Đang tải... (xem toàn văn)
Bài giảng sinh lí bệnh của Đại học Y Dược Huế với các khái niêm nhập môn sinh lí bệnh học như khái niệm về bệnh, về bệnh nguyên, bệnh sinh và các rối loạn chuyển hóa chính trong cơ thể khi mắc bệnh như rối loạn chuyển hóa glucose, protid, lipid,...
TRUONG CAO DANG Y TE QUANG NAM – KHOA NOI SINH LÝ BỆNH [Đại học Y Dược Huế] [2008] Bs NGUYEN DINH TUAN (st) MỤC LỤC GIỚI THIỆU MÔN SINH LÝ BỆNH .3 KHÁI NIỆM VỀ BỆNH 11 KHÁI NIỆM VỀ BỆNH NGUYÊN 19 KHÁI NIỆM VỀ BỆNH SINH 26 RỐI LOẠN CÂN BẰNG GLUCOSE MÁU 33 RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID 46 II Rối loạn chuyển hóa lipid 49 RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA PROTID 61 RỐI LOẠN CÂN BẰNG NƯỚC – ĐIỆN GIẢI 70 RỐI LOẠN CÂN BẰNG ACID - BASE 88 RỐI LOẠN ĐIỀU HÒA THÂN NHIỆT .107 Các yếu tố gây sốt gồm 110 VIÊM 117 RỐI LOẠN PHÁT TRIỂN TỔ CHỨC .133 I Chu kỳ tế bào chế sửa sai chép .133 SINH LÝ BỆNH QUÁ TRÌNH LÃO HÓA 146 Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 Chương GIỚI THIỆU MÔN SINH LÝ BỆNH I Đại cương Định nghĩa Sinh lý bệnh lý học hay gọi tắt sinh lý bệnh học môn học nghiên cứu chế phát sinh, phát triển kết thúc bệnh; tức nghiên cứu thay đổi thể bị bệnh trình bệnh lý điển hình cuối để tìm hiểu quy luật hoạt động bệnh nói chung Theo Purkinje: “Sinh lý bệnh sinh lý thể bị bệnh“ Sinh lý bệnh nghiên cứu trường hợp bệnh lý cụ thể, phát mô tả thay đổi hoạt động chức thể, quan, mô tế bào chúng bị bệnh; từ rút quy luật chi phối chúng, khác với quy luật hoạt động lúc bình thường: sinh lý bệnh học quan, phận Ví dụ Sinh lý bệnh tuần hoàn (Sinh lý bệnh quan) Tuy nhiên, có rối loạn xảy nhiều quan chức khác viêm gan, viêm cơ, viêm khớp bệnh lại diễn tiến theo quy luật riêng nó: viêm gan không giống viêm khớp Tuy nhiên bệnh lại tuân theo quy luật chung hơn, quy luật bệnh lý viêm nói chung quy luật lại trình bày viêm (Sinh lý bệnh đại cương) Từ việc nghiên cứu quy luật hoạt động bệnh, quan, đến quy luật hoạt động trình bệnh lý điển hình chung: Sinh lý bệnh học tìm cách khái quát hóa để tìm hiểu quy luật hoạt động bệnh quy luật hoạt động nguyên nhân gây bệnh, quy luật phát sinh phát triển bệnh, trình lành bệnh trình tử vong Tất xuất phát từ tượng tìm chất vấn đề tìm hiểu bệnh ? bệnh đâu mà có ? bệnh tiến triển nào? trình lành bệnh tử vong xảy nào? Nội dung môn học Nội dung giảng dạy sinh lý bệnh gồm có hai phần: - Sinh lý bệnh đại cương: gồm khái niệm quy luật chung bệnh; sinh lý bệnh trình bệnh lý chung Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 - Sinh lý bệnh quan: nghiên cứu thay đổi chức quan bị bệnh II Vị trí, tính chất vai trò môn học Vị trí 1.1 Môn học tiền lâm sàng Sinh lý bệnh môn Giải phẩu bệnh hai môn học tiền thân môn bệnh lý học hay nói cách khác: trình phát triển từ nghiên cứu thay đổi hình thái sang nghiên cứu thay đổi chức bệnh lý học, Sinh lý bệnh xếp vào nhóm môn học tiền lâm sàng, sinh viên học trước thức học môn lâm sàng dự phòng bệnh 1.2 Nền tảng môn Sinh lý bệnh Sinh lý học Hoá sinh học hai môn học sở liên quan trực tiếp quan trọng Sinh lý bệnh học bên cạnh môn học liên quan khác di truyền học, miễn dịch học, vi sinh Ngoài ra, Sinh lý bệnh phải vận dụng kiến thức nhiều môn khoa học khác nữa, kể môn khoa học Tính chất vai trò 2.1 Tính chất tổng hợp Để làm sáng tỏ giải thích chế bệnh lý, Sinh lý bệnh phải vận dụng kết nhiều môn học khác Phương pháp phân tích giúp cho khoa học sâu vào chất vật cách chi tiết xác đồng thời hình thành nhiều chuyên khoa sâu chuyên biệt Tuy nhiên, muốn tìm quy luật Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 hoạt động chung phải có phương pháp tổng hợp tốt, nắm nguyên nhân, hậu quả, cốt lõi, chính, phụ để đến chất vấn đề Môn sinh lý bệnh, định nghĩa nêu rõ; từ tượng bệnh lý cụ thể, tìm cách khái quát hóa thành quy luật hoạt động thể bị bệnh; tất nhiên đòi hỏi đầu óc tổng hợp sắc bén 2.2 Tính chất lý luận Sinh lý bệnh học cho phép giải thích chế bệnh tượng bệnh lý nói chung, đồng thời làm sáng tỏ quy luật chi phối hoạt động thể, quan, tổ chức tế bào bị bệnh Do đó, đào tạo nhiệm vụ trang bị kiến thức môn học; đào tạo có nhiệm vụ trang bị phương pháp lý luận cách ứng dụng lý luận học môn lâm sàng nghiệp cụ khác Sinh lý bệnh cung cấp cho người thầy thuốc quan điểm phương pháp đúng, nghĩa quan điểm vật biện chứng phương pháp luận khoa học cách nhìn nhận, phân tích kết luận vấn đề y học Mọi người biết tượng bệnh lý thực khách quan, nhìn theo góc cạnh nào, hiểu vấn đề chủ quan người Chính mà lịch sử y học có học thuyết đối lập, trường phái khác nhau, đấu tranh ác liệt quan điểm tâm quan điểm vật Mục tiêu sinh lý bệnh xây dựng cho người thầy thuốc quan điểm, phương pháp suy luận y học 2.3 Sinh lý người cở sở y học đại Y học đại kế thừa tinh hoa y học cổ truyền để phát triển thay dần y học cổ truyền Điều kiện để y học đại đời áp dụng phương pháp thực nghiệm vào nghiên cứu y học Nhờ phương pháp thực nghiệm khoa học mà môn Giải phẩu học Sinh lý học đời, tạo tảng vững cho y học đại phát triển Hypocrate ông tổ y học cổ truyền ông tổ y học đại y học nói chung Giải phẫu học Sinh lý học hai môn học quan trọng cung cấp hiểu biết cấu trúc hoạt động thể người bình thường Trên sở hai môn học trên, y học đại nghiên cứu người bệnh để hình thành môn bệnh học Sinh lý bệnh môn học sở Hiện công tác đào tạo, Sinh lý Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 bệnh xếp vào môn học tiền lâm sàng, tạo sở kiến thức phương pháp để sinh viên học tốt môn lâm sàng III Phương pháp nghiên cứu sinh lý bệnh GS Thomas “ Thực nghiệm súc vật quan sát người bệnh phương pháp sinh lý bệnh “ Phương pháp thực nghiệm Y học Claude Bernard phát triển tổng kết từ gần 200 năm trước đây, giúp cho nhà Y học nói chung Sinh lý bệnh nói riêng vũ khí quan trọng nghiên cứu Mục đích y học thực nghiệm phát quy luật hoạt động thể bị bệnh qua mô hình thực nghiệm súc vật Phương pháp thực nghiệm phương pháp nghiên cứu xuất phát từ quan sát khách quan từ tượng tự nhiên (hiện tượng bệnh lý xảy ra), sau dùng kiến thức hiểu biết từ trước tìm cách cắt nghĩa chúng (gọi đề giả thuyết); sau dùng hay nhiều thực nghiệm để chứng minh giả thuyết hay sai (có thể thực nghiệm mô hình súc vật) Các bước nghiên cứu thực nghiệm 1.1 Quan sát đặt giả thuyết Trước tượng bệnh lý, dù nhà y học cổ truyền hay y học đại, người ta quan sát nhận xét tượng bệnh lý Sau quan sát (chủ quan hay khách quan), người ta tìm cách cắt nghĩa giải thích điều quan sát Những người quan sát đồng thời phát giống khác nhau; giải thích khác tượng mà họ Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 quan sát; nhiên giải thích mang tính chủ quan người, tuỳ thuộc vào quan điểm triết học người quan sát mà nội dung giải thích khác (duy tâm, vật, biện chứng hay siêu hình), tuỳ thuộc vào thời kỳ phát triển y học mà ý nghĩa thay đổi Từ quan sát, Hypocrate (500 năm BC) cho rằng: dịch mũi não tiết ra; thể tình trạng thể bị lạnh; máu đỏ tim tiết ra, thể tình trạng nóng; máu đen lách tiết ra, thể tình trạng ẩm; mật vàng gan tiết ra, thể tình trạng khô Mọi bệnh lý xảy cân chất dịch Phương pháp thực nghiệm Claude Bernarde yêu cầu nhà khoa học: - Quan sát thật tỉ mỉ, khách quan Càng nhiều thông tin trung thực giả thuyết dễ gần chân lý - Khi giải thích, vận dụng kết lý luận co,ï làm cho việc đặt giả thuyết có nhiều hội tiếp cận chân lý Ngày nay, cần lưu ý đến thành tựu nhiều ngành khoa học khác nhau, tuỳ theo điều kiện cụ thể mà vận dụng cho thích hợp Người bệnh đến với thầy thuốc với triệu chứng, cần phát cách cách khách quan Trước tiên người thầy thuốc phải dùng ngũ quan để quan sát; sau kết hợp với phương tiện kỹ thuật cận lâm sàng để tăng cường phát tượng mà khả quan sát người không làm Các xét nghiệm cận lâm sàng thăm dò chức cho kết khách quan, xác nhạy điều mà thân thầy thuốc thu nhận ngũ quan mình, song kỹ thuật người làm nên chúng phải tuân thủ quy tắc điều kiện thực có đủ sức tin cậy Khả quan sát người thầy thuốc phát triển tiếp xúc với người bệnh thường xuyên Sau có đầy đủ kiện người bệnh, người thầy thuốc hình thành trí óc mô hình bệnh lý định Đồng thời so sánh mô hình với mô hình khác (có qua học tập, kinh nghiệm) để xem giống mô hình định hướng chẩn đoán phù hợp Như chẩn đoán giả thuyết mà người thầy thuốc đặt dựa quan sát khách quan thu 1.2 Chứng minh giả thuyết thực nghiệm Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 Đây bước bắt buộc, Y học cổ truyền điều kiện thực mà dừng lại bước 1, tức quan sát; giải thích sau thử áp dụng "Y lý" thực tiễn Các thực nghiệm khoa học thường xây dựng mô hình thực nghiệm súc vật từ quan sát lâm sàng để chứng minh cho giả thuyết đề Các thực nghiệm tiến hành chủ động cấp diễn trường diễn, cho hình ảnh bệnh lý sinh động theo thời gian thực nghiệm Thực nghiệm tiến hành tổ chức, quan cô lập thể nguyên vẹn; phối hợp với tiến hành thể sống (in vivo) ống nghiệm (in vitro) Nếu chẩn đoán định biện pháp điều trị thích hợp bệnh khỏi Như điều trị chứng thực nghiệm Cần lưu ý chứng có điều kiện riêng cuả Ví dụ sức đề kháng thể cần thiết cho trình tự khỏi bệnh, hổ trợ cho người thầy thuốc điều trị làm cho trình tự lành bệnh nhanh Cũng có bệnh chẩn đoán khoa học chưa điều trị khỏi Cuối bệnh nặng, điều trị không phù hợp người bệnh chết phương pháp giải phẩu thi thể chẩn đoán sinh thiết chứng thực nghiệm vô quý giá Muốn có kết cần thiết phải có phương pháp đúng, Claude Bernard:”Chỉ có phương pháp tốt cho phép phát triển sử dụng tốt khả mà tự nhiên phú cho chúng ta” Muốn phải có nhận xét lâm sàng xác, khách quan; đề giả thuyết đắn, khoa học; tìm phương pháp thực nghiệm thích hợp để chứng minh cho phù hợp thực tế lâm sàng giả thuyết nêu; từ rút quy luật chung bệnh lý cuối ứng dụng rộng rãi có hiệu thực tế (đối với công tác phòng bệnh điều trị) Vận dụng phương pháp thực nghiệm lâm sàng Thầy thuốc người làm khoa học, trình khám để phát bệnh giống trình phát chân lý, nghĩa tuân thủ theo bước Chẩn đoán bệnh thực chất ứng dụng bước phương pháp thực nghiệm để tăng khả tìm chân lý Tác phong đức tính người thầy thuốc trường hợp tỉ mỉ, xác, trung thực IV Sinh lý bệnh soi sáng công tác dự phòng điều trị Người ta gây bệnh thực nghiệm điều trị thực nghiệm trước ứng dụng vào lâm sàng, hiểu rõ mối quan hệ bệnh nguyên bệnh Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 sinh, hiểu rõ chế phát sinh, phát triển kết thúc bệnh mà thầy thuốc biết cần điều trị Có nhiều biện pháp điều trị điều trị triệu chứng, điều trị nguyên nhân v.v Biện pháp điều trị triệu chứng sử dụng chẩn đoán nguyên nhân chưa rõ biểu bệnh lý mạnh ảnh hưởng đến sinh mạng bệnh nhân đau gây sốc, sốt cao gây co giật trẻ em.v.v Tuy nhiên không nên lạm dụng nhiều có hại có lợi biện pháp đối phó Điều trị nguyên nhân đánh vào yếu tố gây bệnh Song có nhiều bệnh chưa rõ nguyên nhân nhiều bệnh có nguyên nhân rõ bệnh hình thành diễn biến mạnh hơn, nguy hiểm cho người bệnh cần phải sử dụng khái niệm dự phòng điều trị tức thông qua quy luật diễn biến định bệnh lý (sinh lý bệnh học bệnh) mà đề biện pháp điều trị thích đáng ngăn cản hạn chế diễn biến xấu có hại Sự hiểu biết vai trò nguyên nhân điều kiện gây bệnh giúp cho việc đề kế hoạch phòng bệnh Có thể phòng bệnh cách tiêu diệt ngăn ngừa nguyên nhân phát triển, ngăn chặn điều kiện thuận lợi cho nguyên nhân nảy sinh (môi trường sống, vectơ truyền bệnh, dinh dưỡng v.v.), tăng cường sức đề kháng thể TÀI LIỆU THAM KHẢO Vũ Triệu An 2000 Đại cương Sinh lý bệnh học NXB Y Học, Hà Nội Bộ môn Miễn dịch học - Sinh lý bệnh trường Đại học Y khoa Hà Nội (2002) Sinh lý bệnh Nhà xuất Y học Bộ môn Miễn dịch học - Sinh lý bệnh trường Đại học Y khoa TPHCM (2000) Sinh lý bệnh Nhà xuất Y học Ganong W (1996) Review of medical physiology Nhà xuất Appeleton and Lange Guyton A.C ; Hall J.E Textbook of medical physiology Nhà xuất W.B Saunder company Harrison’s principles of internal medecine Nhà xuất Mc Graw Hill Nguyễn Ngọc Lanh 2002 Khái niệm bệnh Trong: Sinh lý bệnh (Nguyễn Ngọc Lanh chủ biên) Trang 16-30 NXB Y Học, Hà Nội Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 Sigmund Freud 1970 Phân tâm học nhập môn Bản dịch Nguyễn Xuân Hiếu Trang 5-263 NXB Khai Trí Sài Gòn Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 5.4 Các gen ức chế ung thư 5.4.1 Khái niệm: gen ức chế sinh ung thư gen điều hoà phân chia tế bào cách làm chậm phân bào, sửa chữa sai sót DNA, lệnh cho tế bào chết (apoptosis) Khi gen bị đột biến (đột biến mắc phải) hay (di truyền) tế bào tăng sinh không kiểm soát được, từ đưa đến ung thư Sự phát giúp hiểu biết chế phân tử biến chuyển ác tính tế bào Ngoài ra, gen p53 bị khoá methyl hoá mức promoter, làm thuận lợi cho ung thư phát triển Hiện nay, người ta xác định khoảng 30 gen ức chế sinh ung thư, có BCRA1, BCRA2, p53.v.v Gen p53 mã cho protein 53 5.4.2 Gen p53 Gen p53 nằm nhiễm sắc thể 17, sản phẩm gen có TLPT 53kDa, p53 liên kết với protein khác vi rút hình thành phức hợp không hoạt động, vi rút ức chế p53 để sinh ung thư p53 liên kết với đoạn đặc hiệu ds DNA : (1) làm cho DNA bị gãy trình phát triển phân chia tế bào (2) ngăn cản khuếch đại quy tắc (3) ngăn cản biến dị DNA (4) đưa tế bào vào phá huỷ chương trình hoá Sự chết chương trình hoá (apoptosis xảy bình thường bào thai, phát triển, trưởng thành Sự hư hỏng apoptosis làm cho tế bào sống sót không thích hợp phát triển thành tế bào ung thư, ức chế chết tế bào nguyên nhân làm đột biến gen p53 dẫn đến ung thư Ngoài ra, p53 tổng hợp p21 protein làm ức chế protein kinase phụ thuộc cyclin (cdk) Do làm cho tế bào không qua điểm kiểm soát chu kỳ phân chia tế bào Những đột biến p53 dễ gặp số ung thư người ung thư đại tràng (70%), ung thư vú 40%), ung thư phổi 50%) 5.4.3 Gen nhận biết DNA bị tổn thương gen sửa chữa DNA tổn thương Khi gen bị chức hay đột biến gây ung thư, nghĩa điều kiện hoạt động bình thường gen có vai trò ức chế ung thư phát triển thông qua sản phẩm chúng enzym protein hoạt tính TÀI LIỆU THAM KHẢO Vũ Triệu An (1997), J C Homberg Miễn dịch học Nhà xuất Y học 1997 Vũ Triệu An (2001), Giải thưởng Nobel 2001 sinh y học, Tạp chí Nghiên cứu Y học, Vol 16 số 3, tháng 12, 2001, tr 41-44 Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 Đái Duy Ban (2005), “ Gen ung thư số nghiên cứu chẩn đoán gen” Tài liệu lưu hành Hội nghị Sinh hoá Miền trung lần thư hai Huỳnh Đình Chiến Miễn dịch học lâm sàng Nhà xuất Giáo dục 1998 Phạm Thành Hổ (2000) Di truyền học Nhà xuất Giáo dục Phạm Mạnh Hùng, Nguyễn Đình Hường, Đặng Đức Trạch, Lê Thế Trung Miễn dịch học University Press of Amsterdam, 1974 Phan thị Phi Phi (1987) Miễn dịch học ung thư Nhà xuất Y học Phan thị Phi Phi (2002) Sinh lý bệnh rối loạn phát triển tổ chức Sinh lý bệnh Nhà xuất Y học Trịnh văn Quang (2002) Bách khoa thư Ung thư học Nhà Xuất Y học 10 John Bradley, James Mc Cluskey Clinical immunology Oxford University Press 1997 11 David Freifelder Essential Molecular Biolology Jones and Barlett Publishers.1985 12 Ganong W Review of medical physiology, Appeleton and Lange, 1993 13 Guyton A C Hall J E, Textbook of medical physiology, W B Saunder company, 1996 14 Harrison‘s principles of internal medicine (1996) Volume Nhà xuất Graw 15 J Kaplan, D Delpech Biologie moleculaire et medecine 1998 16 Ivan Roitt, Jonathan Brostoff, David Male Immunology Gower Medical Publishing 1989, 1998 17 J Tienne (1997) Biochimie génétique Biologie moléculaire Nhà xuất Masson Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 Chương 13 SINH LÝ BỆNH QUÁ TRÌNH LÃO HÓA Hiện tuổi già nhiều người quan tâm nghiên cứu tuổi thọ ngày cao, số người già ngày đông Việc phân chia già trẻ theo tuổi không phản ánh xác trình sinh học Theo Tổ chức Y tế Thế giới xếp lứa tuổi sau: - 45 tuổi đến 59 tuổi: người trung niên - 60 tuổi đến 74 tuổi: người có tuổi - 75 tuổi đến 90 tuổi: người già - 91 tuổi trở đi: người già sống lâu Từ đầu kỷ nay, người ta chứng kiến tăng nhanh tuổi thọ trung bình số người già tất nước Ở nước ta, tỷ lệ người già so với dân số nước chưa cao nước Châu Âu, Châu Mỹ, số trẻ em nhiều tỷ lệ sinh đẻ cao, tuổi thọ tăng nhiều số người già ngày đông [5],[6],[9] Tuổi già biểu hình thái bên tóc bạc, mắt mờ, tai lãng, da đồi mồi,.vv Về mặt sinh học, tuổi già biểu hai đặc điểm sau: Suy giảm chức quan tổ chức: giảm khả bù trừ, giảm thích nghi với thay đổi môi trường chung quanh, ví dụ: thích nghi với thời tiết nóng lạnh, tác động tâm lý.v.v Tăng nhạy cảm với bệnh tật, tăng nguy tử vong: hầu hết thể già mang nhiều bệnh có tỷ lệ tử vong cao so với giai đoạn phát triển trước Từ đặc điểm trên, khoa học nghiên cứu tuổi già đời gồm: Lão học (gerontology): ngành sinh học nghiên cứu chế, trình tiến triển lão hoá, biện pháp chống lại lão hoá, cải thiện kéo dài sống chất lượng tuổi già Lão bệnh học (geriatry): ngành y học nghiên cứu bệnh lý tuổi già Thực tế khó phân biệt bệnh già bệnh dễ mắc phải người già [1],[5],[6] I Những kết cở nghiên cứu lão học Tính chất thể già Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 Ngoài hai đặc điểm sinh học nêu tuổi già giảm sút chức khả mắc bệnh tỷ lệ tử vong tăng theo hàm số mũ, trình lão hoá có tính chất phổ biến như: (1) không đồng thời (heterochrone), (2) không đồng vị (hetarotope), (3) không đồng tốc độ Môi trường ngoại cảnh có phần tham gia bên cạnh yếu tố di truyền chế bệnh sinh Khi điều tra tuổi thọ cặp sinh đôi trứng khác trứng hai nhóm có khác biệt tuổi thọ (ở cặp): chênh lệch tuổi thọ năm cặp sinh đôi trứng so với chênh lệch 10 năm cặp sinh đôi khác trứng Tốc độ già loài không giống Các số thể điều : −Chỉ số tuổi thọ tối đa (maximum life span-MLS) loài khác Ngay loài có vú, khác đến 30 lần (người 100 tuổi, loài gặm nhắm từ 2-4 năm) Muốn thay đổi MLS phải tác động vào gen −Chỉ số thời gian tỷ lệ chết tăng gấp đôi (mortality rate doubling timeMRDT) Ở người MRDT 8, nghĩa sau năm, tỷ lệ chết lại tăng gấp đôi − Chỉ số tỷ lệ chết ban đầu (initial mortality rate): Thời điểm mà tỷ lệ chết loài thấp Ở đa số loài có vú, thời điểm trước dậy thì, thời điểm này, chức quan toàn thể có thích ứng bù đắp cao nhất.[5],[6] −Chỉ số tuổi thọ trung bình: chủ yếu nói lên tác động điều kiện sống ngoại cảnh II Các thuyết giải thích cho lão hóa Có nhiều cách giải thích lão hoá Đầu kỷ 20 vi khuẩn phát vi khuẩn coi nguyên nhân bệnh tật có giả thuyết cho già hậu nhiều lần nhiễm khuẩn Tuy nhiên, thuyết khoa học dựa vào thành tựu nghiên cứu sinh học y học xuất gần để giải thích lão hoá Các thuyết ủng hộ 1.1 Thuyết thảm họa sai sót (catatrophic error) Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 Giả thuyết Orgel đề xướng năm 1963 dựa vào vai trò tế bào Khi diễn chép vào phiên DNA, RNA tế bào tần suất sai sót xảy bao gồm thay đổi điện thế, liên kết nhóm methyl vào RNA, kết hợp sai lầm acid amin tổng hợp protein, sản xuất enzym đặc hiệu hay không hiệu tổ chức Tất thay đổi cấu trúc hệ thống sản xuất lượng gián đoạn sản xuất lượng ATP tiêu thụ oxy Các sai sót lúc đầu nhỏ dẫn đến thảm hoạ sau: lão hoá chết 1.2 Thuyết giá sống (Pearl,1928) Dựa nhận xét động vật có vú tầm vóc nhỏ chuyển hoá mạnh có tuổi thọ thấp Từ suy luận cá thể loài sử dụng lượng thức ăn phù hợp với trọng lượng thể Nếu phải chuyển hoá mạnh mẽ (ăn nhiều) mau chóng tiêu thụ hết số thức ăn cho phép Thực nghiệm chuột với chế độ ăn khác calo, cho thấy phần ăn hạn chế calo (tuy nhiên bảo đảm nhu cầu tối thiểu thể) chuột sống lâu 1.3 Đột biến sinh dưỡng (somatic mutation) Thuyết đột biến sinh dưỡng dựa giả thuyết tế bào sinh dưỡng thường xuyên chịu đột biến với tần suất thấp Sự đột biến tự nhiên môi trường bên tác động, kích thích biến đổi chức sau làm tổn thương cấu trúc tổ chức quan Sự đột biến sinh dưỡng xem chế lão hoá, chúng xuất ngẫu nhiên, tuỳ thuộc vào thời gian vị trí, có lẽ xảy đoạn gen [1],[5], [6] 1.4 Thuyết thần kinh - nội tiết Testosterone kích thích tổng hợp protein cơ, giảm giáng hoá cải thiện tình trạng tái sử dụng acid amin để trì cân khối người trẻ Tuy nhiên, giả thuyết không giải thích đầy đủ thay đổi khối mỡ, số lượng nhân tế bào cơ, số lượng tế bào vệ tinh khối người cao tuổi Người ta cho có lẽ testosteron khởi động tế bào gốc đa thành dòng tế bào ức chế biệt hoá chúng để thành tế bào mỡ.[9],[10] Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 Rối loạn tuyến nội tiết biểu rõ thời kỳ mãn kinh Sự rối loạn xảy tuyến sinh dục, tuyến yên với nhiều hormon khác (ACTH, TSH, FSH.v.v.) cho bệnh cảnh khác nhau, gặp lứa tuổi già; xem nguồn gốc chung già nua 1.5 Thuyết sai lầm hệ miễn dịch (Makinodan, 1970) Nhiều nghiên cứu cho thấy thay đổi hệ thống đáp ứng miễn dịch nguyên nhân xuất bệnh lý tuổi già từ lứa tuổi 30 có vai trò định lão hoá Tuyến ức teo lứa tuổi lão hoá không luôn kèm theo giảm tế bào lympho T đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Tuy nhiên thực nghiệm chuột cắt tuyến ức điều kiện liên quan với tuyến ức tinh chất tuyến ức: chuột xuất bệnh lupus ban đỏ già sớm, ghép tuyến ức trở lại bệnh cải thiện Burnet đưa giả thuyết xuất bệnh tự miễn đột biến mức tế bào Phân tử MHC kiểm soát tương tác tế bào lympho B T, tất hiên tượng tăng hay kìm hãm đáp ứng miễn dịch kiểm soát chế gen Sự diện ung thư hay bệnh tự miễn hậu thay đổi “ báo thức tuyến ức” dẫn đến sai lạc gen làm suy giảm miễn dịch [1],[6],[9] Các thuyết tồn 2.1 Thuyết gốc tự Thuyết gốc tự đề xuất từ năm 1965 Harman quan tâm 2.1.1 Tác dụng gốc tự Các gốc tự phân tử không ổn định mang điện tử tự vòng chúng liên kết mạnh mẽ Thuật ngữ dạng oxy hoạt động (reactive oxygen specice) mô tả gốc tự có oxy O2.-, OH dẫn xuất oxy khác hydrogen peroxide (H 2O2) acid hypochloric (HOCl) Chúng có khuynh hướng oxy hoá phân tử chung quanh gây tổn thương không hồi phục, chức phosphoryl hoá Khi công vào tế bào, gốc tự gây : − Thoái hoá protein Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 − Peroxy hoá lipid dẫn đến phá huỷ màng lipid tế bào − Tấn công vào DNA tách sợi kép DNA dẫn đến đọc sai cặp bazơ − Tích luỹ phân tử LDL bị oxy hoá gốc tự do, bị thu hút đại thực bào, tạo nên tế bào bọt (foam cell) dẫn đến xơ vữa động mạch − Sự công gốc tự hoạt hoá số enzym, ví dụ enzym protein kinase 2.1.2 Nguồn gốc gốc tự oxy hoạt động: gốc tự sản xuất từ nguồn sau đây: − Phản ứng oxy hoá khử có oxy, xảy phần chuyển hoá bình thường − Tế bào thực bào hoạt động phản ứng viêm kiểm soát tạo thành HOCl O2.- − Đôi sinh đáp ứng tiếp xúc với xạ ion hoá, tia tử ngoại, chất xenobiotic, thuốc, ô nhiễm môi trường, khói thuốc lá, tải oxy, luyện tập sức, thiếu máu cục 2.1.3 Các hệ thống chống oxy hoá thể − Cơ chế phòng ngừa: có tác dụng ngăn cản hình thành dạng oxy hoạt động mới, ví dụ ceruloplasmin (Cu), methllothionin (Cu), albumin (Cu), transferin (Fe), myoglobin (Fe) − Có tác dụng thu dọn: có tác dụng loại bỏ dạng oxy hoạt động vừa hình thành, ngăn ngừa phản ứng dây chuyền gốc tự o o − Các enzym chống oxy hoá (antioxydant enzyme): superoxid dismutase (SOD), glutathion peroxidase (GPx), glutathion reductase (GR), catalase (CAT), metalloenzyme Các enzym có tác dụng thu dọn gốc tự do, xúc tác phản ứng hoá học để biến gốc tự thành không độc.[7] Các phân tử khác: glutathion, vitamin C, vitamin E, bilirubin, acid uric, carotenoid, flavonoid Các enzym sửa chữa: có tác dụng sửa chữa hay loại bỏ phân tử bị tổn thương gốc tự hay dạng oxy hoạt động Các enzym enzym sửa chữa DNA, methionin reductase 2.1.4 Vai trò gốc tự lão hoá Một số nghiên cứu cho thấy có liên quan phản ứng chuổi gốc tự đến trình già Sự sản sinh gốc tự có hoạt tính cao gây nên tổn Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 thương ngẫu nhiên DNA, RNA, enzym, protein, acid béo không bão hoà, phospholipid màng Các tổn thương tích luỹ dần, cuối dẫn đến chết tế bào Các phản ứng giảm cách tăng cường chất có khả chống oxy hoá thứa ăn loại rau, hoa uống thêm vitamin C, E, β caroten Da có enzym chống lại oxy hoá nhiên hoạt độ enzym bị giảm stress oxy tuổi già [6],[7],[8],[9] 2.2 Thuyết tích luỹ sản phẩm thải (thuyết glycosyl hoá) Giả thuyết ngẫu nhiên đưa Bjorksten [2] Nó dựa nhiều đại phân tử (protein axit nhân) hoạt tính chuyển hoá diện liên kết cộng hoá trị phân tử phân tử Sự tồn giả thuyết liên kết lưới (crossing link) tạo tiền đề cho nghiên cứu tổ chức liên kết, coi mô hình nghiên cứu biến đổi trình già Chất protid collagen Collagen phân bố dạng sợi khắp thể: gân, bì, xương.v.v., đa số collagen người già bị glycosyl hoá tỷ lệ tăng dần theo tuổi giảm rõ rệt với chế độ ăn hạn chế calo Sự gia tăng liên kết chéo theo với tuổi dẫn đến tương ứng đại phân tử bị thoái hoá không trọn vẹn hay sản phẩm tích luỹ tế bào đóng góp vào nguyên nhân lão hoá 2.3.Thuyết di truyền học (thuyết tiến hoá chọn lọc) Khởi đầu Medawar Haldane (1957), sau nhiều người kế tục bổ sung, hoàn thiện phát triển thành quan niệm: 2.3.1 Quá trình lão hoá có chế nội sinh, chí chương trình hoá từ trước nhằm loại trừ chế hết sinh sản thích nghi thay thế hệ dễ dàng chịu chọn lọc tự nhiên, tạo tiến hoá loài −Thí nghiệm Hayflick Morehead (1961) Cơ quan động vật có xương sống gồm hai loại tế bào: (1) tế bào đổi (còn gọi tế bào liên gián phân), ví dụ tế bào biểu mô; (2) tế bào không đổi (còn gọi tế bào hậu gián phân), ví dụ tế bào thần kinh trơn Như vậy, vật có xương sống sau sinh có số vốn định tế bào hậu gián phân Các tế bào dần trình sinh vật tồn tại, thay Nhưng trước biến hẳn tế bào bị ứ đọng “chất cặn bả” lipofusin.[2],[4] Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 Đối với tế bào liên gián phân, năm 1961 Hayflick Morehead chứng minh tế bào song bội (diploide fibroblasts) người có khả tăng sinh hạn chế môi trường nuôi cấy Chỉ có tế bào bất thường có 46 nhiễm sắc thể có khả phân chia mãi kiểu tế bào ung thư Ngoài ra, ông chứng minh nghịch biến tuổi vật cho khả sống lâu tế bào nuôi cấy Mỗi năm sống người cho tương ứng 0,2 lần nhân đôi tế bào Khả phân chia nguyên bào sợi giảm rõ rệt bệnh “lùn già” hội chứng Werner phản ánh tình trạng già trước tuổi đáng ý xuất thay đổi thoái hoá trước trưởng thành, giảm đáng kể khả phân chia tế bào 2.3.2 Quan niệm cho lão hoá có vai trò môi trường ngoại cảnh Nếu cá thể không chết già, chết nguyên cớ khác (tai biến lúc đẻ, nhiễm khuẩn, thiếu thức ăn, cạnh tranh sinh tồn với loài khác.v.v.) Đến thời điểm đó, số cá thể loài cân ổn định Có nhiều gen có lợi cho cá thể lúc trẻ có hại già gen giúp tế bào phân triển mạnh (giúp cá thể mau lớn) trở thành gen sinh ung thư: chúng gọi gen gây già hội, dù trước chúng có ích Mặt khác, đột biến xuất gen hoàn tòan bất lợi, già chết giúp cá thể tránh bất lợi Như vậy, quan điểm tiến hoá dự kiến trước trình lão hoá phần tiếp tục quy trình phát triển hữu sinh vật: giai đoạn tạo phôi, dậy thì, trưởng thành Nguy chết tăng theo thời gian hậu tất yếu của: - Tồn chọn lọc cao gen mà tác dụng có lợi phát huy sớm; sau gen trở thành có hại (gen “gây già” hội) - Giảm áp lực chọn lọc nhằm chống lại gen có hại thể vào giai đoạn muộn (gen “gây già” thật sự) Nói cách khác, quan niệm thứ hai trình chọn lọc để tiến hoá tạo lão hoá, loại trừ thể già giúp tiến hoá [2],[5],[6] III Thay đổi trình lão hóa Cơ thể già thay đổi mức: toàn thân, quan, hệ thống, tế bào, phân tử Thoái triển chức song song với thoái triển chuyển hoá hoạt động thể, biểu giảm sút kết sinh học Nhưng tất chức thể không biến đổi giống với tuổi tác Thời gian bắt đầu thoái triển, tốc độ thoái triển chức phận khác Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 Nhìn chung quan thực mau già hệ thống phối hợp chức năng, hệ thống bảo đảm định nội môi Sự trì ngày khó khăn Ở người có tuổi, có gắng sức, stress, tăng gánh chức hệ thống điều hoà phải thời gian dài đưa thể trở lại ban đầu Vì vậy, người có tuổi người ta sử dụng nghiệm pháp động thường xác nghiệm pháp tĩnh Thay đổi mức toàn thân -Ngoại hình: dễ phân biệt thể trẻ thể già tập hợp dấu hiệu gồm dáng dấp, cử v.v -Thể lực: giảm sút, chịu đựng, thích nghi trước hoàn cảnh không thuận lợi (nóng, lạnh, ồn, máu, chấn thương v v.) -Dễ mắc bệnh, dễ tử vong Thí nghiệm: cường độ lao động, nhóm chuột già suy kiệt tử vong nhiều hẳn so với nhóm chuột trưởng thành; thí nghiệm khác cho thấy chuột già khó trì thân nhiệt, nồng độ glucose, pH máu v v - Tỷ lệ mỡ/cơ thể: thể già thường có tăng tỉ lệ mỡ, hậu nặng nề di chuyển (trong hệ lại yếu đi), hốc mỡ tồn lâu đến mức béo phì phải coi “ bệnh” Trong tỷ lệ nước thể già lại giảm khiến thuốc hoà tan nước mau bị đào thải Mức quan, hệ thống 2.1.Thần kinh tâm thần Giảm số lượng tế bào thần kinh, mô đệm phát triển số vùng đại não Trong thân nơron có tích tụ sắc tố lipofuchsin: chất coi đặc trưng trình lão hoá Giảm sản xuất chất dẫn truyền trung gian acetylcholin, serotonin, dopamin, acid gamma aminobutyric diện số yếu tố sinh học khác cortisol bất thường, gốc oxy tự có vai trò giảm trí nhớ tuổi già Giảm tốc độ phản xạ dẫn truyền vận động giác quan myelin sợi thần kinh.[4] Giảm sản xuất catecholamin khiến thể già giảm khả hưng phấn, tới mức trầm cảm coi “ bệnh” Giải phẩu bệnh học thấy tổn thương teo não, chứa nhiều sắc tố mỡ, giới hạn lớp tế bào vỏ não kém, Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 điển hình tế bào vỏ não có đám hạt tròn Ngoài ra, có tăng sinh loạn dưỡng tế bào hình sao, tế bào thần kinh đệm Giảm sản xuất dopamin khiến dáng cứng đến mức run rẩy bệnh Parkinson Có suy yếu rõ rệt số hoạt động thần kinh cao cấp như: giảm sút trí nhớ, giảm hiệu học tập sáng tạo Tuy nhiên giữ nguyên vẹn: vốn từ ngôn ngữ, tri thức tích luỹ 2.2 Hệ nội tiết Đa số chức thần kinh-nội tiết giảm theo tuổi già tuyến giáp, tuyến yên, tuyến thượng thận, tinh hoàn buồng trứng Tác động tuyến nội tiết trục vùng đồi-tuyến yên tham gia qúa trình lão hoá Tuyến thượng thận giảm mức cảm ứng với kích thích vùng đồi tuyến yên, giảm liên hệ ngược từ nồng độ 17-OH-Cetosteroid Đều sử dụng để cắt nghĩa chịu đựng stress thể già, chí có coi chế gây già Thay đổi nồng độ nhiều loại hormon máu giảm nhạy cảm quan đích thụ thể cảm thụ với hormon giảm số lượng (tế bào lympho, tế bào gan v v ) Rõ suy giảm tuyến sinh dục, tuyến yên tiết nhiều hormon kích thích tuyến Có nhiều rối loạn hoạt động tuyến tuỵ Nhiều trường hợp có giảm cảm thụ với insulin, khiến tuỵ tăng tiết hormon Có thể thiểu tế bào bêta nguyên phát (do trình già), thứ phát thời gian dài tăng tiết Từ đó, có thay đổi chuyển hoá glucid, lipid người già (gầy, mập, tăng mỡ máu, xơ vữa .) Tuyến ức liên tục giảm kích thước chức từ thể trẻ, đến tuổi trung niên thoái hoá hẳn Cấu trúc tuyến có nhiều thay đổi, góp phần vào chế suy giảm miễn dịch tuổi già 2.3 Hệ miễn dịch 2.3.1 Kháng thể dịch thể - Giảm nồng độ kháng thể tự nhiên (kháng thể nhóm máu) - Giảm đáp ứng tạo kháng thể với kháng nguyên lạ - Tăng sản xuất tự kháng thể: gặp 10-15% người già, cao tuổi hay gặp ( kháng thể chống hồng cầu thân, kháng thể anti-DNA, kháng thể anti-thyroglobulin, chống tế bào viền dày, yếu tố dạng thấp ) Cơ chế: Có thể giảm hoạt động tế bào lympho T ức chế 2.3.2 Đáp ứng miễn dịch tế bào Giảm phản ứng da: Tuberculin, DNCB (Dinitroclorobenzene) Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 - Giảm phân bào với chất kích thích thường dùng: phytohemagglutinin, concanavalin A ) - Giảm sản xuất Interleukin-2, đồng thời giảm số thụ thể tính cao với Interleukin-2 Giảm sản xuất Interleukin-3, GM-CSF (Granulomonocyteclony stimulating factor) - Interleukin-4, Interleukin-5, Interleukin-6 bình thường tăng - Giảm hoạt tính số lượng tế bào lympho TCD4 (giảm sản xuất kháng thể) 2.4 Mô liên kết Có thuyết cho thay lượng chất mô liên kết đặc trưng lão hoá Giảm glycoprotein, proteoglycan cấu trúc sợi đàn hồi, lại tăng collagen Các sợi collagen thay đổi cấu trúc, bị gắn nhóm glycosyl trở nên khó hoà tan, trơ có đảo lộn cấu trúc gọi ”collagen già”, gây tình trạng xơ hoá (sclerose) quan, mô Hệ xương người già bị xơ, giảm lắng đọng can xi, đưa đến thoái hóa khớp, loãng xương hay rỗ xương Có tác giả cho mô liên kết có chức nuôi dưỡng (chứa mạch máu) tái tạo Sự biến chất mô tuổi già góp phần làm quan nhận máu vết thương lâu lành 2.5 Các quan khác Các quan khác tuần hoàn có cung lượng lưu lượng tim giảm Nhưng quan trọng giảm thích nghi tim: tim người trẻ tăng suất 15-20 lần, tim người 65 tuổi 7-10 lần Huyết áp tăng làm tim dễ bị tải Phổi có xu phát triển tổ chức xơ làm nhu mô phổi đàn hồi, tổ chức liên kết phát triển làm màng trao đổi phổi dày hơn, mật độ mao mạch quanh phế nang giảm xuống Do dung tích sống người từ 45-50 tuổi bắt đầu giảm rõ rệt Thận cô đặc nước tiểu, nước tiểu tăng số lượng giảm tỉ trọng, máu qua cầu thận giảm rõ rệt Urê máu tăng người già, với giảm hệ số lọc Thay đổi mức tế bào Cơ thể cấu tạo từ nhiều loại tế bào, loại khác hình thái, chức (sự biệt hoá) quan trọng khác khả phân chia thời hạn sống Đặc điểm tế bào thể già Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 Màng tế bào thay đổi thành phần lipid protein theo tuổi già, nồng độ cholesterol tăng thay đổi tỷ lệ phospholipid (mất phosphatidylcholine) làm thay đổi tính thấm môi trường bên trong, chất oxy hoá dẫn đến tích luỹ nội bào chất trơ (lipofusin) Giảm chuyển hoá lượng, giảm lượng kali nội bào, giảm điện màng làm giảm tính chịu kích thích, tính dẫn truyền, tính nhạy cảm, tính đáp ứng với kích thích, tính tương tác tế bào Sự lão hoá tế bào thể giảm số lượng giảm khả phân bào, đặc biệt kéo dài chu kỳ phân bào chúng: - Chúng chậm bước vào chu kỳ tế bào G0 -G1 - Chậm chuyển từ giai đoạn tiền tổng hợp DNA sang tổng hợp (G1-S) - Chậm tổng hợp DNA chuyển sang giai đoạn phân bào (G2 -M) Khi cấy ghép tế bào gốc từ thể già sang thể trẻ tế bào hoạt động mạnh lên, phục hồi rõ rệt chức phân chia Ngược lại, cấy tế bào gốc từ thể trẻ sang thể già, tế bào trẻ giảm sức hoạt động rõ rệt Như vậy, vai trò môi trường quan trọng vai trò nguồn gốc tế bào Thay đổi mức phân tử Quá trình lão hoá kéo theo tích luỹ loại phân tử gặp tuổi trẻ tình trạng bệnh lý, ví dụ: chất lipofuscin nhiều loại tế bào, chất hemosiderin đại thực bào hệ liên võng, chất dạng tinh bột (amyloid) hầu hết tế bào người già 80 tuổi Ba quan nhiễm tinh bột não, tim tuỵ thường gặp Các phân tử collagen trở nên trơ ỳ, hoà tan, dễ bị co nhiệt, đảo lộn cấu trúc đường hoá Tích luỹ nhiều enym không đặc hiệu không hoạt động, đáng ý biến đổi DNA RNA DNA gắn chặt với histon kim loại, dễ bị phân đoạn, nhiều nhiễm sắc thể có cấu tạo sai lạc Giảm hoạt tính enzym chịu trách nhiệm phục hồi tổn thương DNA IV.Tuổi già bệnh tật Như trình bày, già làm giảm chức quan, hạn chế khả thích ứng phục hồi, dễ đưa đến rối loạn cân nội môi Đó tiền đề cho bệnh tật xuất Có thể bệnh nhẹ từ tuổi trẻ phát triển mạnh thể già, bệnh mới, tương đối đặc trưng cho người già Có thể coi bệnh người già bệnh phát sinh tuổi (tuổi trẻ mắc), bắt nguồn từ thay đổi tế bào, quan, hệ thống trình lão hoá, đưa đến tình trạng bảo vệ ( giảm phục hồi, tái tạo, phì đại, giảm viêm sốt, giảm đáp ứng với hormon, chất Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 trung gian, dễ tổn thương stress ) Do tỉ lệ tử vong tăng; tăng gấp đôi sau năm Diễn biến bệnh không điển hình, dễ bất ngờ Bệnh đặc trưng cho tuổi già thường gặp: ung thư, tim mạch, tiểu đường, loãng xương, tự miễn.…Cứ thập niên tuổi, tỷ lệ chết tim mạch lại tăng gấp 2-3 lần Với ung thư, nhiễm khuẩn tương tự Bệnh tim mạch u làm giảm thọ 10-12 năm [5],[6],[11] Thống kê Việt Nam cho thấy người già 65 tuổi có mang 1-2 bệnh mãn tính khác.Các bệnh mắc mắc từ trẻ nặng lên Trên thực tế, số người chết tuý già TÀI LIỆU THAM KHẢO Amerriman (2000) Handbook of International geriatric medicine Vũ Triệu An (2001), “Giải thưởng Nobel 2001 sinh y học”, Tạp chí Nghiên cứu Y học, Vol 16 số 3, tháng 12, 2001, tr 41-44 Harrison‘s principles of internal medicine (1996) Volume Nhà xuất Graw JM Flacker, LA Lipsitz (1999), “ Neural mechanisms of delirium: current hypotheses and evolving concepts”, the journal of gerontology series A: Biological sciences and medical sciences, 54: 1-2 Phạm Khuê (2000) Bệnh học tuổi già Nhà xuất Y học Nguyễn Ngọc Lanh (2002) “ Sinh lý bệnh trình lão hoá” Sinh lý bệnh Nhà xuất Y học Nguyễn Nghiêm Luật (2001), “Sự liên quan gốc tự bệnh tật”, Tạp chí Nghiên cứu Y học, Vol 16 số 3, tháng 12, 2001 tr 47-55 Maristela Taufer, Alexandra Peres (2005),” Is the Val16Ala Manganese Superoxide Dismutase Polymorphism associated with the aging process”, the journal of gerontology, 60: 432-438 M Arcand, R Hébert (1997) Précis pratique de gériatric Nhà xuất Edisem-Maloine SA paris Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147 10 Shalender Bhasin, Wayne E (2003), “The mechanisms of androgen effects on body composition: Mesenchymal pluripotent cell as the target of androgen action”, the journal of gerontology series A: Biological sciences and medical sciences, 58: 103-110 11 Nguyễn Thiện Thành (1991) Hướng dẫn người có tuổi giữ gìn sức khoẻ Nhà xuất Y học Bs Nguyễn Đình Tuấn (st) Page 147