., Sikora E., Ogonowski J (2013), “Influence of process parameters on properties of Nanostructured Lipid Carriers (NLC) formulation”, Acta Biochim Pol, 60(4), pp 773-777 18 Liu C H., Wu C T., (2010), “Characterization and formulation optimization of solid lipid nanoparticles in vitamin K1 delivery”, Drug development and industrial pharmacy, 36(7), pp 751-761 19 Mehnert W., Mäder K (2001), “Solid lipid nanoparticles: production, characterization and applications”, Advanced drug delivery reviews, 47(2), pp 165-196 20 Noack, H A (2012), Development and characterization of curcuminoid-loaded lipid nanoparticles, Doctoral dissertation, Martin-Luther-Universität HalleWittenberg 21 Sangsen Y., Laochai P., Chotsathidchai P., (2014), “Effect of Solid Lipid and Liquid Oil Ratios on Properties of Nanostructured Lipid Carriers for Oral Curcumin Delivery”, Advanced Materials Research, Vol 1060, pp 62-65 22 Sarabjot K., Ujjwal N., Ramandeep S., Satvinder S., Anita D (2015), “Nanostructure Lipid Carrier (NLC): the new generation of lipid nanoparticles”, Asian Pac J Health Sci., 2(2), pp 76-93 23 Shah R., Eldridge D., Palombo E (2014), “Optimisation and stability assessment of solid lipid nanoparticles using particle size and zeta potential”, Journal of Physical Science, 25(1), pp 59 24 Shim J S., Kim D H., Jung H J., Kim J H., Lim D., Lee S K (2002), “Hydrazinocurcumin, a novel synthetic curcumin derivative, is a potent inhibitor of endothelial cell proliferation”, Bioorganic & medicinal chemistry, 10(8), pp 2439-2444 25 Sinha V R., Srivastava S., Goel H., Jindal V (2010), “Solid Lipid Nanoparticles (SLN'S)-Trends and Implications in Drug Targeting”, International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences, 1(3) 26 Triplett II M D (2004), Enabling solid lipid nanoparticle drug delivery technology by investigating improved production techniques, Doctoral dissertation, The Ohio State University 27 Wang R., Li L., Wang B., Zhang T., Sun L (2012), “FK506-loaded solid lipid nanoparticles: Preparation, characterization and in vitro transdermal drug delivery”, Afr J Pharm Pharmacol, 6(12), pp 904-913 PHỤ LỤC Phụ lục 3.1: Ảnh hưởng nồng độ dược chất tới KTTPTB, PDI hệ NLC curcumin Curcumin (g) 0,05 0,06 0,07 0,10 0,15 KTTPTB (nm) 176,9 189,1 210,5 507,4 688,7 PDI 0,417 0,415 0,409 0,491 0,489 Phụ lục 3.2: Ảnh hưởng tỷ lệ lipid rắn: lỏng tới KTTPTB, PDI hệ NLC curcumin Tỷ lệ lipid rắn: lỏng 5:5 6:4 7:3 KTTPTB (nm) 213,9 203,7 140,3 PDI 0,411 0,421 0,432 Phụ lục 3.3: Ảnh hưởng loại chất diện hoạt đến KTTPTB, PDI hệ NLC curcumin Công thức CT6 CT15 CT16 KTTPTB ( nm) 113,9 391 345,3 PDI 0,418 0,587 0,471 Phụ lục 3.4: Ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạt đến KTTPTB, PDI hệ NLC curcumin Mẫu CT3 CT17 CT6 CT18 CT19 CT20 KTTPTB (nm) 297,5 279,5 149,7 341,5 399,2 184,6 PDI 0,484 0,409 0,416 0,337 0,332 0,49 Phụ lục 3.5: Hình ảnh KTTP, PDI mẫu nano lipid bào chế theo CT6 [...]... pháp nghiên cứu 2.2.1 Phƣơng pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid curcumin Qua tham khảo tài liệu hệ tiểu phân nano lipid có công thức cơ bản với các thành phần như sau: Bảng 2.2: Thành phần cơ bản bào chế hệ nano lipid curcumin Curcumin 0,05 – 0,15 g Tá dược lipid rắn vừa đủ Tá dược lipid lỏng vừa đủ Chất diện hoạt vừa đủ Nước cất vđ 30ml Phương pháp đun chảy nhũ hóa Lipid +CDH thân dầu(nếu có) Dược chất. .. điểm hệ tiểu phân nano lipid 1.1.1 Vài nét về hệ tiểu phân nano lipid rắn SLN (solid lipid nanoparticles) Vào những năm 90s, giáo sư R.H.Muller cùng giáo sư M.Gasco đã bắt đầu nghiên cứu về hệ nano lipid rắn (solid lipid nanoparticles) Hệ được phát triển bằng việc thay thế lipid lỏng trong nhũ tương D/N bằng một hay nhiều lipid rắn Mỗi tiểu phân có cấu tạo gồm một màng lipid đơn, bao quanh một lõi chứa. .. lipid lỏng hơn lipid rắn, vì vậy khi lượng lipid không đủ để hòa tan thuốc thì sự có mặt của lipid lỏng trong pha dầu sẽ ngăn được hiện tượng tháo thuốc ra khỏi tiểu phân [22] 1.1.5 Những hạn chế của hệ tiểu phân nano lipid Mặc dù có rất nhiều ưu điểm như đã nêu trên nhưng hệ nano lipid cũng gặp một số hạn chế trong quá trình bào chế và bảo quản a, Sự phân huỷ của dược chất khi hình thành hệ nano lipid. .. hoạt chất của hệ NLC curcumin Nồng độ dược chất trong chế phẩm sẽ quyết định tác dụng điều trị của nó, cần lựa chọn nồng độ hoạt chất thích hợp với yêu cầu bào chế và mục đích sử dụng Do vậy trong khảo sát sẽ tiến hành lựa chọn nồng độ curcumin thích hợp với hệ NLC curcumin đường uống bằng cách bào chế các mẫu nano lipid có nồng độ curcumin khác nhau theo thành phần trong bảng 3.2 với phương pháp bào chế. .. làm nghiên cứu về hệ nano lipid chứa curcumin, người ta nhận thấy khi sử dụng các loại lipid có độ nhớt càng lớn thì hệ có KTTP càng lớn do việc phân cắt lipid có độ nhớt càng cao thì càng gặp khó khăn Cụ thể, KTTP của hệ nano lipid tạo bởi dầu castor (ղ ~1000 mPa*s) lớn hơn so với KTTP của hệ nano lipid sử dụng dầu đậu nành (ղ ~60 mPa*s) và triglycerid mạch trung bình [20] Wang R và cộng sự đã nghiên. .. phát triển một hệ mới khắc phục được những nhược điểm trên Kết quả là hệ tiểu phân nano lipid mới ra đời 1.1.2 Hệ nano chất mang lipid NLC (nanostructured lipid carriers) Khi nghiên cứu để cải thiện tính chất của hệ SLN, người ta đã phát hiện ra việc kết hợp giữa lipid lỏng và lipid rắn vừa giúp hạ thấp nhiệt độ nóng chảy của lõi lipid xuống mà lõi này vẫn có thể rắn ở điều kiện nhiệt độ phòng và nhiệt... dƣợc chất đên KTTPTB, PDI của hệ NLC curcumin Từ hình 3.2 cho thấy, với mong muốn hệ NLC curcumin vừa nạp được lượng curcumin nhiều nhất có thể lại vừa đạt tiêu chí có KTTPTB