1 Đặt vấn đề Hiện thị trờng dợc phẩm nớc ta đa dạng chủng loại số lợng Các dạng thuốc rắn để uống chiếm tỷ lệ lớn, số dạng viên nén chứa nhiều dợc chất phổ biến tính tiện dụng sử dụng hiệu điều trị cao Trong dạng viên hỗn hợp, viên B 1, B6, B12 đợc nhiều hãng nớc nh xí nghiệp dợc phẩm nớc sản xuất, độ ổn định viên B1, B6, B12 không cao B12 bị giảm hàm lợng nhanh tiếp xúc với B1, B6 Trong năm trở lại có nhiều công trình nghiên cứu độ ổn định vitamin B12 viên nén 3B nhằm mục đích khắc phục cải thiện tình trạng chất lợng viên 3B nh : - Kỹ thuật dùng tá dợc hấp phụ - Kỹ thuật tạo vi nang phơng pháp tách pha đông tụ thay đổi nhiệt độ - Kỹ thuật phun sấy Góp phần vào việc nghiên cứu độ ổn định vitamin B12, đặc biệt nghiên cứu áp dụng kỹ thuật bào chế tiến hành "Nghiên cứu ứng dụng phơng pháp phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin B12" Mục tiêu đề tài : Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để điều chế vi nang vitamin B12 Nghiên cứu yếu tố ảnh hởng tới độ ổn định độ hòa tan vi nang vitamin B12 nhằm đảm bảo độ ổn định viên nén 3B Đánh giá so sánh độ ổn định viên nén 3B điều chế từ vi nang vitamin B12 theo phơng pháp: Phơng pháp phun đông tụ phơng pháp tách pha đông tụ Chơng : Tổng quan 1.1 Tổng quan vitamin B1, B6, B12 : 1.1.1 Tổng quan vitamin B12 (Cyanocobalamin) : * CTCT : * CTPT : C63 H88 CoN14O14P PTL : 1355,4 + Tên khoa học : Co - [ - (5,6 - dimethylbenzimidazolyl)] - Co Cyanocobamid * Tính chất [30]: + Vitamin B12 tinh thể màu đỏ tối, kết tinh vô định hình, dạng khan dễ hút ẩm, để không khí hút tới 12% nớc + Tan nớc (1:80), tan ethanol đặc biệt không tan aceton, cloroform ether * Dợc động học [30], [31]: + Khi vào đờng tiêu hoá, vitamin B12 liên kết với yếu tố nội, sau đợc hấp thu tích cực, hấp thu bị giảm bệnh nhân yếu tố nội, rối loạn hấp thu, bị bệnh hay có khuyết tật ruột, sau cắt bỏ dày, vitamin B12 đợc hấp thu theo chế khuyếch tán thụ động + Vitamin B12 đợc liên kết chủ yếu với Protein huyết tơng, gọi transcobalamins, transcobalamin II có liên quan tới vận chuyển nhanh cobalamin tới mô + Vitamin B12 đợc dự trữ gan, tiết hầu hết đầu qua mật, phần tiết qua nớc tiểu + Vitamin B12 khuyến tán đợc thai diện sữa ngời mẹ * Tác dụng dợc lý [30]: + Vitamin B12 có thể chủ yếu dạng Methylcobalamin Adenosylcobalamin Hydroxocobalamin, Methylcobalamin Cobamamide đóng vai trò Coenzym việc tổng hợp axit Nucleic + Thiếu hụt vitamin B12 xảy ngời ăn kiêng với chế độ nghèo chất dinh dỡng, bệnh nhân rối loạn hấp thu, rối loạn chuyển hoá cắt bỏ dày + Thiếu vitamin B12 dẫn tới thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ huỷ hoại hệ thần kinh Đặc biệt thiếu máu ác tính xuất bệnh nhân thiếu yếu tố nội yếu tố nội cần thiết cho việc hấp thu vitamin * Công dụng - cách dùng - liều dùng [4], [20]: + Vitamin B12 đợc sử dụng điều trị phòng ngừa bệnh thiếu vitamin B12 thiếu máu ác tính, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, vitamin B 12 cần thiết cho phụ nữ có thai, nuôi bú + Vitamin B12 đợc dùng theo đờng tiêm bắp (cả Hydroxocobalamin Cyanocobalamin), Cyanocobalamin dùng để uống + Liều lợng : 250 - 1000àg tiêm bắp cách ngày x - tuần Sau 250àg tuần chức máu bình thờng Duy trì liều 1000àg tháng với Cyanocobalamin, - tháng với Hydroxocobalamin 1.1.2 Tổng quan vitamin B1 (Thiamin) [4], [30]: * CTCT : * CTPT : Thiamin hydroclorid có công thức : C12H17ClN4OS HCl Ptl : 337,27 Tên khoa học : - [(4 - amino - - methyl - - pyrimidinyl) methyl] -5 -(2-hydroxyethyl) 4-methylthiazoli clorid hydroclorid (hay bromid hydrobromid nitrat) * Tính chất hoá lý [31]: Thiamin hydroclorid tinh thể trắng nhỏ hay bột kết tinh thờng có mùi đặc trng, tiếp xúc với không khí, chế phẩm khan nhanh chóng hút ẩm (khoảng 4% nớc) Dung dịch nớc acid với giấy quỳ (dung dịch 1% pH từ 2,7 đến 3,4) Nóng chảy 248 0C với phân huỷ Dễ tan nớc, khó tan ethanol, không tan ether, benzen hay cloroform * Công dụng [30]: Dùng để phòng điều trị bệnh thiếu vitamin B (do dùng thức ăn chứa vitamin B1; ngời hấp thu, phụ nữ mang thai, cho bú); bệnh tê phù (Beri - beri); ngời bị viêm dây thần kinh ngoại biên [3]; [10] 1.1.3 Tổng quan vitamin B6 (pyridoxin) [4], [30]: * CTCT : * CTPT : C8H11NO3 HCl Tên khoa học : 5-Hydroxy-6-methyl-3,4-pyridindimethanol hydroclorid * Tính chất hoá lý [31]: Pyridoxin tinh thể không màu, dễ tan nớc (1:5) khó tan ethanol (1:115), không tan cloroform ether Dung dịch n- ớc acid với giấy quỳ, dung dịch 5% nớc có pH 2,4 đến 3,0 bền vững đun nóng Vitamin B6 dễ bị oxy hoá, tác nhân xúc tác oxy hoá ánh sáng, tia tử ngoại, phải bảo quản chế phẩm vitamin B thủy tinh màu vàng, tránh ánh sáng * Công dụng [31]: Phòng điều trị bệnh thiếu vitamin B (nh ngời nghiện rợu, ngời hấp thu) Dùng để phòng điều trị bệnh viêm dây thần kinh ngoại vi dùng thuốc (isoniazid; cycloserin; hydralazin; penicillamin) Dùng điều trị thiếu máu nhợc sắc hay thiếu máu nguyên đại hồng cầu mà thuốc khác tác dụng lợng sắt thể đủ Dùng điều trị hội chứng co giật trẻ em phụ thuộc pyridoxin, dùng thể có nhu cầu cao 1.2 Vài nét viên nén chứa vitamin B1, B6, B12 : * Trong nớc : Viên nén vitamin B1, B6, B12 chủ yếu bào chế dới dạng viên bao phơng pháp xát hạt ớt Công thức hàm lợng viên thờng : Thamin mononitrat : 125mg (hoặc Thiamin hydroclorid) Pyridoxin hydroclorid : 125mg Cyanocobalamin : 125àg Một số chế phẩm 3B nh : TriBfort XNDPTW 24, Becovifort CTDP Quận -TPHCM (Coviphar), Trivita BF CTCPDP -Dợc liệu (Pharmedic) Các sản phẩm nớc có thị trờng Việt Nam : Vitamin B1, B6, B12 Roche (Pháp), Nevramin Takeda (Nhật), Terneurine Bristol -Myers Squibb, viên thờng có hàm lợng cao Chất lợng chế phẩm B1, B6, B12 đợc coi vấn đề thời ngành Dợc Qua kiểm tra quan chức năng, có tới 50% số mẫu không đạt tiêu chuẩn hàm lợng [21] có sản phẩm hãng nớc tiếng Trớc thực trạng trên, vấn đề đặt làm để sản xuất viên nén 3B có độ ổn định cao an toàn hiệu với ngời sử dụng 1.3 Tổng quan kỹ thuật tạo vi nang phơng pháp phun đông tụ [28], [38], [39], [40]: 1.3.1 Khái niệm phun đông tụ [28]: Phun đông tụ trình phân tán dợc chất vào hỗn hợp cốt trơ đợc đun chảy, sau hỗn hợp đợc phun vào khoang có nhiệt độ thấp tạo hạt có kích thớc từ 0,25 - 2,0mm 1.3.2 Nguyên tắc công nghệ phun đông tụ [28]: * Cơ sở lý thuyết : Đặc điểm sản phẩm đông tụ cuối phụ thuộc vào tính chất cốt sử dụng Việc lựa chọn màng bao hay nguyên liệu tạo cốt thích hợp dựa vào tiêu nh độ tan dợc chất, tính thân nớc màng bao [28] Nguyên liệu màng bao đợc làm nóng chảy nhiệt độ thích hợp, sau dợc chất đợc phân tán vào Hỗn hợp đợc phun vào buồng có nhiệt độ thấp nhiệt độ nóng chảy nguyên liệu làm màng bao Khi hỗn hợp đợc phun ra, tạo thành giọt nhỏ, nhiệt độ súng phun buồng thu đợc điều chỉnh để đảm bảo giọt nhỏ đông tụ sau phun Bột thu đợc có chứa nhiều hạt nhỏ, hạt có chứa dợc chất đợc phân phối cốt tá dợc Để phân phối dợc chất vào cốt tá dợc, nguyên liệu làm màng bao đun chảy phải đạt đợc độ nhớt thích hợp [39] Trong trình phun đông tụ, phận cấp khí phải luôn đảm bảo đợc luồng khí nóng để tránh việc hạt đông tụ lại trớc khỏi vòi phun gây tắc vòi * Thiết bị phun đông tụ : Các máy phun sấy thông thờng hoạt động với luồng khí mát vào đợc sử dụng với mục đích phun đông tụ Thiết bị phun đông tụ gồm hai phần : Buồng mát phận phun, phận phun bên buồng mát có nhiệm vụ phân chia hạt thành tiểu phân nhỏ Có ba phơng pháp phun đông tụ : - Phun đông tụ với vòi phun đơn - Phun đông tụ với vòi phun kép - Phun ly tâm : Phun ly tâm có nhiều kiểu khác : + Van cánh cung + Bánh xe có rãnh + Thiết bị nhiều tầng Thiết bị phun đông tụ xin xem hình 1.1: Hình 1.1: Sơ đồ cấu trúc thiết bị phun đông tụ: ( Theo tài liệu nớc ngoài) Scott cộng [28] sử dụng máy phun sấy phòng thí nghiệm (có tên gọi Niro) hoạt động với luồng khí vào nhiệt độ thờng (từ 25 đến 270C) để nghiên cứu phun đông tụ Thiết bị Niro cần vòng xoay chuyển động chuyển không khí để phun hạt lỏng Tốc độ vòng xoay đợc điều khiển áp lực turbin qua van giảm áp van kim Tốc độ vòng xoay vào khoảng 11.900 đến 43.100 rpm Một tác giả khác sử dụng mô hình phun sấy Niro (có tên gọi Nerco) để điều chế vi hạt phơng pháp phun đông tụ Tác giả giữ nhiệt độ hỗn dịch 980C nhiệt độ phễu phân chia 1100C Bộ phận phun ly tâm đợc nâng nhiệt độ lên 1200C Không khí nén áp suất kg/cm làm quay phận phun với tốc độ 35.000 rpm Ngời ta dựa sở lý thuyết việc tia chất lỏng đợc phân chia để mô tả trình hoạt động sản xuất tiểu phân phơng pháp phun đông tụ Trong phơng pháp này, loại sóng hớng trục đợc phóng vào tia chất lỏng rung động cỡng vòi phun [39] Elderm cộng [28] sử dụng mô hình phun sấy Bỹchi 190 có vòi phun mẫu (kích thớc 0,5mm) để phun đông tụ Hỗn hợp nóng chảy đợc phun vào buồng hình trụ nhiệt độ phòng 1.3.3 Các yếu tố ảnh hởng tới tính chất vi nạng điều chế phơng pháp phun đông tụ [28]: * Yếu tố công thức : + Chất mang (nguyên liệu tạo cốt) : Nguyên liệu tạo cốt thờng dùng loại sáp nh : - Sáp trắng, sáp tổng hợp (este), sáp Carnauba - acid béo, acid stearic, 12-hydroxy stearic acid - Glyceryl tristearate - Glyceryl monostearate - Glyceryl tripalmitate - Glyceryl monodistearate - Stearyl alcohol - Paraffin lỏng - Dầu thầu dầu hydrogen hoá - Lecithin, gelatin, monodiglyceride 10 - EC, alcohol, đờng, chất dẻo - Các chất thể chất mềm nhiệt độ phòng nóng chảy không bị phân huỷ Màng trao đổi ion đợc dùng để làm thay đổi mùi vị thuốc Tính chất vi hạt phụ thuộc vào độ tan, tính kỵ nớc, tính thấm cốt sử dụng + Độ nhớt : - Độ nhớt hỗn hợp thuốc - chất mang thời điểm phun có ảnh hởng đến tính chất vật lý vi hạt 550C độ nhớt hỗn hợp thuốc chất mang 24 cp điều kiện tối u để thu đợc vi hạt đạt yêu cầu kích thớc - Độ nhớt ảnh hởng tới đờng kính vi hạt, độ nhớt hỗn hợp lại bị ảnh hởng tổng số thuốc phân tán dung dịch màng bao lợng nớc có dung dịch - Độ nhớt cao vi hạt có kích thớc lớn nhiều, độ nhớt thấp vi hạt có kích thớc nhỏ nhiều - Độ nhớt cao gây tắc vòi phun, vi hạt có kích thớc không đồng + Thành phần công thức [37]: Việc lập công thức phụ thuộc vào loại sáp sử dụng, thành phần công thức, môi trờng hoà tan Nếu công thức mà sử dụng chất diện hoạt dầu thầu dầu hydrogen hoá cải thiện đáng kể tốc độ giải phóng dợc chất Nồng độ chất diện hoạt khác nhau, tốc độ giải phóng dợc chất khỏi cốt tá dợc khác nhau: Nồng độ chất diện hoạt tăng, khả giải phóng dợc chất tăng lên ngợc lại * Yếu tố kỹ thuật [28], [39]: + Nhiệt độ: Nhiệt độ thay đổi trình phun có ảnh hởng tiêu cực đến kích thớc vi hạt Trong trình vi hạt chuyển từ thể lỏng sang thể rắn, nhiệt độ hạ từ từ vi hạt có kích thớc nhỏ Để thu đợc vi hạt có kích thớc tối u, cần đặt siphon dẫn khí nóng từ áo phễu đựng hỗn hợp dợc chất tá dợc đợc đun chảy Nhiệt độ vào khỏi hệ thống phải đợc điều chỉnh để đảm bảo việc làm nguội vi hạt sau phun 63 Mẫu viên đợc đóng gói bảo quản điều kiện với mẫu viên khác Hàm lợng vitamin B12 mẫu viên A15 thời điểm ban đầu sau lão hóa cấp tốc đợc trình bày bảng 3.23 Bảng 3.23: Độ suy giảm hàm lợng vitamin B12 viên 3B điều chế phơng pháp tách pha đông tụ: Mẫu y1(%) y2(%) y=(y2/y1)100% 101,15 97,03 95,93 100,97 96,72 95,79 102,23 96,81 94,70 Trung bình 95,47 S2 0,4534 Trong đó: y1: hàm lợng vitamin B12 viên thời điểm ban đầu y2: hàm lợng vitamin B12 viên sau thời gian lão hóa cấp tốc y: hàm lợng vitamin B12 lại viên so với ban đầu y= (y2/y1).100% 3.3.4.2 Đánh giá độ ổn định mẫu viên 3B dập thẳng:(Mẫu A16) Mẫu viên đợc đóng gói bảo quản điều kiện với mẫu viên khác Hàm lợng vitamin B12 mẫu viên A16 thời điểm ban đầu sau lão hóa cấp tốc đợc trình bày bảng 3.24 Bảng 3.24: Độ suy giảm hàm lợng vitamin B12 mẫu viên A16: Mẫu y1(%) y2(%) y=(y2/y1)100% 99,62 92,15 92,50 64 100,5 91,56 91,10 98,92 91,10 92,09 Trung bình 91,90 S2 0,5180 Trong đó: y1: hàm lợng vitamin B12 viên thời điểm ban đầu y2: hàm lợng vitamin B12 viên sau thời gian lão hóa cấp tốc y: hàm lợng vitamin B12 lại viên so với ban đầu y= (y2/y1).100% 3.3.4.3 So sánh độ ổn định viên 3B điều chế phơng pháp phun đông tụ viên 3B điều chế phơng pháp tách pha đông tụ: Trong mẫu viên 3B chứa vi nang B 12 trình bày bảng 3.22 chọn hai mẫu đại diện gồm: Mẫu có độ ổn định cao (độ suy giảm hàm lợng vitamin B12 sau thời gian lão hóa cấp tốc thấp nhất), mẫu A13: y = 0,21 Mẫu có độ ổn định thấp (độ suy giảm hàm lợng vitamin B12 sau thời gian lão hóa cấp tốc cao nhất), mẫu A5: y = 3,25 So sánh hàm lợng vitamin B12 lại mẫu viên A5 A13 so với hàm lợng ban đầu Bảng 3.25: So sánh hàm lợng vitamin B12 lại mẫu viên A5 A13 so với ban đầu: Lần định lợng A5 y1(%) y2(%) A13 y%) y1(%) y2(%) y(%) 65 101,27 98,72 97,48 101,76 101,63 99,87 104,86 100,12 95,48 100,86 100,10 99,25 103,20 100,35 97,24 102,12 102,08 99,96 101,75 99,03 97,33 100,70 100,57 99,87 103,17 99,78 96,71 100,71 100,71 100,00 y 96,85 99,79 S2 0,6689 0,0944 Trong đó: y1: hàm lợng vitamin B12 viên nén thời điểm ban đầu y2: hàm lợng vitamin B12 viên nén sau thời gian lão hóa cấp tốc y: hàm lợng vitamin B12 lại viên nén so với ban đầu y=(y2/y1) 100% Bảng3.26: Giá trị F t phép kiểm định thống kê theo test F test t so sánh hàm lợng vitamin B12 viên nén sau tháng lão hóa cấp tốc: So sánh F t Ftính Fbảng ttính tbảng A15- A5 1,48 19,25 2,445 2,447 A15- A13 4,80 6,94 12,785 2,447 7,524 2,306 A5- A13 Nhận xét: 66 Các giá trị Ftính< Fbảng nên khác sai số bình phơng ý nghĩa thống kê, tất ớc lợng phơng sai chung So sánh mẫu A15 với mẫu A5: ttính< tbảng (t; 6 0,05 tức Sự khác độ suy giảm hàm lợng vitamin B12 hai mẫu viên ý nghĩa thống kê, cha thể kết luận đợc mẫu viên tốt So sánh mẫu A15 với mẫu A13: t tính> tbảng (t; > t0,05; 6) < 0,05 Tiến hành so sánh tiếp ttính với t0,01; Tra bảng t0,01; = 3,707 Vậy ttính> t0,01; (t; 6> t0,01; 6) < 0,01 tức là: Sự khác độ suy giảm hàm lợng vitamin B12 hai mẫu viên có ý nghĩa thống kê, mẫu A13 có độ ổn định cao mẫu A15 Kết luận xác tới 99% So sánh mẫu A5 với mẫu A13: ttính> tbảng (t; 6> t0,05; 8) < 0,05 Tiến hành so sánh tiếp ttính với t0,01; Tra bảng t0,01; = 3,355 Vậy ttính> t0,01; (t; 8> t0,01; 8) < 0,01 tức là: Sự khác độ suy giảm hàm lợng vitamin B12 hai mẫu viên có ý nghĩa thống kê Mẫu A13 có độ ổn định cao mẫu A5 Kết luận xác tới 99% Qua phân tích kết cho thấy: Hàm lợng vitamin B12 lại mẫu viên A5 cao mẫu viên A15 nhng cha thể khẳng định đợc mẫu tốt Hàm lợng vitamin B12 lại mẫu viên A13 cao hẳn so với mẫu viên A15 Điều khẳng định đợc: Viên nén 3B điều chế từ vi nang vitamin B12 theo phơng pháp phun đông tụ (trong công thức vi nang sử dụng TB) có độ ổn định cao mẫu viên điều chế từ vi nang vitamin B12theo phơng pháp tách pha đông tụ 3.3.4.4 So sánh độ ổn định viên 3B điều chế phơng pháp phun đông tụ viên 3B dập thẳng: Tiến hành so sánh nh mục 3.3.4.3, mẫu A16 đợc so sánh với mẫu viên có độ ổn định thấp (mẫu A5), mẫu viên có độ ổn định cao (mẫu A13) Bảng 3.27: Giá trị F t phép kiểm định thống kê theo test F test t so sánh hàm lợng vitamin B12 viên nén sau tháng lão hóa cấp tốc: 67 So sánh F t Ftính Fbảng ttính tbảng A16 - A5 1,29 19,25 8,62 2,447 A16 - A13 5,49 6,94 22,26 2,447 7,524 2,306 A5- A13 Nhận xét: Các giá trị Ftính< Fbảng nên khác sai số bình phơng ý nghĩa thống kê, tất ớc lợng phơng sai chung So sánh mẫu A16 với mẫu A5: t tính>tbảng (t; > t0,05;6) < 0,05 Tiến hành so sánh tiếp ttính với t0,01; Tra bảng t0,01; = 3,707 Vậy ttính > t0,01; (t; 6> t0,01; 6) < 0,01 tức là: Sự khác độ suy giảm hàm lợng vitamin B12 hai mẫu viên có ý nghĩa thống kê Mẫu A5 có độ ổn định cao mẫu A16 Kết luận xác tới 99% So sánh mẫu A16 với mẫu A13: t tính> tbảng (t; > t0,05; 6) < 0,05 Tiến hành so sánh tiếp ttính với t0,01; Tra bảng t0,01; = 3,707 Vậy ttính> t0,01; (t; 6> t0,01; 6) < 0,01 tức là: Sự khác độ suy giảm hàm lợng vitamin B12 hai mẫu viên có ý nghĩa thống kê Mẫu A13 có độ ổn định cao mẫu A16 Kết luận xác tới 99% So sánh mẫu A5 với mẫu A13: ttính> tbảng (t; 6> t0,05; 8) < 0,05 Tiến hành so sánh tiếp ttính với t0,01; Tra bảng t0,01; = 3,355 Vậy ttính> t0,01; (t; 8> t0,01; 8) < 0,01 tức là: Sự khác độ suy giảm hàm lợng vitamin B12 hai mẫu viên có ý nghĩa thống kê Mẫu A13 có độ ổn định cao mẫu A5 Kết luận xác tới 99% Kết cho thấy: Hàm lợng vitamin B12 lại mẫu viên A5 A13 cao hẳn so với mẫu viên dập thẳng.Điều khẳng định: Viên nén vitamin 3B điều chế từ vi nang vitamin B12 theo phơng pháp phun đông tụ có độ ổn định cao so với mẫu viên dập thẳng 68 Chơng 4: Bàn luận Kỹ thuật bào chế vi nang phơng pháp phun đông tụ mẻ Viêt Nam, lần thực nghiên cứu Qua trình thực đề tài có số bàn luận: 4.1 Về điều kiện tiến hành thí nghiệm - Trang thiết bị: Vì phơng pháp mới, tiến hành đề tài điều kiện cha có thông số kỹ thuật, thiết lập yếu tố kỹ thuật cần thiết: Nhiệt độ phun, tốc độ phun Đây yếu tố đợc áp dụng suốt trình bào chế vi nang: Phun nhiệt độ 250C với tốc độ ml/ giây điều kiện thu đợc vi nang tơi xốp, sau phun vi nang xu hớng kết dính lại, kích thớc đồng Trong thực tế nhiệt độ buồng phun thấp vi nang có kích thớc đồng nhỏ (Buồng thu vi nang có luồng không khí lạnh thổi qua) Thực tế khảo sát nhiệt độ buồng thu điều kiện phòng thí nghiệm, nhiệt độ buồng thu vi nang dới 150C (đặt buồng thu tủ đá) có tợng nớc ngng tụ, vi nang bị kết dính Mô hình máy tự thiết kế cho phù hợp với yêu cầu thực tế, yếu tố kỹ thuật cha ổn định trình xử lý số liệu áp dụng toán tối u để thiết kế công thức thuốc 4.2 Về phơng pháp bào chế vi nang: Phơng pháp bào chế đơn giản, cần giai đoạn: + Phối hợp dợc chất với tá dợc + Phun hỗn hợp dợc chất - tá dợc Trong trình bào chế không sử dụng dung môi nh phơng pháp khác tránh đợc độc hại cho ngời pha chế 69 Đặc biệt với phơng pháp phun đông tụ độ ổn định viên cao phơng pháp tách pha đông tụ phơng pháp dập thẳng 4.3 Về tỷ lệ dợc chất - tá dợc: Dầu thầu dầu hydrogen hoá tá dợc thích hợp để làm vỏ bao vi nang vitamin B12 Trong phơng pháp phối hợp dợc chất với nguyên liệu làm vỏ bao với nhiều tỷ lệ khác nhau: Từ tỷ lệ (1/3) tới (1/10), với tỷ lệ phun tốt, tợng tắc vòi phun, vi nang thu đợc tiểu phân tơi xốp kích thớc nhỏ, vi nang đợc dập viên không cần sấy khô, độ ẩm đạt yêu cầu Với phơng pháp tách pha đông tụ cho phép tỷ lệ nhân vỏ nhỏ (1/3) bào chế đợc vi nang đạt yêu cầu kích thớc khả hoà tan 4.4 Tính chất vi nang điều chế phơng pháp phun đông tụ: + Hình dạng : Vi nang thu đợc tiểu phân hình cầu, kích thớc nhỏ (1 ữ àm), bề mặt trơn nhẵn + Độ hoà tan vitamin B12 từ vi nang: Vitamin B12 có viên 3B với hàm lợng nhỏ (250 àg), nhng yếu tố không ổn định nhất, dễ tan nhng bào chế dạng vi nang, có lớp vỏ bao xơ nớc nên phải kiểm tra khả hoà tan vitamin B 12 từ vi nang để đảm bảo đa vào viên nén dợc chất phải đợc hoà tan phát huy tác dụng Do chuyên luận riêng nên áp dụng chuyên luận Thử độ hoà tan viên nén viên nang Dợc Điển Việt Nam III chuyên luận Viên nang Cyanocobalamin BP 98 để kiểm tra độ hoà tan vitamin B12 Qua kiểm tra khả hoà tan vitamin B 12 khỏi vi nang thấy tốc độ mức độ hoà tan dợc chất tốt hẳn vi nang điều chế theo phơng pháp tách pha đông tụ: Mặc dù tỷ lệ vỏ lớn: tỷ lệ B 12/ CW 1/3, 1/41/5, 1/6, 1/8, 1/10 nhng B12 hoà tan tốt, đặc biêt cho thêm TB cải 70 thiện đáng kể khả hoà tan B12 mà đảm bảo đợc độ ổn định viên Trong vi nang điều chế theo phơng pháp tách pha đông tụ với tỷ lệ B12/ CW 1/3 phải cho thêm chất diện hoạt đạt yêu cầu độ tan mà độ ổn định tốt vi nang điều chế theo phơng pháp phun đông tụ 4.5 Về độ hoà tan vitamin B12 từ viên nén 3B: Các mẫu viên đảm bảo độ hoà tan, trình nghiên cứu không thử độ hoà tan B1, B6 từ viên nén vitamin dễ tan nớc, sơ khảo sát thấy CW không cản trở việc giải phóng B 1, B6, mặt khác công trình nghiên cứu trớc thử độ hoà tan B1, B6 thấy không bị ảnh hởng yếu tố khác 4.6 Về độ ổn định: Kết qủa đánh giá suy giảm hàm lợng hoạt chất viên cho thấy hàm lợng vitamin B12 chịu ảnh hởng yếu tố sau: * Dầu thầu dầu hydrogen hoá: Khi tăng tỷ lệ vỏ vi nang làm tăng độ ổn định hoạt chất bề dày lớp vỏ tăng vitamin B12 đợc bảo vệ tốt * Tween 80: Lợng Tween 80 cho vào vi nang để làm tăng tốc độ giải phóng vitamin B12 nhng làm giảm độ ổn định viên Tuy nhiên với mức Tween 80 chọn không ảnh hởng tới độ ổn định viên * Tinh bột: Tinh bột cho vào vi nang với vai trò làm tá dợc độn, đồng thời lại làm tăng khả hoà tan dợc chất tăng độ ổn định viên Qua khảo sát cho thấy lợng TB cho vào công thức vi nang với tỷ lệ B 12/ TB 1/1 hoàn toàn hợp lý 71 * Quá trình so sánh độ ổn định mẫu viên: Các công trình nghiên cứu trớc tiến hành so sánh phơng pháp tách pha đông tụ với phơng pháp dùng tá dợc hấp phụ phơng pháp phun sấy thấy phơng pháp tách pha đông tụ cho viên có độ ổn định cao Vì đề tài so sánh phơng pháp phun đông tụ với phơng pháp tách pha đông tụ, đồng thời làm mẫu dập thẳng mẫu chứng 72 Kết luận đề xuất Kết luận: Qua trình thực nghiệm rút số kết luận sau: + Có thể bào chế vi nang vitamin B12 phơng pháp phun đông tụ + Độ ổn định viên nén chứa vi nang vitamin B 12 điều chế theo phơng pháp phun đông tụ cao viên nén chứa vi nang vitamin B 12 điều chế theo phơng pháp tách pha đông tụ phơng pháp dập thẳng + Tinh bột làm tăng độ ổn định viên nén chứa vi nang vitamin B12 + Phơng pháp phun đông tụ tiến hành đơn giản, dợc chất tiếp xúc với nhiệt thời gian ngắn tránh bị tơng tác + Quá trình bào chế không sử dụng dung môi nên thu đợc vi nang có kích thớc đồng nhất, bề mặt trơn nhẵn, lỗ xốp Đồng thời không gây độc hại Đây phơng pháp có nhiều u việt, áp dụng quy mô lớn với thiết bị tự chế tạo, tiết kiệm đợc chi phí so với phơng pháp tách pha đông tụ + Hiệu suất tạo vi nang 100% + Công thức vi nang vitamin B12 lựa chọn là: Vitamin B12 : 0,3 gam Tinh bột : 0,3 gam CW : 2,4 gam Tween 80 : 0,03gam + Có thể bào chế viên nén 3B từ vi nang vitamin B12 thu đợc phơng pháp phun đông tụ cốm B1, B để đảm bảo độ ổn định viên + Có thể chế tạo đợc thiết bị phun đông tụ phòng thí nghiệm 73 Đề xuất: + Đây phơng pháp bào chế mới, khuôn khổ đề tài nghiên cứu chế tạo vi nang vitamin B12, thông số kỹ thuật cha đợc chuẩn hoá Để phơng pháp phun đông tụ đợc ứng dụng rộng rãi chúng tôiđề nghị tiếp tục nghiên cứu bào chế vi nang chế phẩm khác để xây dựng đợc quy trình chuẩn, đồng thời áp dụng toán tối u việc nghiên cứu độ ổn định thuốc + Do thời gian hạn chế nghiên cứu độ ổn định viên nén 3B chứa vi nang vitamin B 12 theo phơng pháp lão hoá cấp tốc, để kết luận xác tuổi thọ chế phẩm đề nghị tiếp tục theo dõi điều kiện bảo quản dài hạn 74 Tài liệu tham khảo Phan Đức Bình(2002), Sinh tố B 12, Thuốc sức khỏe, (Số 221), tr.19 Bộ môn Bào chế(1999), Chuyên đề kỹ thuật bào chế, Tài liệu học tập cho sinh viên dợc năm thứ 5, Trờng Đại học Dợc Hà Nội Bộ môn Bào chế(2002), Kỹ thuật bào chế sinh dợc học dạng thuốc, Tập 1, tập 2, Nhà xuất y học, Hà Nội Bộ môn Hóa Dợc(2000), Hóa Dợc, Tập 2, Trờng Đại học Dợc Hà Nội Bộ y tế(1994), Dợc Điển Việt Nam II, tập 3, Nhà xuất y học, Hà Nội Bộ y tế(2002), Dợc Điển Việt Nam III, Nhà xuất y học, tr 133135 Phạm Ngọc Bùng(1997), Độ ổn định thuốc cách xác định, Tài liệu sau đại học - Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dợc học, Trờng Đại học Dợc Hà Nội Phạm Ngọc Bùng, Nguyễn Thị Song Hà, Nguyễn Thu Thuỷ(2001), Nghiên cứu kỹ thuật vi nang vitamin B12 để bào chế viên nén chứa B1, B6, B12, Khoá luận tốt nghiệp Dợc sỹ, Trờng Đại học Dợc Hà Nội Phạm Ngọc Bùng, Nguyễn Thị Song Hà, Hy Ngọc Linh(2001), Nghiên cứu áp dụng kỹ thuật tối u thiết kế công thức bào chế viên nén , nang vitamin B1, B6, B12 với tá dợc hấp phụ, Khoá luận tốt nghiệp Dợc sỹ, Trờng Đại học Dợc Hà Nội 10 Lê Kim Dung(1999), ứng dụng phơng pháp bố trí thí nghiệm tối u để đánh giá ảnh hởng số yếu tố đến suy giảm hàm lợng chế phẩm vitamin B1, B6, B12, Luận văn Thạc sĩ Dợc học, Trờng Đại học Dợc Hà Nội 75 11 Vũ Thị Thu Giang(2001), Nghiên cứu - ứng dụng phơng pháp tách pha đông tụ kỹ thuật bào chế viên nén Sắt(II) - Acid Folic, Luận văn Thạc sĩ Dợc học, Trờng Đại học Dợc Hà Nội 12 Nguyễn Thị Thuý Hà(1999), Khảo sát mối liên quan dạng bào chế vitamin nhu cầu sử dụng, Luân văn Thạc sĩ Dợc học, Trờng Đại học Dợc Hà Nội 13 Nguyễn Đăng Hoà(1999), Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc, Chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh, Trờng Đại học Dợc Hà Nội 14 Nguyễn Tiến Khanh(1995), Thống kê ứng dụng công tác dợc, Tủ sách sau đại học, Trờng Đại học Dợc Hà Nội 15 Trịnh Văv Lẩu(1997), Phơng pháp nghiên cứu độ ổn định thuốc, Viện Kiểm Nghiệm - Bộ y tế, tr - 17 16 Nguyễn Văn Long(1997), Một số dung môi, tá dợc dùng kỹ thuật bào chế dạng thuốc Tơng tác tơng kỵ xảy tá dợc với dợc chất, Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dợc học, Trờng Đại học Dợc Hà Nội 17 Nguyễn Văn Long(1997), Vi nang, Tài liệu sau đại học - Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dợc học, Trờng Đại học Dợc Hà Nội 18 Võ Xuân Minh(1997), Sinh dợc học dạng thuốc rắn để uống, Tài liệu sau đại học - Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dợc học, Trờng Đại học Dợc Hà Nội 19 Võ Xuân Minh(1999), Đại cơng sinh dợc học, Tài liệu sau đại học Chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dợc học, Trờng Đại học Dợc Hà Nội 20 Lê Quang Toàn(1997), Vitamin Hormon: Sản xuất ứng dụng, Bộ môn Công Nghiệp Dợc, Trờng Đại học Dợc Hà Nội, tr 111- 115 76 21 Viện Kiểm Nghiệm(1999), Báo cáo tình hình chất lợng thuốc năm 1999, Tài liệu Viện Kiểm Nghiệm - Bộ y tế 22 Arthur H Kibbe(2000), Handbook of pharmaceutical excipient 23 Aulton M.E.(1998), Pharmaceutics: The science of dosage form design, New York 24 Banker S., Rhodes T.(1996), Modern Pharmaceutics, Third edition 25 British Pharmacopoeia(1998), Vol II, pp 2114 26 Exton Smith, A N and Scott, D N (1968), Vitamin in the Elderly, Wright, Bristol 27 Goel, L In: Arneil, G(ed)(1979), The importance of Vitamins to human Health, MTP Press, London 28 Isaac - Ghebre - Sellassie(), Multiparticulate Oral Drug Delivery, Marcel Dekker, Inc, New york 29 Leon Lachman(1986), The Theory and Pratice of Industrial Pharmacy, New York 30 Martindale(1996), The extra Pharmacopoeia, 31st edition , Royal Pharmaceutical Society, pp 1345, pp.1055 - 1056 31 Matindale(1999), The complete Drug reference, 32nd edition, pp.1363 1365 32 Remington(2000), The Science and Practice of Pharmacy, I, II, pp.1814 - 1815 33 The Merck Index(2001), Vol.1, Vol.2, pp.861, 1785 - 1786 34 The United States Pharmacopoeia XXIV(2000), The National Formulary 19, pp 458- 459, 480 481, 2364 35 Umesh V.Banakar(1992), Phamarceutical Dissolution Testing,5, Marcel Dekker, Inc, New york 77 36 WinSPIRS 4.01(1998), Spray congealing, Record of1-MEDLINE(R) 37 WinSPIRS 4.01(1999), Spray congealing, Record of2-MEDLINE(R) 38 WinSPIRS 4.01(1999), Spray congealing, Record of2-MEDLINE(R) 39 WinSPIRS 4.01(2000), Spray congealing, Record of1-MEDLINE(R), Part B 40 WinSPIRS 4.01(2002), Spray congealing, Record of1-MEDLINE(R)