* KHÁNG SINH AMINOSID Ths Qch Trung Phong MỤC TIÊU  Trình bày cấu trúc, liên quan cấu trúc tác dụng dược lực kháng sinh họ aminosid  Trình bày tính chất lý hóa số kháng sinh họ aminosid  Hướng dẫn sử dụng kháng sinh học aminosid ĐẠI CƯƠNG CẤU TRÚC  Aminoglycosid heterosid thiên nhiên (genin: aminocyclitol + nhiều ose, ose amin) Amino sugar  Streptomycin (1943) S.A Waksman (USA, Nobel 1952) tìm  kháng lao, neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964)  Tobramycin, sisomicin aminosid bán tổng hợp tìm thấy năm 70  Tổng cộng có khoảng 50 aminosid tìm thấy, khoảng 10 - 12 chất sử dụng điều trò -o- 2-deoxystreptamine -o- Amino sugar Aminoglycosides Structure Streptidine -o- Streptose amino sugar -o- N-Methyl-L glucosamine amino sugar Streptomycin structure Streptobiosamine CẤU TRÚC * CẤU TRÚC Genin: Các ose: * Streptidin D-glucosamin-2, D-glucosamin-3, streptomycin Garosamin, * Streptamin Purpurosamin, spectinomycin Sisosamin, * Fortamin L-streptose, fortimicin D- ribose… * Desoxy–2 streptamin aminosid khác PHÂN LOẠI AMINOSID ĐIỀU CHẾ *Aminosid thiên nhiên có lên men từ chủng chọn lọc Actinomyces Streptomyces Micromonospora: Aminosid từ Streptomyces có tiếp vó ngữ MYCINE Aminosid từ Micromonospora có tiếp vó ngữ MICINE - Streptomycin từ Streptomyces griseus - Gentamicin từ Micromonospora purpurea *Aminosid bán tổng hợp Amikacin Kanamycin A dibekacin arbekacin Tobramycin * Phân loại Aminoglycosides (khác) Có chứa Deoxystreptamine Không chứa Deoxystreptamine Dibekacin Kanamycin B 10 TÍNH CHẤT LÝ HÓA *Nhóm NH2 OH  phân tử phân cực, khó hấp thu đường uống, khó thấm vào dòch não tủy, tiết nhanh qua thận bình thường 2-Deoxystreptamine *Sự diện nhóm amin guanidin làm Streptomycin Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH2 cho phân tử aminosid có tính base (pka  7,5-8) chúng thường sử dụng dạng muối Hygromycin B *Dạng muối: thường muối sulfat, háo ẩm, tan nước, không tan alcol dm hữu Neomycin B Gentamicin A, R=H Gentamicin C2, R=CH3 Apramycin 11 *Dung dòch pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm môi trường acid 12 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG c chế sinh tổng hợp protein vi khuẩn (diệt khuẩn) Aminosid gắn vào tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫn đến sản xuất protein lạ, vi khuẩn không sử dụng Quá trình vận chuyển qua màng phụ thuộc vào oxy nên aminosid tác động vi khuẩn yếm khí 13 14 * LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG * Liên quan cấu trúc – tác dụng streptomycin *Các kháng sinh nhóm chứa đường amino (aminosugars)- nên gọi tên aminoglycosides *Nhóm amino phân tử đường tích điện dương tương tác với phần tích điện âm rRNA Streptomycin *Nhóm hydroxyl có vai trò quan trọng tạo liên kết Hydrogen với rRNA, quan trọng so với tương tác điện tử *Số lượng nhóm amino phân tử aminoglycoside ảnh hưởng trực tiếp đến khả tác dụng kháng sinh 15 1- Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1973, 4(4): 402-409 Tương tác với tiểu thể 30S Tương tác tónh điện với Adenosine and Cytosine rRNA Liên kết Hydrogen với lysine Guanine 16 * * Binding Pocket: 3-D Structure Binding Pocket: 3-D Structure Streptomycin binding pocket 17 Streptomycin 18 * ĐỀ KHÁNG PHỔ KHÁNG KHUẨN Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ yếu gram âm, khí (Enterobacterie) trực khuẩn gram dương Tác động tốt Staphylococcus aureus kể chủng tiết penicillinase, Neisseria miningitidis Gonorrhoea Streptomycin đặc biệt hoạt tính Mycobacterie Kanamycin amikacin có tác động nầy Paramomycin thể hoạt tính protozoa Có đồng vận với kháng sinh khác (-lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin) 19 1, Bắt nguồn từ chế sau: *Đột biến ribosome * Sự đột biến xảy nơi kết hợp với thuốc *Giảm tính thấm KS qua màng vi khuẩn * Thuốc không vào bên trong, tương tác với ribosome *Enzymes thái hóa aminoglycosides * Aminoglycosides bò bất hoạt bỡi phosphorylation, acetylation, or adenylation 1- Drugs 2001 61(6): 713-721 20 2- Current Drug Targets – Infectious Disorders 2002, 2: 143-1604 * ĐỀ KHÁNG 1, ĐỘC TÍNH *Độc tính tai: Aminosids tác động cặp thứ thần kinh sọ *tiền đình: streptomycin *ốc tai: amikacin *cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin; *Netilmicin tương đối độc với tai *Độc tính thận: R factor– medicated enzymes are indicated by the following symbols Ad ⇒ adenylation;Ac ⇒ acetylation; Phos ⇒ phosphorylation APH(3′)-1, for example, is an acronym for an enzyme that phosphorylates aminoglycosides at the 3′-OH position Các aminosid gây hoại tử ống uốn gần làm giảm lọc tiểu cầu thận 22 21 * CHỈ ĐỊNH * AMINOSID CÓ GENIN STREPTIDIN Streptomyces griseus Chỉ đònh Toàn thân, cục Kháng sinh Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin, Dibekacin Netilmicin, Amikacin, Sử dụng tiêm bắp “ Nhiễm trùng tiêu hóa, dùng chỗ Neomycin, Framycetin Paramomycin, Dihydrostreptomycin uống, dùng uống Lao, d hạch Lậu cầu Streptomycin Spectinomycin tiêm bắp tiêm bắp 23 24 *Phản ứng nhóm streptidin: *Với acid picric  dẫn chất picrat có điểm chảy xác đònh *Hai nhóm guanidin  phân tử có tính base mạnh, đun với NaOH phân hủy, phóng thích NH3, *Phản ứng nhóm streptoza: *Phản ứng với kiềm, streptoza chuyển thành maltol, chất nầy tạo phức màu tím bền với Fe3+, Phức màu tím 26 25 Phổ kháng khuẩn Phản ứng Sakaguchi Proteus, Shigella Còn dùng số nước để trò lao, kháng sinh nầy nằm danh mục thuốc thiết yếu WHO kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dòch hạch Sử dụng dược thực vật học thú y để chống lại bệnh nhiễm trùng Độc tính thận yếu phải ý đến độc tính tai 27 28 * AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN Kanamycin AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN * * * * * Yếu gentamicin tobramycin, Không tác động Pseudomonas Nhiều mầm gram âm trực khuẩn Koch đề kháng Độc tính tương đối aminosid khác Thay amikacin (Bán TH, bò đề kháng hơn) Ly trích từ môi trường nuôi Streptomyces kanamyceticus 29 30 * AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN * AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN Gentamicin ly trích từ Micromonospora purpurea; 31 32 * AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN Tobramycin *Sử dụng điều trò gentamicin C, dạng sulfat *Pseudomonas Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin *Theo dõi hàm lương huyết tương để giảm nguy độc tính Tỉ lệ tối ưu huyết tương phải 10 g/ml Tobramycin ly trích từ Streptomyces tenebrarius, bán tổng hợp từ kanamycin B (dseoxy 3’ kanamycin B) Hoạt tính gần giống gentamicin 33 34 * AMINOSID BÁN TỔNG HP * Aminoglycosides biến đổi Dibekacin, bán tổng hợp từ Kanamycin B, không nhóm 3’ and 4’ hydroxy *Aminosid bán tổng hợp đời nhằm: * giảm độc tính aminosid thiên nhiên (chưa thực được) * tìm aminosid kháng lại với enzym vô hoạt *Một số dẫn chất bán tổng hợp đưa vào sử dụng với Kanamycin B lợi điểm làm giảm đề kháng vi khuẩn Sự thay đổi giúp tránh khỏi nhận diện enzyme, kháng sinh dễ dàng tác dụng ribosome Phương pháp phổ biến tạo kháng sinh tránh khỏi đề kháng Amikacin, Netilmicin, Dibekacin, Arbekacin Dibekacin 35 36 * Những biến đổi khác từ kanamycin B * Chất ức chế enzym Bằng cách ức chế enzym thoái hóa kháng sinh, phục hồi nhạy cảm cho kháng sinh Neamine liên kết với adenosine, chất khóa nơi kết dính aminoglycoside với enzyme giúp cho KS tránh tác dụng enzym 37 38 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999, 43(4): 727-737 * Amikacin * Amikacin *Nhóm amin desoxy-2-streptamin bò acyl hóa Bán tổng hợp từ kanamycin A, 39  cản trở không gian với enzym thoái biến  tốt kanamycin đề kháng *Sự acyl hóa tăng tính ưa lipid phân tử  làm cho thuốc thấm dễ dàng qua màng tế bào vi khuẩn, mở rộng hoạt phổ *Một số VK đề kháng tiết enzym tác động lên 4’ 6’của phân tử đừơng 40 10 Amikacin * Netilmicin Phổ kháng khuẩn Giống kanamycin gentamicin, Hoạt tính cao chủng đề kháng Amikacin có tác dụng tốt mycobacter, đặc biệt trực khuẩn lao, Yersinia pestis Chất nầy thay streptomycin điều trò lao, dòch hạch *Netilmicin ethyl-sisomicin, *Nhóm ethyl vò trí # với aminohydroxybutyric amikacin *Phổ kháng khuẩn tương đồng với phổ amikacin *Độc tính yếu amikacin độc D9 41 42 * Dibekacin * Neomycin *Dibekacin desoxy-4’-tobramycin didesoxy- 3’4’kanamycin B *Phổ kháng khuẩn gần giống gentamicin, *Ít đề kháng độc tính tai gentamicin 43 *Neomycin trích từ Streptomyces fradiae *Hoạt phổ neomycin gần giống streptomycin nhạy cảm với salmonella *Chất nầy độc thận, dùng 44 11 * Fortimicin A * Spectinomycin Diamino-1,4 cyclitol, có từ M olivoasterospora Đường diamino không chứa nhóm OH *Spectinomycin ly trích từ spectabilis *Cấu trúc đơn giản (N,N-dimethyl streptamin kết hợp với dẫn chất ose khác liên kết hemicetal cầu ete) *Chất nầy có hoạt tính tốt lậu cầu Fortimicin A (Astromicin), có phổ tương đồng với amikacin Nhiều dẫn chất nghiên cứu, dactimicin: độc hiệu mầm đề kháng 45 46 KẾT LUẬN * Aminosid kháng sinh q: hoạt tính mạnh, phổ rộng vi khuẩn gram âm, * * Tuy vậy, nhiều độc tính dễ bò đề kháng * Ngược lại, kết hợp với chất ức chế enzym transferase hướng nhóm nầy Sự xuất cephalosporin III, monobactam, quinolon dễ sử dụng có hoạt tính Pseudomonas hạn chế phát triển aminosid 47 The end 48 12 [...]... 45 46 KẾT LUẬN * Aminosid là những kháng sinh q: hoạt tính mạnh, phổ rộng nhất là đối với vi khuẩn gram âm, * * Tuy vậy, còn nhiều độc tính và dễ bò đề kháng * Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế enzym transferase có thể là một hướng mới của nhóm nầy Sự xuất hiện của cephalosporin III, monobactam, quinolon dễ sử dụng và có hoạt tính trên Pseudomonas đã hạn chế sự phát triển của aminosid 47 The