BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ HÀN VIẾT TRUNG NGHI£N CøU MộT Số YếU Tố TIÊN LƯợNG TRONG ĐIềU TRị ĐA U TủY XƯƠNG Chuyờn ngnh : Huyt hc v Truyn máu Mã số : 62720151 ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Vũ Minh Phương HÀ NỘI - 2015 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc PHẦN I BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU Họ tên thí sinh: Hàn Viết Trung Cơ quan công tác: Khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai Chuyên ngành dự tuyển: Huyết học Truyền máu; Mã số: 60720151 Lý lựa chọn đề tài, lĩnh vực nghiên cứu Như biết, bệnh máu quan tạo máu biết đến với biểu cấp tính, dai dẳng, để lại gánh nặng cho gia đình người bệnh tồn xã hội, để lại hậu nặng nề vật chất tình thần cho bệnh nhân Trong năm qua, nhờ tiến khoa học mà chất lượng điều trị bệnh máu quan tạo máu cải thiện rõ rệt Phương tiện chẩn đoán đại, nhiều kỹ thuật mới, chuyên sâu áp dụng rộng khắp giới Việt Nam giúp cho việc chẩn đoán, điều trị theo dõi xác, kịp thời Nhiều phương pháp điều trị tiên tiến áp dụng, nhiều thuốc có hiệu cao ứng dụng điều trị ứng dụng rộng rãi nhiều nước giới, có Việt Nam, phương tiện chẩn đoán thuốc giúp nhà chuyên mơn có thêm nhiều thơng tin để tiên lượng nâng cao hiệu điều trị bệnh Với nhiều thuốc đời phương tiện đại giúp chẩn đoán phân loại, điều trị bệnh Đa u tủy xương có nhiều bước tiến rõ rệt, giúp cải thiện tỷ lệ lui bệnh kéo dài thời gian ổn định cải thiện chất lượng sống Mục tiêu mong muốn đạt đăng ký học nghiên cứu sinh Mục tiêu: Mở rộng hiểu biết bệnh đa u tủy xương, triển khai thêm phương tiện chẩn đoán đặc biệt xét nghiệm đánh giá suy thận di truyền FISH để áp dụng thực tế điều trị bệnh nhân Đa u tủy xương Mong muốn: Hoàn thành tốt, xuất sắc đề tài nghiên cứu; Kết nghiên cứu ứng dụng có hiệu điều trị bệnh nhân đa u tủy xương Lý lựa chọn sở đào tạo Trường Đại học Y Hà Nội trường có bề dày truyền thống 100 năm Là trường đại học đào tạo tiếng đất nước lĩnh vực y học Là trường Đại học Y nước mà bạn bè giới kính phục Trường có đội ngũ cán giảng dạy đồng đều, chuyên nghiệp có trình độ cao Có sở vật chất, trang thiết bị phục vụ nghiên cứu đồng đại, đặc biệt sở thực hành gắn kết với nhiều bệnh viện tiếng, như: bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Việt Đức, bệnh viện Phụ sản Trung ương, bệnh viện Đại học Y Hà Nội Những dự định kế hoạch để đạt mục tiêu mong muốn Để đạt mục tiêu đề ra, thân cần thực nghiêm túc nội dung: - Quy định Trường Đại học Y Hà Nội nghiên cứu sinh; - Hoàn thành tiến độ bước nghiên cứu theo đề cương nghiên cứu; - Chủ động, sáng tạo nghiên cứu Trung thực với kết nghiên cứu Kinh nghiệm (về nghiên cứu, thực tế, hoạt động xã hội ngoại khóa khác); kiến thức, hiểu biết chuẩn bị thí sinh vấn đề dự định nghiên cứu, phản ánh khác biệt cá nhân thí sinh q trình học tập trước kinh nghiệm có Lý giải khiếm khuyết hay thiếu sót (nếu có) hồ sơ kết học đại học, thạc sĩ chưa cao Bản thân làm việc môi trường đầu ngành chuyên khoa Huyết học Truyền máu Bệnh viện lớn nước nhiều năm, tham gia nhiều đề tài nghiên cứu khoa học tham gia học tập nước ngồi nên có số kinh nghiệm nghiên cứu, công việc thực tiễn chuyên ngành Việc áp dụng đầy đủ hướng dẫn thực phác đồ điều trị vấn đề quan trọng, có vai trị mấu chốt giúp hỗ trợ điều trị nâng cao hiệu điều trị cho bệnh nhân Dự kiến việc làm nghiên cứu sau tốt nghiệp Tiếp tục nghiên cứu áp dụng tiến phương pháp chẩn đoán điều trị bệnh Đa u tủy xương Đề xuất người hướng dẫn (nếu có) Người hướng dẫn: PGS.TS Vũ Minh Phương, Giảng viên môn Huyết học Truyền Máu, Trường Đại học Y Hà Nội THÍ SINH NGHIÊN CỨU Hàn Viết Trung PHẦN II ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 Lịch sử bệnh 1.2 Dịch tễ học 1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh 1.3.1 Bệnh nguyên .6 1.3.2 Cơ chế bệnh sinh 1.3.3 Hậu bệnh lý 10 1.4 Triệu chứng lâm sàng 10 1.4.1 Đau xương 10 1.4.2 Chèn ép tủy xương 11 1.4.3 Xuất huyết 11 1.4.4 Nhiễm trùng 11 1.4.5 Thiếu máu 11 1.4.6 Tăng Canxi máu .12 1.4.7 Tăng độ nhớt huyết tương 12 1.4.8 Dấu hiệu thần kinh ngoại vi .12 1.5 Triệu chứng cận lâm sàng .13 1.5.1 Tế bào máu ngoại vi 13 1.5.2 Tủy đồ sinh thiết tủy xương 13 14 1.5.3 Các chất chuyển hóa 14 1.5.4 Suy thận 15 1.5.5 Điện di miễn dịch cố định điện di thành phần protein 15 1.5.6 Chẩn đoán hình ảnh 16 1.5.7 Các rối loạn khác 18 1.5.7.1 Bất thường di truyền 18 1.5.7.2 Bất thường nước tiểu 18 1.5.7.3 Xét nghiệm miễn dịch 18 1.6 Chẩn đoán 18 1.6.1 Chẩn đoán xác định 18 1.6.1.1 Tiêu chuẩn Bart-Barlogie 1995 [] 18 1.6.1.2 Tiêu chuẩn Longo năm 1998 [] .19 1.6.2 Chẩn đoán giai đoạn 19 1.6.2.1 Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S) 19 1.6.2.2 Phân loại giai đoạn International Stage System (ISS - 2005) 20 1.6.3 Chẩn đoán phân biệt 20 1.7 Điều trị 21 1.7.1 Lịch sử chẩn đoán điều trị 21 1.7.2 Điều trị nhóm ĐUTX khơng có định ghép tế bào gốc tự thân 24 1.7.3 Điều trị nhóm ĐUTX khơng có định ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 24 1.7.4 Điều trị hỗ trợ 26 1.8 Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX Việt Nam 26 CHƯƠNG 28 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1 Đối tượng nghiên cứu 28 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 30 2.3 Vật liệu nghiên cứu 30 2.4 Phương pháp nghiên cứu 30 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 30 2.4.2 Nội dung nghiên cứu biến số nghiên cứu .30 2.4.3 Quy trình nghiên cứu 33 2.4.4 Các tiêu chuẩn đánh giá kết điều trị ĐUTX theo IMWG 34 2.4.5 Xử lý số liệu .35 2.5 Đạo đức nghiên cứu .36 CHƯƠNG 39 DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .39 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo tuổi .39 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giới: 39 3.1.3 Đặc điểm phân loại theo thể bệnh 39 3.1.4 Đặc điểm phân loại theo giai đoạn ISS 39 3.2 Đặc điểm yếu tố tiên lượng 39 3.3 Kết điều trị bệnh nhân ĐUTX 39 3.3.1 Một số diễn biến lâm sàng 39 3.3.2 Một số diến biến cận lâm sàng bệnh 39 3.3.3 Một số diến biến số tiên lượng bệnh .39 3.4 Đáp ứng điều trị .39 3.5 Một số tác dụng phụ phác đồ điều trị 39 CHƯƠNG 40 DỰ KIẾN BÀN LUẬN 40 Bàn luận dựa kết nghiên cứu, so sánh đối chiếu với nghiên cứu nước tài liệu đưa .40 .40 DỰ KIẾN KẾT LUẬN .41 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 42 Theo kết nghiên cứu đạt thực hành lâm sàng .42 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Đột biến NST bệnh nhân Đa u tủy xương Hình 1.2 Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation) tiêu máu đàn (hồng cầu kết thành chuỗi) .13 Hình 1.3 Tương bào ác tính xét nghiệm huyết tủy đồ .14 Hình 1.4 Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình bệnh .17 Copyright © The McGraw-Hill Companies All rights reserved 17 Hình 1.5 Lịch sử chẩn đốn điều trị đa u tủy xương 22 ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) bệnh lý tạo máu ác tính dịng tương bào (plasma cell) , đặc trưng tăng sinh tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất paraprotein máu và/hoặc nước tiểu gây tổn thương quan khác Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến q trình phát triển bình thường dịng tế bào máu hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu Sự phá hủy cấu trúc tủy xương dẫn đến biến chứng loãng xương, gẫy xương, tăng canxi máu suy thận Mức độ biểu bệnh ĐUTX rộng, từ khơng có triệu chứng đến triệu chứng rầm rộ đau xương, gãy xương, khó chịu, tăng calci máu, triệu chứng thần kinh, xuất huyết, nhiễm trùng … ĐUTX chiếm 1% Trong bệnh lý ung thư nói chung chiếm 13% bệnh máu ác tính bệnh lý phổ biến thứ hai, sau U lympho ác tính Thời gian sống thêm trung bình bệnh khoảng năm, tỷ lệ sống năm 46,6%, người trẻ có tiên lượng tốt người cao tuổi Các yếu tố tiên lượng bao gồm B2-Microglobumin, CRP, số tương bào (plasma cell index), định lượng chuỗi nhẹ, IL6, LDH, bất thường nhiễm sắc thể, FISH Suy thận gặp khoảng 25% bệnh nhân ĐUTX, nguyên nhân tượng lắng đọng chuỗi nhẹ thận tăng calci tiêu hủy xương Phác đồ điều trị ĐUTX đa dạng tùy thuộc vào định ghép tế bào gốc bệnh nhân Ngoài phác đồ kinh điển MP, MPT hay VAD đời thuốc điều trị hệ Thalidomide (1999), Lenamidomide (2002), hay Boterzomide (2003), phối hợp thuốc làm thay đổi số định điều trị ĐUTX, thuốc chứng 43 Kyle RA and Rajkumar SV (2009) Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma Leukemia 23(1): 3–9 44 Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, Blade J, Barlogie B, Anderson K, et al (2006) International uniform response criteria for multiple myeloma Leukemia 20:1467–1473 45 Tribalto M, Amadori S, Cudillo L, et al (2000) Autologous peripheral blood stem cell transplantation as first line treatment of multiple myeloma: an Italian multicenter study Haematologica 85:52–58 46 Child AJ, Morgan GJ, Davies FE, et al (2003) High-Dose Chemotherapy with Hematopoietic Stem-Cell Rescue for Multiple Myeloma N Engl J Med 348:1875-83 47 Rotta M, Storer BE, Sahebi F, et al (2009) Long-term outcome of patients with multiple myeloma after autologous hematopoietic cell transplantation and nonmyeloablative allografting Blood 113:3383-3391 48 Nguyễn Thị Mai (2011) Nghiên cứu hiệu điều trị Đa u tủy xương bortezomib kết hợp dexamethasone Viện Huyết học Truyền máu Trung ương Luận văn Thạc sỹ Y học 49 Greipp P.R, San Miguel J, Durie B.G.M, Barlogie B, et al (2005) International Staging System for Multiple Myeloma J Clin Oncol 23:3412-3420 50 Nguyễn Lan Phương (2010) Nghiên cứu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại quốc tế ISS bệnh Đa u tủy xương Luận văn Thạc sỹ Y học 2010 51 Garban F, Attal M, Michallet M, et al (2006) Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation (IFM99-04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma Blood 107:3474-3480 52 53 54 55 56 57 58 59 Hyeon-Seok Eom, Chang-Ki Min, Byung-Sik Cho, et al (2009) Retrospective Comparison of Bortezomib-containing Regimens with Vincristine–Doxorubicin–Dexamethasone (VAD) as Induction Treatment Prior to Autologous Stem Cell Transplantation for Multiple Myeloma Jpn J Clin Oncol 39(7)449–455 Dimopoulos MA, E Kastritis1, L Rosinol et al (2008) Pathogenesis and treatment of renal failure in multiple myeloma Leukemia 22, 1485–1493 Comenzo RL, Zhang Y, Martinez C, Osman K, Herrera GA (2001) The tropism of organ involvement in primary systemic amyloidosis: contributions of Ig V(L) germ line gene use and clonal plasma cell burden Blood 98: 714–720 Ronco P, Plaisier E, Mougenot B, Aucouturier P (2006) Immunoglobulin light (heavy)-chain deposition disease: from molecular medicine to pathophysiology-driven therapy Clin J Am Soc Nephrol 1:1342–1350 Segeren CM , Sonneveld P , van der Holt B , et al (1999) Vincristine, doxorubicin and dexamethasone (VAD) administered as rapid intravenous infusion for first-line treatment in untreated multiple myeloma Br J Haematol 105:127–130 Dimopoulos MA, Pouli A, Zervas K, et al (2003) Prospective randomized comparison of vincristine, doxorubicin and dexamethasone (VAD) administered as intravenous bolus injection and VAD with liposomal doxorubicin as first-line treatment in multiple myeloma Annals of Oncology 14: 1039–1044 RA Chen, Y Tu, Y Cao, et al (2011) Bortezomib-Dexamethasone or Vincristine-Doxorubicin-Dexamethasone as Induction Therapy Followed by Thalidomide as Maintenance Therapy in Untreated Multiple Myeloma Patients Journal of International Medical Research 1, 2011:1975-1984 Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B et al (2012) Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 trial J Clin Oncol 2012; 30(24):2946-55 60 Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on the prognosis Nordic Myeloma Study Group Eur J Haematol 2000; 65: 175–181 61 Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al (2010) Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group J Clin Oncol 28(33):4976–84 62 Christof Scheid, Pieter Sonneveld, Ingo G.H Schmidt-Wolf, et al (2014) Bortezomib before and after autologous stem cell transplantation overcomes the negative prognostic impact of renal impairment in newly diagnosed multiple myeloma: a subgroup analysis from the HOVON65/GMMG-HD4 trial Haematologica 99(1):148-154 63 A Alegre, J F Tomás, C Martínez-Chamorro, et al (1997) Comparison of peripheral blood progenitor cell mobilization in patients with multiple myeloma: high-dose cyclophosphamide plus GM-CSF vs GCSF alone Bone Marrow Transplantation 20:211-217 64 Roberto M Lemoli (2012) New Strategies for Stem Cell Mobilization Mediterr J Hematol Infect Dis 2012, 4(1): e2012066, DOI Mayack SR, Shadrach JL, Kim FS, Wagers AJ (2010) Systemic signals regulate ageing and rejuvenation of blood stem cell niches Nature 463(7280):495-500 65 Vera-Llonch M, Oster G, Ford CM, Lu J, Sonis S (2007) Oral mucositis and outcomes of autologous hematopoietic stem-cell transplantation following high-dose melphalan conditioning for multiple myeloma J Support Oncol 5(5):231-235 66 Blijlevens N, Schwenkglenks M, Bacon P, et al (2008) Prospective oral mucositis audit: oral mucositis in patients receiving high-dose melphalan or BEAM conditioning chemotherapy-European Blood and Marrow Transplantation Mucositis Advisory Group J Clin Oncol 26: 1519–1525 67 L Kumar, J Ghosh, P Ganessan, et al (2009) High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation for multiple myeloma: what predicts the outcome? Experience from a developing country Bone Marrow Transplant 43: 481-489 68 M L Grazziutti, L Dong, M H Miceli, et al (2006) Oral mucositis in myeloma patients undergoing melphalan-based autologous stem cell transplantation: incidence, risk factors and a severity predictive model Bone Marrow Transplant 38: 501-506 69 Gorschluter M, Mey U, Strehl J, et al Neutropenic enterocolitis in adults: systematic analysis of evidence quality Eur J Haematol.2005; 75: 1-13 70 Somashekar G Krishna, Weizhi Zhao, et al (2011) Incidence and risk factors for lower alimentary tract mucositis after 1529 courses of chemotherapy in a homogenous population of oncology patients : Clinical and research implications Cancer 117(3): 3648–655) 71 Bhat GM (2011) Early gastrointestinal complications of stem cell transplant - results of prospective study at IRCH, AIIMS, India Gulf J Oncolog 10:40-44 72 Wasserheit C, Acaba L, Gulati S (1995) Abnormal liver function in patients undergoing autologous bone marrow transplantation for hematological malignancies Cancer Invest 13(4):347-54 73 Huỳnh Đức Vĩnh Phú, Đặng Quốc Nhi, Huỳnh Văn Mẫn cs (2013) Bước đầu đánh giá hiệu phương pháp tự ghép tế bào gốc máu ngoại vi bệnh nhân đa u tủy xương bệnh viện Truyền máu Huyết học TP HCM Y học Việt Nam 59 (405): 118 – 125 74 L Kumar, J Ghosh, P Ganessan, et al (2009) High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation for multiple myeloma: what predicts the outcome? Experience from a developing country Bone Marrow Transplant 43: 481-489 75 D O'Shea, C Giles, E Terpos, et al (2006) Predictive factors for survival in myeloma patients who undergo autologous stem cell transplantation: a single-centre experience in 211 patients Bone Marrow Transplant 37: 731-737 76 M Krejci, T Buchler, R Hajek et al (2005) Prognostic factors for survival after autologous transplantation: a single centre experience in 133 multiple myeloma patients Bone Marrow Transplantation (2005) 35, 159–164 77 78 79 80 81 82 Harouseau JL, Avet-Loiseau H, Attal M (2009) The role of complete remission in Multiple Myeloma Blood 114: 3139-3146 J Mehta and S Singhal (2007)High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation in myeloma patients under the age of 65 years Bone Marrow Transplantation 40, 1101–1114 Lee CK, Zangari M, Barlogie B, et al (2004) Dialysis-dependent renal failure in patients with myeloma can be reversed by high-dose myeloablative therapy and autotransplant Bone Marrow Transplant 33:823–828 Knudsen LM, Nielsen B, Gimsing P, Geisler C (2005) Autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: outcome in patients with renal failure Eur J Haematol 75:27–33 Parikh GC, Amjad AI, Saliba RM, et al (2009) Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma Biol Blood Marrow Transplant 15:812–816 E Terpos, J F Apperley, D Samson et al (2003) Autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: improved survival in nonsecretory multiple myeloma but lack of influence of age, status at transplant, previous treatment and conditioning regimen A single-centre experience in 127 patients Bone Marrow Transplantation 31, 163–170 83 Nguyễn Thị Minh An ( 2000), Bệnh Kahler, Bài giảng bệnh học nội khoa tập 1, NXB Y học, 238- 245 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 Bộ môn sinh lý bệnh miễn dịch trường Đại học Y Hà Nội ( 1998), Miễn dịch học, NXB Y học Bộ môn sinh lý bệnh trường Đại học Y Hà Nội (1982), Những kỹ thuật dùng miễn dịch học, Tập 1, NXB Y học, 191-197 Võ Thị Thanh Bình (2001), Nghiên cứu có mặt số cytokine (IL- 1β, IL- 6, TNFα) β2microglobulin bệnh đa u tuỷ xương, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú Trần Văn Bé ( 1998), Đa u tuỷ bệnh γglobulin đơn dòng, Lâm sàng huyết học, NXB Y học Đào Văn Chinh (1992), Bệnh học nội khoa sau đại học tập II, Học viện quân Y, trang 149- 152 Hữu Thị Chung (1999), Nhận xét số biểu lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân đa u tuỷ xương gặp bệnh viện Bạch Mai, Luận án thạc sỹ y học Ngô Thị Thuỳ Dương (2001), Nhận xét số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng tổn thương thận bệnh nhân đa u tuỷ xương khoa CXK bệnh viện Bạch Mai, Luận văn tố nghiệp bác sỹ Y khoa Tạ Thị Thanh Hiền (2000), Nghiên cứu biểu lâm sàng cận lâm sàng tổn thương thận bệnh ĐUTX, Luận văn thạc sỹ y học Nguyễn Thị Huyến (2004), Nghiên cứu mối liên quan số lượng tương bào với số biểu lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân ĐUTX, Luận văn tốt nghiệp BS Y khoa Trần Thị Minh Hương (2000), Nghiên cứu mơ hình bệnh máu khoa Huyết học- Truyền máu bệnh viện Bạch Mai năm (1997- 1999), Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II Nguyễn Đình Khoa, Trần Ngọc Ân, Nguyễn Thị Nga (1996), Nhận xét đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân ĐUTX qua 44 bệnh nhân, Kỷ yếu công trình khoa học BVBM II/ 1996, 231-241 Đỗ Trung Phấn ( 2007), Đa u tuỷ xương,Bài giảng sau đại học huyết học truyền máu, 176- 186 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 Đỗ Trung Phấn (2007), Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu, NXB Y học, 330-346 Phạm Hoàng Phiệt (2000), Bệnh đa u tuỷ, Bách khoa thư bệnh học, tập II, NXB Y học, 53- 57 Nguyễn Lan Phương (2010), Nghiên cứu đặc điểm giai đoạn bệnh đa u tuỷ xương theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS viện Huyết học- Truyền máu Trung ương, Luận án thạc sỹ y học Bạch Quốc Tuyên (1991), Bệnh nhiều u tuỷ, Bài giảng huyết học truyền máu, NXB Y học, 148- 159 Nguyễn Chí Tuyển, Nguyễn Đắc Lai, Bạch Quốc Tuyên (1990), Ý nghĩa xét nghiệm sinh hoá miễn dịch rối loạn chuyển hố protid máu góp phần chẩn đoán bệnh đa u tuỷ xương viện Huyết họcTruyền máu Bạch Mai từ năm 1982- 1986, Y học Việt Nam, 19- 22 Angela Dispenzieri; Martha Q Lacy; Philip R Greipp (2009), Wintroble Clinical Hematology 12th Chapter 99 Multiple Myeloma Angtuaco EJ, Fassas AB, Walker R, Sethi R, et al (2004): Multiple myeloma: Clinical review and diagnostic imaging Radiology 231:11 Alyea E, Weller E, Schlossman R, et al (2003): Outcome after autologous and allogeneic stem cell transplantation for patients with multiple myeloma: Impact of graft-versus-myeloma effect Bone Marrow Transplant 32:1145 Avet-Loiseau H, Facon T, Daviet A, et al (1999): 14q32 translocations and monosomy 13 observed in monoclonal gammopathy of undetermined significance delineate a multistep process for the oncogenesis of multiple myeloma Intergroupe Francophone du Myelome Cancer Res 59:4546 Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al (2007): Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: The experience of the Intergroupe Francophone du Myelome Blood 109:3489 Barlogie B Shaghenessy J, Joshua D.E (2008), plasma cell myeloma, Williams Hematology 7th edition, 1501- 1524 107 108 109 110 111 112 113 114 Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al (2006): Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: Final results of phase III US Intergroup Trial S9321 J Clin Oncol 24:929 Barlogie B, Anaissie E, Haessler J, et al (2008): Complete remission sustained years from treatment initiation is a powerful surrogate for extended survival in multiple myeloma Cancer 113:355 Harrison internal medicine 18th (2011), Dimopoulos M, Harousseau JL, Moreau, Rajkumar SV: Plasma Cell Disorders 194-208 Hoffman Hematology 5th ed (2009): Basic Principles and Practice, Guido Tricot: MULTIPLE MYELOMA 769-795 Hulin C; Facon T; Rodon P; Pegourie B; Benboubker L; Doyen C; Dib M; Guillerm G; Salles B; Eschard JP; Lenain P; Casassus P; Azais I; Decaux O; Garderet L; Mathiot C; Fontan J; Lafon I; Virion JM; Moreau P (2009): Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed multiple myeloma: IFM 01/01 trial J Clin Oncol 1;27(22):3664-70 Epub May 18 Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al (2005): International staging system for multiple myeloma J Clin Oncol 23:3412 Iwanaga M, Tagawa M, Tsukasaki K, et al (2009): Relationship between monoclonal gammopathy of undetermined significance and radiation exposure in Nagasaki atomic bomb survivors Blood 113:1639 Facon T; Mary JY; Hulin C; Benboubker L; Attal M; Pegourie B; Renaud M; Harousseau JL; Guillerm G; Chaleteix C; Dib M; Voillat L; Maisonneuve H; Troncy J; Dorvaux V; Monconduit M; Martin C; Casassus P; Jaubert J; Jardel H; Doyen C; Kolb B; Anglaret B; Grosbois B; YakoubAgha I; Mathiot C; Avet-Loiseau H (2007): Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial Lancet 6;370(9594):1209-18 115 Jagannath S, Barlogie B, Berenson JR, et al (2008): Updated survival analyses after prolonged follow-up of the phase 2, multicenter CREST study of bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma Br J Haematol 143:537, 2008 116 Kyle RA, Rajkumar SV (2009): Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma Leukemia 23:3, 2009 117 Kyle RA, Greipp PR (1980): Smoldering multiple myeloma N Engl J Med 302:1347 118 Kyle R.A (1998), Multiple myeloma and other plasma cell disorder, Hematology- Basic principles and practice, 1354- 1374 119 Kyle R.A (1998), Multiple myeloma, Potgraduate Hematology, 4th edition, 462-478 120 Lynch HT, Watson P, Tarantolo S, et al (2005) Phenotypic heterogeneity in multiple myeloma families J Clin Oncol; 23:685–693 121 Mateos MV, Hernandez JM, Hernandez MT, et al (2006): Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: Results of a multicenter phase 1/2 study Blood 108:2165 122 Monoclonal gammopathy of undetermined significance (2002) N Engl J Med, 346:564 123 Nair B, Shaughnessy JD Jr, Zhou Y, et al (2009): Gene expression profiling of plasma cells at myeloma relapse from tandem transplantation trial Total Therapy predicts subsequent survival Blood 113:6572, 2009 124 Resús San-Miguel and Joan Bladé (2011), Multiple myeloma, Potgraduate Hematology, 6th edition, 577-597 125 Shortt CP, Gleeson TG, Breen KA, et al (2009): Whole-body MRI versus PET in assessment of multiple myeloma disease activity AJR Am J Roentgenol 192:980, 2009 126 127 128 129 130 131 132 133 134 van Rhee F, Bolejack V, Hollmig K, et al (2007): High serum-free light chain levels and their rapid reduction in response to therapy define an aggressive multiple myeloma subtype with poor prognosis Blood 110:827, 2007 van Rhee F, Dhodapkar M, Shaughnessy JD Jr, et al (2008): First thalidomide clinical trial in multiple myeloma: A decade Blood 112:1035, 2008 Xie J, Wang Y, Freeman ME 3rd, et al (2003): Beta 2-microglobulin as a negative regulator of the immune system: High concentrations of the protein inhibit in vitro generation of functional dendritic cells Blood 101:4005, 2003 Walker R, Barlogie B, Haessler J, et al (2007): Magnetic resonance imaging in multiple myeloma: Diagnostic and clinical implications J Clin Oncol 25:1121, 2007 Waage A, Gimsing P, Juliusson J, et al (2007): Thalidomide to newly diagnosed patients with multiple myeloma: A placebo controlled randomised phase trial [abstract] Blood 110:78, 2007 Zangari M, Barlogie B, Cavallo F, et al (2007): Effect on survival of treatment-associated venous thromboembolism in newly diagnosed multiple myeloma patients Blood Coagul Fibrinolysis 18:595, 2007 Kumar A, Galeb S, Djulbegovic B Treatment of patients with multiple myeloma: an overview of systematic reviews Acta Haematol 2011 125(1-2):8-22 [Medline] Nadal E, Giné E, Bladé J, Esteve J, et al High-dose therapy/autologous stem cell transplantation in patients with chemosensitive multiple myeloma: predictors of complete remission Bone Marrow Transplant 2004 Jan 33(1):61-4 [Medline] [Guideline] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma V3 2015 Available athttp://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma.pdf Accessed: February 27, 2015 135 136 137 138 139 140 141 Reeder CB, Reece DE, Kukreti V, Chen C, Trudel S, Hentz J, et al (2009) Cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma: high response rates in a phase II clinical trial Leukemia 23(7):1337-41 Einsele H, et al Blood 2009;114(22):abstr 131 Available athttp://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/ashmtg;114 /22/131 Kumar S, Flinn I, Richardson PG, Hari P, Callander N, Noga SJ, et al (2012) Randomized, multicenter, phase study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma Blood 10 119(19):4375-82 Harousseau JL, et al VELCADE/Dexamethasone (Vel/D) Versus VAD as Induction Treatment Prior to Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM): Updated Results of the IFM 2005/01 Trial Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007 110: Abstract 450 Harousseau JL, et al High Complete and Very Good Partial Response Rates with Bortezomib—Dexamethasone as Induction Prior to ASCT in Newly Diagnosed Patients with High-Risk Myeloma: Results of the IFM2005-01 Phase Trial Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 353 Popat R, Oakervee HE, Hallam S, Curry N, Odeh L, Foot N, et al Bortezomib, doxorubicin and dexamethasone (PAD) front-line treatment of multiple myeloma: updated results after long-term followup Br J Haematol 2008 May 141(4):512-6 [Medline] Sonneveld P, et al First analysis of HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, adriamycine, dexamethasone (PAD) vs VAD as induction treatment prior to high dose melphalan (HDM) in patietns with newly diagnosed multiple myeloma Haematologica 2009; 94[suppl.2]:191 abs 0473 142 Richardson PG, Weller E, Lonial S, Jakubowiak AJ, Jagannath S, Raje NS, et al (2010) Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma Blood 116(5):679-86 [Medline] [Full Text] 143 Kumar S, Flinn I, Richardson PG, Hari P, Callander N, Noga SJ, et al (2012) Randomized, multicenter, phase study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma Blood 10 119(19):4375-82 144 Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, Petrucci MT, Pantani L, Galli M, et al (2010) Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase study Lancet 18 376(9758):2075-85 145 Kaufman JL, Nooka A, Vrana M, Gleason C, Heffner LT, Lonial S (2010) Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone as induction therapy for patients with symptomatic multiple myeloma: a retrospective study.Cancer 116(13):3143-51 146 Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, Fonseca R, Vesole DH, Williams ME, et al (2010) Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial Lancet Oncol 11(1):29-37 147 Zonder JA, Crowley J, Hussein MA, Bolejack V, Moore DF Sr, Whittenberger BF, et al Lenalidomide and high-dose dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for multiple myeloma: a randomized Southwest Oncology Group trial (S0232) Blood 23 116(26):5838-41 148 Facon T, Mary JY, Pégourie B, Attal M, Renaud M, Sadoun A, et al (2006) Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose therapy Blood 15 107(4):1292-8 149 Rajkumar SV, Hayman SR, Lacy MQ, Dispenzieri A, Geyer SM, Kabat B, et al (2005) Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma Blood 15 106(13):4050-3 150 Ludwig H, Hajek R, Tóthová E, Drach J, Adam Z, Labar B, et al (2009) Thalidomide-dexamethasone compared with melphalan- prednisolone in elderly patients with multiple myeloma Blood 113(15):3435-42 151 San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al (2008) Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma N Engl J Med 28 359(9):906-17 152 Kyle RA, Rajkumar SV (2004) Multiple myeloma N Engl J Med 28 351(18):1860-73 153 Hari P, Pasquini MC, Vesole DH (2006) New questions about transplantation in multiple myeloma Oncology (Williston Park) 20(10):1230-42; discussion 1242, 1244, 1249-50 154 Mateos MV, Hernández JM, Hernández MT, Gutiérrez NC, Palomera L, Fuertes M, et al (2006) Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: results of a multicenter phase 1/2 study Blood 108(7):2165-72 155 Wijermans P, Schaafsma M, Termorshuizen F, Ammerlaan R, Wittebol S, Sinnige H, et al Phase III study of the value of thalidomide added to melphalan plus prednisone in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma: the HOVON 49 Study J Clin Oncol Jul 1, 2010, Epub Jun 1, 28(19):3160-6 156 157 158 159 160 161 162 163 Facon T, Mary JY, Hulin C, Benboubker L, Attal M, Pegourie B, et al Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial Lancet 2007 Oct 370(9594):1209-18 Merchionne F, Perosa F, Dammacco F (2007) New therapies in multiple myeloma Clin Exp Med 7(3):83-97 Facon T, Mary JY, Pégourie B, Attal M, Renaud M, Sadoun A, et al (2006) Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose therapy Blood 15 107(4):1292-8 Rifkin RM, Gregory SA, Mohrbacher A, Hussein MA (2006) Pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, and dexamethasone provide significant reduction in toxicity compared with doxorubicin, vincristine, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a Phase III multicenter randomized trial Cancer 15 106(4):848-58 Cavo M, Zamagni E, Tosi P, Tacchetti P, Cellini C, Cangini D, et al (2005) Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristinedoxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma Blood 106(1):35-9 Hicks LK, Haynes AE, Reece DE, Walker IR, Herst JA, Meyer RM A meta-analysis and systematic review of thalidomide for patients with previously untreated multiple myeloma Cancer Treat Rev 34(5):442-52 Benevolo G, Larocca A, Gentile M, Pregno P, Gay F, Botto B, et al The efficacy and safety of bortezomib and dexamethasone as a maintenance therapy in patients with advanced multiple myeloma who are responsive to salvage bortezomib-containing regimens Cancer 18 Ghobrial IM, Stewart AK ASH evidence-based guidelines: what is the role of maintenance therapy in the treatment of multiple myeloma? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 587-9 164 165 166 167 168 169 170 171 172 Palumbo A, Gay F, Falco P, Crippa C, Montefusco V, Patriarca F, et al Bortezomib as induction before autologous transplantation, followed by lenalidomide as consolidation-maintenance in untreated multiple myeloma patients J Clin Oncol 10 28(5):800-7 Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, Doyen C, Hulin C, Benboubker L, et al Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma Blood 15 108(10):3289-94 San-Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, Beksac M, Dimopoulos MA, Elghandour A, et al (2014) Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase trial Lancet Oncol.15(11):1195-206 Leleu X, Attal M, Arnulf B, Moreau P, Traulle C, Marit G, et al (2013) Pomalidomide plus low dose dexamethasone is active and well tolerated in bortezomib and lenalidomide refractory multiple myeloma: IFM 2009-02 Blood 14 Kyprolis (carfilzomib) [package insert] South San Francisco, CA: Onyx Pharmaceuticals Available at Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, Leung N, Ludwig H, Jagannath S, et al Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group J Clin Oncol 20 28(33):4976-84 Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Richardson PG, San Miguel J, Barlogie B, et al (2008) Prevention of thalidomide- and lenalidomideassociated thrombosis in myeloma Leukemia 22(2):414-23 Kim SJ, Kim K, Do YR, Bae SH, Yang DH, Lee JJ Low-dose acyclovir is effective for prevention of herpes zoster in myeloma patients treated with bortezomib: a report from the Korean Multiple Myeloma Working Party (KMMWP) Retrospective Study Jpn J Clin Oncol 41(3):353-7 Oakervee HE, Popat R, Curry N, Smith P, Morris C, Drake M, et al (2005) PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma Br J Haematol 129(6):755-62