B GIO DC V O TO B Y T TRNG I HC Y H NI -*** - NGUYN TH PHNG NGHIÊN CứU MộT Số ĐặC ĐIểM HUYếT HọC THAI PHụ TIềN SảN GIậT TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG Chuyờn ngnh : Huyt hc - Truyn mỏu Mó s : 60720151 LUN VN THC S Y HC Ngi hng dn khoa hc: TS NGUYN QUANG TNG H NI - 2015 T VN Bnh thn IgA l mt nhng th tn thng cu thn ph bin, chim khong 1/3 tng s cỏc loi viờm cu thn Bnh thn IgA tin trin tng i õm thm v ớt triu chng nhng gõy suy gim chc nng thn khụng hi phc, khong 1/3 s bnh nhõn bnh thn IgA tin trin n bnh thn giai on cui khong thi gian t 10 n 20 nm Bnh gp nhiu nht chõu , t l va phi chõu u v him hn chõu M Bnh thn IgA cú triu chng lõm sng thng kớn ỏo v khụng c hiu, biu hin bng nhng t ỏi mỏu vi th hoc i th, cú th kốm theo protein niu hoc khụng, ú bnh nhõn d c chn oỏn ỏi mỏu n c Chn oỏn xỏc nh bnh phi da vo sinh thit thn, thy lng ng IgA u th gian mch cu thn Do sinh thit thn l mt th thut xõm nhp, khụng th thc hin mang tớnh sng lc nờn cú mt t l BN mc bnh thn IgA b b sút chn oỏn Cỏch tip cn chn oỏn cng khỏc cỏc bỏc s v cỏc quc gia khỏc Vớ d Nht, sinh thit thn c ch inh cho BN cú ỏi mỏu n c cú nghi ng bnh thn IgA, ú t l phỏt hin bnh cao quc gia ny Trong nhiu nc nh M, Canada khụng sinh thit thn nhng BN nh vy Do ú thc t, t l bnh thn IgAcao hn so vi cỏc s m cỏc nghiờn cu a Singapor, bnh thn IgA l loi bnh cu thn ph bin nht cỏc bnh cu thn tiờn phỏt, chim ti 42-45% Trong ú, t l bnh thp hn nhiu Anh, M, Canada Vớ d, M, t l bnh thn IgA ch chim khong 2-10% iu tr bnh thn IgA mc dự ó cú nhiu tin b vi thp k qua nh cỏc th nghim lõm sng, song luụn l thỏch thc ln iu tr ch yu da trờn c ch men chuyn v c ch th th angiotensin II, cú th phi hp corticoid, cyclophosphamid, azathioprine Tuy nhiờn liu lng c th, tng thi gian iu tr, giỏ tr ca iu tr n c hay phi hp cũn cha c xỏc nh rừ rng , Do ú, hiu bit v bc tranh lõm sng v cn lõm sng ca bnh thn IgA cng nh thu hiu li ớch ca cỏc bin phỏp iu tr c th s giỳp ớch rt nhiu thc hnh lõm sng Trong phn tiu lun tng quan ny, chỳng tụi xin trỡnh by nhng biu bit v: c im lõm sng, cn lõm sng v mụ bnh hc ca bnh thn IgA vi hai mc tiờu: Mc tiờu 1: Trỡnh by cỏc hiu bit v lõm sng, cn lõm sng, mụ bnh hc v cỏc phng phỏp iu tr bnh thn IgA Mc tiờu 2: Phõn tớch cỏc nghiờn cu v ngoi nc v lõm sng, cn lõm sng, mụ bnh hc cng nh iu tr bnh thn IgA Bnh thn IgA 1.1 Dch t Bnh thn IgA l bnh cu thn ph bin nht trờn th gii v l nguyờn nhõn hng u gõy bnh thn mn tớnh giai on cui (BTMT giai on cui) T l bnh khỏc cỏc quc gia nhng nhỡn chung cú khong 20-30% bnh nhõn cú bnh thn IgAs tin trin v suy thn mn tớnh sau 2030 nm k t phỏt hin bnh Bnh thn IgA ụi cú biu hin lõm sng rt kớn ỏo nờn bnh nhõn cú th khụng n khỏm, hoc khụng c phỏt hin cỏc ln khỏm sng lc Bnh ch c chn oỏn sinh thit thn thy lng ng ch yu IgA gian mch cu thn T l bnh thn IgA thc t cú th cao hn so vi cỏc s liu ca cỏc nghiờn cu Nu nh trung bỡnh cú khong 10% dõn s cú lng ng IgA gian mch cu thn, nhng ch cú s 50 ngi cú lng ng IgA l cú biu hin lõm sng ỏi mỏu tng t Trong mt nghiờn cu tin hnh trờn 250 trng hp sinh thit thn ca ngi cht, ngi ta nhn thy cú 4.8% s trng hp cú lng ng lan ta IgA gian mch cu thn mc dự trc ú nhng ngi ny khụng h c phỏt hin bnh thn Mt nghiờn cu gp t 40 nghiờn cu v t l bnh cu thn tiờn phỏt ca cỏc chõu u, Bc M v Nam M, Canada, Australia v Trung ụng cho thy tn sut mc bnh thn IgAl 2.5 trng hp/100 000 ngi/nm 1.2 Khỏi nim bnh thn IgA Bnh thn IgA c c trng bi s lng ng ca immunoglobuline A gian mch ca tt c cỏc cu thn Chn oỏn c khng nh sinh thit thn v nhum dch hunh quang Cn phi loi tr bnh thn Lupus trc chn oỏn bnh thn IgA Mc bt mu ca IgA phi mc mnh hn dng vt Phõn b IgA phi c tỡm thy vựng gian mch, cú th cú kốm theo hoc khụng kốm theo bt mu IgA vựng quai mao mch IgG v IgM cú th cú nhng mc bt mu khụng th nhiu hn IgA, ngoi tr vựng x húa cú th thy bt mu IgM mnh Cú th thy s xut hin ca C3 C1q nu bt mu mnh hn dng vt thỡ phi nghi ng bnh thn Lupus 1.3 Vai trũ ca mụi trng bnh thn IgA, Bnh thn IgA cú l c im dch t a dng, l hu qu ca nhiu yu t phc an xen nh yu t di truyn v yu t mụi trng Cỏc yu t mụi trng vớ d nh thc n hoc tip xỳc vi khỏng nguyờn cú th dn ti tin trin hoc nh hng ti tiờn lng ca bnh Vic nhim mt s vi khun ng hụ hp trờn, ng tiờu húa cú liờn quan ti phỏt Bnh thn IgA Mt khỏc, t l bnh khỏc cỏc vựng a lý khỏc gi ý s liờn quan ca bnh vi thc n v iu kin kinh t xó hi Mt s nghiờn cu chng t thc n nhiu du cỏ cú li cho mt s bnh thn ú cú Bnh thn IgA, thc n cú gluten nh hng xu n Bnh thn IgA tiờn phỏt 1.4 Vai trũ ca yu t di truyn , , Cho n nay, mc dự cha xỏc nh c mt gen n l chu trỏch nhim gõy Bnh thn IgAnhng ó cú nhiu nghiờn cu chng minh cú s liờn quan ca nhng loci xỏc nh trờn cỏc NST vi Bnh thn IgA Nghiờn cu genome wide ó tỡm thy nhng yu t di truyn liờn quan ti tớnh d mc Bnh thn IgAnh ba loci trờn NST vựng 21, mt locus trờn NST vựng 32 v mt locus trờn NST 22 vựng 12 nhúm Hoc mt vớ d khỏc vờ mi liờn h mnh m gia tớnh a hỡnh thỏi ca nhúm gen HLA (HLA-DRB1, -DQA1, and -DQB1 genes) vi kh nng d mc Bnh thn IgA Bờn cnh tớnh a hỡnh thỏi ca gen liờn quan kh nng d mc bnh, cú nhng gen li c chng minh cú liờn quan bo v c th i vi Bnh thn IgA Vớ d, ba nghiờn cu cohort, rs6677604-A allele u cú tỏc dng bo v nhng nhúm chng ngi chõu u tỏc dng bo v cao hn so vi nhúm chng ngi Trung quc Hoc phõn tớch haplotype cha rs6677604-A allele cú tỏc dng bo v i vi Bnh thn IgAtrong haplotype khỏc khụng cú tỏc dng ny 1.5 c im lõm sng Cỏc triu chng ca bnh thn IgAthng khụng c hiu Bnh ch yu phỏt hin ngi tr, thng phỏt hin trc 40 tui, thng gp nam nhiu hn n Biu hin lõm sng bng nhiu t tỏi phỏt ỏi mỏu i th, thng cú protein niu , thng xy 1-2 ngy trc cú mt t nhim trựng Nhim trựng hụ hp l ph bin nht, nhng cng cú th cú nhim trựng ng tiu hoc nhim trựng tuyn vỳ i kốm ụi bnh nhõn cú st nh v au tht lng mt bờn hoc c hai bờn kốm theo cú ỏi mỏu, ú d chn oỏn nhm vi nhim khun tit niu hoc si tit niu Cú mt s lng nh bnh nhõn ch cú ỏi mỏu tn ti dai dng m khụng cú protein niu (nờn c gi l ỏi mỏu n c) Bnh nhõn cú lng protein niu nhiu mc hi chng thn h cng khụng nhiu Soi hng cu niu trờn kớnh hin vi s thy t bo hng cu nc tiu bin i kớch thc v hỡnh dng so vi hng cu thụng thng S bin i ny gp khụng ch bnh thn IgAm cỏc bnh cu thn núi chung, th hin hng cu thoỏt t cu thn Tng huyt ỏp xut hin sau protein niu, ớt cú tng huyt ỏp ỏc tớnh ụi bnh nhõn cú biu hin mt t suy thn cp cú hi phc theo sau mt t nhim trựng ng hụ hp trờn v ỏi mỏu i th Tuy nhiờn, triu chng lõm sng tng t nh ca bnh thn IgAcng cú th thy bnh mng ỏy mng, hi chng Alport, v viờm cu thn tng sinh mng Chn oỏn phõn bit phi da vo c bnh phm sinh thit thn trờn kớnh hin vi quang hc, MDHQ v kớnh hin vi in t Hn na, nng b th gim bnh viờm cu thn tng sinh mng in hỡnh, cũn bnh thn di truyn cú liờn quan vi tin s gia ỡnh 1.6 C ch bnh sinh, , , Cú quỏ trỡnh tham gia vo c ch bnh sinh ca bnh thn IgA: bt thng ca quỏ trỡnh glycosyl húa IgA1, tng hp khỏng th (KT) chng li trc tip IgA1 cú thiu ht galactose, gn IgA1 thiu ht galactose bng KT khỏng glycan/glycopeptides to thnh phc hp MD, tớch ly nhng phc hp ny gian mch gõy tn thng thn 1.6.1 Tng IgA1 thiu ht galactose mỏu mang tớnh di truyn IgA1 c glycosyl húa ging nh tt c cỏc immunoglobulin khỏc c im chớnh bnh thn IgAl s thiu ht ca galactose vựng bn l ca chui nng IgA1 Vựng bn l ca IgA1 gm 13 amino acid, cú th cha ti chui ng ngn v n gin, gi l O-linked glycans, mi chui c gn bi liờn kt glycosidic vi vi nguyờn t oxygen ca serine hoc threonine Nhng glycan ny c tng hp theo kiu stepwise v bao gm ti loi khỏc (Figure B) Hỡnh 1.1 Trỡnh t chui amino acid v cỏc dng glycan ca vựng bn l Bnh nhõn cú bnh thn IgAcú tng mỏu nng IgA1 cú chui glycan ngn to thnh N-acetylgalactosetosamine (GalNAc), cú hoc khụng cú sialic acid, v khụng cú na galactoseto, nh cu trỳc I v II figure B Lectin - mt loi protein cú gn GalNAc c hiu thng c s dng phng phỏp ELISA o lng IgA1 thiu ht galactose sau x lý IgA1 bng cỏch loi b uụi sialic acid Nhng nghiờn cu gn õy ch tớnh ng nht thnh phn v v trớ gn ca nhng glycan ny Xỏc nh c th loi bt thng cu trỳc bnh thn IgAl phc tớnh a dng ca v trớ O-glycosyl húa v kh nng gn kt a dng ca glycan Tuy nhiờn, ỏnh giỏ cỏc TB sn xut IgA1 cho thy bt thng O-glycosyl húa bnh thn IgA c dn dt bi nhng bt thng biu hin hoc hot ng ca men glycosyltransferase l men tham gia vo chuyn i glycosyl BN bnh thn IgA, nhng v trớ u th m IgA1 bt thng c sn xut v n gn vi cha c xỏc nh rừ IgA1 lu hnh mỏu ch yu c sn xut ty xng, mc dự IgA1 c glycosyl húa bt thng cú th c tng hp ỏp ng vi nhim trựng niờm mc, v nhng bt thng ỏp ng ca niờm mc vi VK thụng thng hoc khỏng nguyờn thc n cú th liờn quan sn xut IgA1 thiu ht galactose Vớ d, nng IgA1 thiu ht galactose c tng lờn BN Bnh thn IgAso vi nhúm chng Quỏ trỡnh ny cú th bao gm ri lon iu hũa ỏp ng MD bm sinh qua Toll like receptor Cú 40-50% ngi cú quan h h hng i th vi BN Bnh thn IgAcú tng nng IgA1 bt thng, cho thy kh nng di truyn cao ca c tớnh ny Kh nng di truyn ca IgA1 thiu ht galactose c quan sỏt thy cỏc nhúm chng tc khỏc v khụng lý gii c bng s bin i ca nng IgA mỏu, gi ý cỏc c ch di truyn khỏc nh hng n quỏ trỡnh sn xut v glycosyl húa ca IgA1 Nhng s liu ny cũn ch rng quỏ trỡnh glycosyl húa ca IgA1 bt thng i trc nhng biu hin lõm sng ca bnh v to thnh mt yu t nguy c mang tớnh di truyn ca Bnh thn IgA Nghiờn cu bn gen xỏc nh locus chớnh trờn nhim sc th (NST) 22q12.2 nh hng n tớnh d mc bnh ca Bnh thn IgA Locus ny cũn liờn quan n s a dng ca nng IgA mỏu v cng liờn quan ti bnh viờm rut v liờn quan ti s iu chnh quỏ trỡnh viờm niờm mc Hai gen cytokine vựng liờn quan, LIF v OSM, c hai c biu hin cỏc TB B v cú th tham gia vo iu chnh quỏ trỡnh MD niờm mc Cũn cha bit rng locus ny cú nh hng n quỏ trỡnh glycosyl húa bt thng ca IgA khụng Cỏc nghiờn cu xa hn, bao gm xỏc nh li v trớ ca locus ny v nh hng ca nú lờn nng IgA1 thiu ht galactose mỏu, s lm sỏng t hn cỏc nguyờn nhõn v vai trũ ca nú tng hp IgA1 1.6.2 Cỏc khỏng th lu hnh mỏu chng li trc tip IgA1 thiu ht galactose IgA1 glycosyl húa bt thng mỏu ca BN bnh thn IgA c tỡm thy gn nh c nht phc hp MD gn vi KT IgG hoc IgA1 Gn õy cỏc nghiờn cu ó ch nhng KT IgG ny nhn bit cỏc khỏng nguyờn cú cha GalNAc O-glycan vựng bn l thiu ht galactose ca IgA1, to thnh phc hp dch gõy Bnh thn IgA Hn na, nhng t KT IgG ny th hin nhng c im vựng xỏc nh b th (CDR 3) ca cỏc vựng khỏc ca chui nng ca nú c bit, v trớ th CDR l serine c hiu (mt loi acid amin) BN Bnh thn IgA, mt c im cn thit cho vic gn hiu qu ca IgG vi IgA1 thiu ht galactose Nng IgG c hiu vi IgA1 thiu ht galactose liờn quan vi nng ca bnh (th hin qua protein nc tiu) Cha rừ liu cú hay khụng vic thay th serine CDR3 t bin xut hin quỏ trỡnh trng thnh ca TB sn xut KT hoc t t bin di truyn t TB phụi Nhng KT ny cng xut hin ngi khe mnh nhng nng thp ỏp ng ca t KT cú IgA1 chim u th trc tip chng li IgA1 thiu ht galactose cú th gii thớch ti mt s BN cú IgA1 nh Ig nht cu thn Tuy nhiờn, s cú mt ca IgG bnh phm sinh thit cũn tng quan vi s TB gian mch v TB ni mao mch cu thn Nhng du hiu mnh nht cỏc nghiờn cu gen gn õy Bnh thn IgAl khoanh vựng c vựng cú nguy c cao vi nhiu ri lon t KT phc hp hũa hp t chc (major histocompatibility complex = MHC) (mó húa cỏc polypeptide m trỡnh din khỏng nguyờn cho TB T) Da trờn phõn tớch iu kin, nhúm nghiờn cu ó xỏc nh c locus c lp liờn quan tớnh d mc bnh nm phc hp tng thớch mụ nh hng di truyn mnh nht c quan sỏt thy locus MHC - II cha cỏc gen HLA-DQB1, DQA1, v DRB1 1.6.3 To thnh phc hp dch cha IgA1 gõy bnh Trong Bnh thn IgA, cỏc TB gian mch l ớch lng ng u tiờn ca cỏc phc hp MD lu hnh mỏu hoc lng ng lanthanic ca IgA1 glycosyl húa bt thng, sau ú cỏc KT khỏng glycan c to v n gn vi cỏc phc hp ny ti TB gian mch Phc hp MD cú cha IgA1 lu hnh mỏu khụng ch xut hin BN Bnh thn IgAm cú th ngi khe mnh hoc ngi cú bnh xut huyt HenochSchoenlein nhng cha cú viờm thn Phc hp BN Henoch-Schoenlein khụng cú viờm thn bao gm IgA m khụng cú IgG, v lng ca phc hp ny nh hn so vi phc hp BN Bnh thn IgA Do nhng ngi ny khụng phỏt trin bnh thn, cú th gi nh rng nhng phc hp IgA khụng phi l tỏc nhõn gõy bnh thn Ngc li, BN Henoch-Schoenlein cú viờm thn, phc hp MD ln lu hnh v phc hp ny cú IgG v IgA Cng tng t nh nhiu bnh gõy bi phc hp MD, Bnh thn IgA, t l phõn t ca khỏng nguyờn (IgA1 thiu ht galactose) v KT (IgG hoc IgA1) xỏc nh kớch thc ca phc hp MD c to thnh v sau ú l t l loi b h tun hon cng nh hot tớnh sinh hc ca 34 ca (15,0%) (nhúm 3) v khỏng hon ton 14 ca (23,3%) (nhúm 4) Chc nng thn ti i ỏng k nhúm so vi cỏc nhúm khỏc Cỏc tỏc gi a kt lun rng iu tr corticosteroid n c cng nh iu tr phi hp corticosteroid vi cyclophosphamid u cú hiu qu 61,6% (nhúm v 2) bnh nhõn bnh thn IgA cú protein niu mc nng v/hoc thay i mụ bnh hc va ti nng vi creatinine mỏu mc 3mg/dl - Nm 2002, Ballardie v cng s ó cụng b mt nghiờn cu ngu nhiờn cú i chng trung tõm vi 38 BN cú tin trin gim chc nng thn Cỏc BN ny khụng cú ca no cú viờm cu thn hỡnh lim, ó c s dng ngu nhiờn prednisone v liu thp cyclophosphamid sau ú tip tc bng azathioprine hoc ch iu tr h tr Chc nng thn nhúm iu tr c bo tn tt hn sau nm so vi nhúm chng (72% so vi 6%) Protein niu gim sau 12 thỏng iu tr cũn HC niu gim sau thỏng iu tr Khụng cú tỏc dng ph no c ghi nhn ngoi tr trng hp suy ty xng v mt trng hp lao phi Nghiờn cu ny cũn nhiu hn ch HA ca nhúm chng cha t ớch ti u v s dng khụng cỏc thuc c ch h renin angiotensin, t l thn sng sút quỏ ti nhúm chng v s lng BN nh - Tumlin v cng s thc hin mt th nghim m, khụng i chng, tin cu trờn 12 BN bnh thn IgA hỡnh lim v trờn lõm sng th hin bnh tin trin iu tr bao gm methylprednisone tnh mch 15mg/kg/ngy ngy liờn tip, sau ú cyclophosphamid tnh mch liu 0,5 g/m/thỏng thỏng Nng creatinine mỏu gim t 2,7 xung 1,5mg/dl v protein niu gim t xung 1,3g/ngy sau iu tr Kt qu gi ý li ớch ca cyclophosphamid viờm cu thn hỡnh lim Azathioprin - Th nghim ngu nhiờn cú i chng ó nghiờn cu hiu qu ca azathioprine v corticosteroid BN bnh thn IgA v ó chng minh bo tn 35 c chc nng thn Harmankaya v cng s ó thc hin mt nghiờn cu tin cu ngu nhiờn cú i chng trờn 43 BN bnh thn IgA cú th giai on sm ca bnh, ch cú ỏi mỏu n c v chc nng thn cũn tt (creatinine mỏu 89.2+/-10.2 ml/phỳt Bnh nhõn c chia thnh nhúm ú 21 BN c dựng prednisone 40mg/ngy v azathioprine 100mg/ngy ung thỏng (nhúm A) v 22 BN s dng iu tr khụng c hiu cho bnh thn IgA c coi l nhúm chng Sau thi gian theo dừi n 60 thỏng v sinh thit li nhúm, cỏc tỏc gi rỳt kt lun prednisone phi hp azathioprine cú v cú tỏc dng phũng nga tin trin ca tn thng thn v ci thin c im mụ bnh hc BN bnh thn IgA - Trong ú, tỏc gi Pozzi v cng s ó thc hin mt nghiờn cu a trung tõm, ngu nhiờn cú i chng trờn 207 BN bnh thn IgA cú creatinine 2.0 mg/dl v protein niu 1.0 g/ngy BN c chia thnh nhúm ú nhúm (n=101) s dng methylprednisone liu ln súng ngy vo cỏc thỏng 1,3,5 cũn cỏc ngy cũn li s dng prednisone 0,5mg/kg/ngy v azathioprine 1,5mg/kg/ngy thỏng, cũn nhúm (n=106) s dng steroid n c vi cựng liu trỡnh ỏnh giỏ kt qu da vo tiờu u tiờn (primary outcome) l tiờn lng thn (thi gian tng creatinine mỏu 50% so vi creatinine trc nghiờn cu); tiờu th (secondary outcome) l thay i protein niu Sau mt thi gian theo dừi trung bỡnh l 4,9 nm, creatinin mỏu tng 50% xy 13 BN nhúm v 12 BN nhúm thờm liu thp azathioprine thỏng cho BN bnh thn IgA ang s dng corticosteroid nhng khụng thy cú hiu qu hn so vi s dng corticosteroid n c, ú li lm tng tỏc dng ph Sau nm t l thn sng sút ca nhúm l tng t (88% v 89%, p =0,83) Phõn tớch hi qui a bin cho thy gii n, HA tõm thu, s loi thuc HA, s dng c ch men chuyn, v protein niu thi gian theo dừi l 36 cỏc yu t ca tng creatinin mỏu (primary endpoint) iu tr gim ỏng k protein niu trung bỡnh t xung 1,07g/ngy theo thi gian theo dừi (p2g/ngy Cỏc BN ny c nhn MMF hoc prednisolon ung ớt nht 12 thỏng Sau 18 thỏng theo dừi, nhúm s dng MMF cú protein niu v lipid mỏu ci thin rừ rt so vi nhúm s dng prednisolon - Nm 2004, Maes v cng s cụng b kt qu nghiờn cu tin cu trờn 34 BN ngi B bnh thn IgA cú suy thn, c hai nhúm ny u c iu tr c ch men chuyn angiotensin v hn ch mui, sau ú c chia thnh nhúm hoc s dng 2g MMF (n=21) hoc gi dc (n=13) Trong nghiờn cu ny cỏc tỏc gi ch la chn cỏc BN cú tn thng mụ bnh hc khụng kh quan v cú tng HA M, loi tr cỏc BN cú tn thng mụ bnh hc mc nh c cú protein niu mc nhiu Sau nm theo dừi, thi inulin v protein niu khụng khỏc gia hai nhúm - Nm 2005, Tang v cng s cụng b mt nghiờn cu tin cu trờn 40 BN Trung Quc cú bnh thn IgA v cú tn thng ng k thn mc nh BN sau ó iu tr thỏng c ch men chuyn hoc c ch th th angiotensin nhng protein tn ti dai dng >1g/ngy, s c chia thnh nhúm ngu nhiờn s dng MMF1,5 g/ngy (nu cõn nng 60 kg) thỏng hoc tip tc iu tr c ch h renin angiotensin ỏnh giỏ sau 12 thỏng tớnh t dng MMF, t l gim protein niu < 0,3g/ngy hoc gim 50% so vi tr s trc iu tr cao hn cú ý ngha nhúm dựng MMF (62% s trng hp ) nhúm chng protein niu tng 120% so vi tr s protein niu trc iu tr Nng interleukin mỏu v IgA gn vi TB gian mch nhúm dựng MMF v nhúm chng khụng cú s khỏc nhau.Tỏc dng ph nhúm s dng MMF bao gm thiu mỏu, nhim trựng tit niu v viờm cỏc hch c Khụng cú tỏc dng ph nhúm chng Túm li, mt s nghiờn cu cho thy cú v MMF cú tỏc dng ci thin protein niu v chc nng thn bnh nhõn bnh thn IgA Cỏc m lun ỏn cn gii quyt Qua phõn tớch cỏc nghiờn cu v ngoi nc, chỳng tụi rỳt mt s nhn xột nh sau: - Nghiờn cu nc: cha cú mt nghiờn cu no v i tng bnh thn IgA ngi ln Cú nht mt nghiờn cu v bnh thn IgA tr em nhng s lng BN rt ớt (30 BN), thi gian theo dừi ngn (ti a 28 thỏng) Nghiờn cu cú theo dừi iu tr nhng khụng phi l nghiờn cu ngu nhiờn cú i chng, ú giỏ tr ca nghiờn cu cũn hn ch - Nghiờn cu nc ngoi: + ó cú nhiu nghiờn cu mụ t c im lõm sng, cn lõm sng v mụ bnh hc ca bnh thn IgA Tuy nhiờn cỏc nghiờn cu a cỏc t l mc bnh khỏc nhau, triu chng lõm sng cng khụng phi luụn thng nht cỏc nghiờn cu Cú s khỏc bit cú th nghiờn cu thc hin cỏc ni khỏc v a lý, mụi trng, chng tc, cú s khỏc bit v yu t di truyn, thúi quen n ung 38 + V phn iu tr cỏc nghiờn cu phn ln da trờn s lng BN nh, ớt th nghim ngu nhiờn cú i chng ú giỏ tr ca nghiờn cu cũn thp Cho n nay, cha cú nhiu nghiờn cu mnh v thng nht a mt phỏc iu tr chung cho BN bnh thn IgA Mt s nghiờn cu ng h s dng corticosteroid, mt s nghiờn cu a nhng kt qu ban u kh quan cho s dng MMF, nhiờn cỏc kt qu phn ln khụng ng nht + Vit nam, vic sng lc nc tiu phỏt hin cỏc bt thng cũn rt hn ch, ú d b sút mt s bnh cu thn, c bit l cỏc bnh cu thn cú lng protein niu khụng gõy triu chng, ú cú bnh thn IgA Do ú chỳng tụi tin hnh nghiờn cu lun ỏn ny trung tỡm hiu t l bnh thn IgA Vit nam, tỡm hiu cỏc triu chng lõm sng, cn lõm sng v mụ bnh hc BN bnh thn IgA, cng nh theo dừi tin trin ca bnh sau mt thi gian theo dừi v iu tr Chỳng tụi hi vng ln u tiờn a mt bc tranh ton cnh v lõm sng v mụ bnh hc bnh thn IgA ngi trng thnh Vit nam, c bit l xu hng tin trin t nhiờn cng nh di tỏc dng iu tr, t ú gúp phn vo qun lý tt bnh thn IgA Vit nam, em li cỏc li ớch v chn oỏn v iu tr sm giỳp ngn nga tin trin n bnh thn mn tớnh giai on cui 39 KT LUN Bnh thn IgA l mt bnh cu thn ph bin, trc bnh c coi l lnh tớnh nhng hin bnh l nguyờn nhõn hng u dn n BTMT giai on cui Tuy nhiờn triu chng bnh thng m nht, d b b qua khin BN thng n khỏm bnh ó giai on mun v cú suy thn mn tớnh khụng hi phc Tỡm hiu c im lõm sng v mụ bnh hc ca BN bnh thn IgA giỳp phỏt hin sm bnh v cú nhng bin phỏp phũng nga tin trin bnh Theo dừi tin trin bnh v bc u a phỏc iu tr c th giỳp hiu c im tin trin bnh cng nh ỏp ng vi iu tr ca BN bnh thn IgA Vit nam nc ta, cha cú mt nghiờn cu no v bnh thn IgA trờn ngi Vit nam Do ú chỳng tụi trung nghiờn cu c im lõm sng v mụ bnh hc ca BN bnh thn IgA nhm a mt bc tranh lõm sng c th Vit nam cng nh qun lý nhúm BN bnh thn IgA v bc u tỡm hiu ỏp ng ca BN vi phỏc iu tr DANH MC CH VIT TT BN BTMT T HA IgA MDHQ MLCT TB UCMC Bnh nhõn Btmt ỏi thỏo ng Huyt ỏp Immunoglobulin A Min dch hunh quang Mc lc cu thn T bo c ch men chuyn MC LC H NI - 2015 .1 T VN 1 Bnh thn IgA 1.1 Dch t 1.2 Khỏi nim bnh thn IgA 1.3 Vai trũ ca mụi trng bnh thn IgA, 1.4 Vai trũ ca yu t di truyn , , .4 1.5 c im lõm sng 1.6 C ch bnh sinh, , , 1.6.3 To thnh phc hp dch cha IgA1 gõy bnh 1.7 c im mụ bnh hc , 13 1.7.1 Mt s khỏi nim c bn 13 1.7.2 c im trờn dch hunh quang .16 1.7.3 c im trờn kớnh hin vi quang hc 17 1.8 Tin trin ca bnh thn IgA .20 1.9 Chn oỏn bnh thn IgA 23 Da vo cỏc c im sau: .23 - c im lõm sng: Thng khụng cú triu chng, nhng cng cú th cú hi chng viờm thn cp Hi chng thn h cú th xy nhng him 23 - XN nc tiu: ỏi mỏu vi th (>5-6 HC/vi trng) thng tn ti dai dng, ụi cú ỏi mỏu i th Protein niu cú th tn ti dai dng hoc giỏn on iu tr .23 - XN mỏu: thng khụng phỏt hin gỡ c bit Hay gp IgA mỏu >315 mg/dl 23 - Mụ bnh hc: l thm dũ nht chn oỏn xỏc nh bnh thn IgA .23 Kớnh hin vi quang hc cho thy tng sinh gian mch t mnh ti ton b cu thn Min dch hunh quang thy lng ng u th IgA gian mch cu thn 23 1.10 iu tr bnh thn IgA , 23 Phõn tớch cỏc nghiờn cu v ngoi nc 25 2.1 Nghiờn cu nc 25 2.2 Nghiờn cu nc ngoi 25 Cỏc m lun ỏn cn gii quyt 37 KT LUN 39 TI LIU THAM KHO DANH MC BNG Cc b: tn thng liờn quan < 50% s cu thn .13 Ton b (global): tn thng liờn quan hn mt na cun mao mch cu thn 13 mnh: tn thng liờn quan ớt hn mt na cun mao mch cu thn 13 Tng sinh t bo ni mao mch: tng sinh TB tng s lng TB lũng mao mch cu thn, gõy hp lũng mao mch cu thn 14 Karyorrhexis: cú mt cỏc mnh ca nhõn v, nhõn tan, nhõn ụng 14 Hoi t: cú ớt nht s tn thng sau:t góy mng ỏy cu thn, tit fibrin v karyorrhexis 14 ụi b ca mng ỏy cu thn: hỡnh nh ụi b ca mng ỏy cu thn cựng vi hoc khụng cựng vi tng sinh TB ni mao mch 14 Tng cht nn gian mch: tng cht liu ngoi TB gian mch nh tng rng ca khong k vt quỏ nhõn TB gian mch ớt nht hai cu thn 14 X húa: tc nghn lũng mao mch tng cht nn ngoi TB, cú hoc khụng cú hyaline húa hoc TB bt 14 Dớnh: Mt vựng liờn tc gia cun mao mch v bao Bowman b chia cỏch bi tn thng ngoi mao mch hoc bi vựng x húa 14 X húa : Phn no ca bỳi mao mch cng b tn thng nhng khụng phi ton b bỳi mao mch b tn thng .14 X húa ton b: Ton b bỳi mao mch cu thn liờn quan x húa 14 Xp/thiu mỏu cu thn: cú xp cun mao mch cu thn cú kốm theo hoc khụng kốm theo dy bao Bowman v x húa khong Bowman 14 V tn thng ngoi mao mch: 14 Tng sinh ngoi mao mch hoc lim TB: tng sinh TB ngoi mao mch nhiu hn lp TB vi > 50% tn thng b chim bi cỏc TB Tn thng cũn c phõn loi bng phn trm ca chu vi cu thn cú tn thng: 50% 14 Tng sinh TB x ngoi mao mch hoc lim x TB: tn thng ngoi mao mch bao gm cỏc TB v cht nn ngoi TB, vi 10% chu vi bao Bowman cú tn thng chim >=90% cht nn Tn thng cũn c phõn loi bi phn trm ca chu vi cu thn cú liờn quan: 10-25;26-50 v >50% Thiu mỏu, teo cu thn phi c loi tr Lim l tn thng ngoi TB liờn quan vi >10% chu vi bao Bowman 15 V tng sinh TB gian mch: .15 Bỡnh thng: di TB gian mch/vựng gian mch 15 Tng sinh nh TB gian mch: 4-5 TB gian mch/vựng gian mch 15 Tng sinh va TB gian mch: 6-7 TB gian mch/vựng gian mch 15 Tng sinh nng TB gian mch: TB gian mch/vựng gian mch 15 V ng k thn: 15 Teo ng thn: dy khụng u mng ỏy ng thn vi gim ng kớnh lũng ng Thang im chm theo phn trm ca vựng v cú tn thng, cú th t 1-5%, mt s phõn loi khỏc cú th n 10% 15 X k thn: tng cht nn ngoi TB riờng r vi cỏc ng thn vựng v Thang im c chm theo phn trm ca vựng v cú tn thng, cú th t 1-5%, mt s phõn loi khỏc cú th n 10% 15 Viờm t chc k: tng cỏc TB viờm t chc k vựng v Thang im c chm theo phn trm ca vựng v cú tn thng, cú th t 1-5%, mt s phõn loi khỏc cú th n 10% .15 Tn thng ng thn khỏc: cú cỏc TB hng cu cỏc ng thn, cú th cú hoc khụng kốm theo tr hng cu, liờn quan >=20% s ng thn .15 Tn thng ng cp tớnh: tn thng TB biu mụ ng ln gn m khụng cú tn thng dy mng ỏy ng .15 V mch mỏu thn: .16 Tn thng M: chm im da trờn cỏc tn thng nng nht Dy ni mc c chm im bng cỏch so sỏnh vi dy ca lp trung mc cựng phn ca mch mỏu ỏnh giỏ bng bỡnh thng, dy hn hoc ớt dy hn so vi lp trung mc .16 Hyalin húa M: tớnh bng t l cỏc tiu M b tn thng (0, 1-25, 26-50,>50%) 16 Bng 1.1 Phõn loi theo t chc y t th gii 18 (1982, chnh sa nm 1995) .18 Bng 1.2 Bng ca vin trng Saint Etienne, chnh sa nm 1990 18 Bng 1.3 Phõn loi Oxford 18 DANH MC HèNH Hỡnh 1.1 Trỡnh t chui amino acid v cỏc dng glycan ca vựng bn l Hỡnh 1.2 S c ch bnh sinh ca bnh thn IgA 13 TI LIU THAM KHO Kiryluk, K., et al., Geographic differences in genetic susceptibility to IgA nephropathy: GWAS replication study and geospatial risk analysis PLoS Genet, 2012 8(6): p e1002765 Glassock, R.J., IgA nephropathy: challenges and opportunities Cleve Clin J Med, 2008 75(8): p 569-76 Suzuki, K., et al., Incidence of latent mesangial IgA deposition in renal allograft donors in Japan Kidney Int, 2003 63(6): p 2286-94 Woo, K.T., et al., The changing pattern of glomerulonephritis in Singapore over the past two decades Clin Nephrol, 1999 52(2): p 96-102 Donadio, J.V and J.P Grande, IgA nephropathy N Engl J Med, 2002 347(10): p 738-48 Radhakrishnan, J and D.C Cattran, The KDIGO practice guideline on glomerulonephritis: reading between the (guide)lines application to the individual patient Kidney Int, 2012 82(8): p 840-56 Barratt, J and J Feehally, IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2005 16(7): p 2088-97 Waldherr, R., et al., Frequency of mesangial IgA deposits in a non-selected autopsy series Nephrol Dial Transplant, 1989 4(11): p 943-6 Beck, L., et al., KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis Am J Kidney Dis, 2013 62(3): p 403-41 10 McGrogan, A., C.F Franssen, and C.S de Vries, The incidence of primary glomerulonephritis worldwide: a systematic review of the literature Nephrol Dial Transplant, 2011 26(2): p 414-30 11 Donadio, J.V., Jr., et al., The long-term outcome of patients with IgA nephropathy treated with fish oil in a controlled trial Mayo Nephrology Collaborative Group J Am Soc Nephrol, 1999 10(8): p 1772-7 12 Kiryluk, K., J Novak, and A.G Gharavi, Pathogenesis of immunoglobulin A nephropathy: recent insight from genetic studies Annu Rev Med, 2013 64: p 339-56 13 Maiguma, M., et al., Dietary zinc is a key environmental modifier in the progression of IgA nephropathy PLoS One, 2014 9(2): p e90558 14 Vuong, M.T., et al., Genetic evidence for involvement of adaptive immunity in the development of IgA nephropathy: MHC class II alleles are protective in a Caucasian population Hum Immunol, 2013 74(8): p 957-60 15 Suzuki, H., et al., The pathophysiology of IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2011 22(10): p 1795-803 16 Suzuki, Y., et al., Serum levels of galactose-deficient immunoglobulin (Ig) A1 and related immune complex are associated with disease activity of IgA nephropathy Clin Exp Nephrol, 2014 18(5): p 770-7 17 Cattran, D.C., et al., The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification Kidney Int, 2009 76(5): p 534-45 18 ALAMARTINE, B.L.-P.e.ẫ., Glomerulonephrites dộpụtss mộsangiaux d'IgA et purpura rhumatoide, in Atlas de pathologie rộnale, L.H Noel, Editor 2008, Medecine Sciences Flammarion p 181-198 19 Es, L.A.v., IgA nephropathy, in Textbook of nephrology 2000 p 20 Tomino, Y and H Sakai, Clinical guidelines for immunoglobulin A (IgA) nephropathy in Japan, second version Clin Exp Nephrol, 2003 7(2): p 93-7 21 Reich, H.N., et al., Remission of proteinuria improves prognosis in IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2007 18(12): p 3177-83 22 Pozzi, C., et al., Corticosteroids in IgA nephropathy: a randomised controlled trial Lancet, 1999 353(9156): p 883-7 23 Manno, C., et al., Randomized controlled clinical trial of corticosteroids plus ACEinhibitors with long-term follow-up in proteinuric IgA nephropathy Nephrol Dial Transplant, 2009 24(12): p 3694-701 24 Lv, J., et al., Combination therapy of prednisone and ACE inhibitor versus ACEinhibitor therapy alone in patients with IgA nephropathy: a randomized controlled trial Am J Kidney Dis, 2009 53(1): p 26-32 25 Tumlin, J.A., V Lohavichan, and R Hennigar, Crescentic, proliferative IgA nephropathy: clinical and histological response to methylprednisolone and intravenous cyclophosphamide Nephrol Dial Transplant, 2003 18(7): p 1321-9 26 Tang, Z., et al., Idiopathic IgA nephropathy with diffuse crescent formation Am J Nephrol, 2002 22(5-6): p 480-6 27 Hunh Thoi Loan, Bnh thn IgA tr em ti bnh vin nhi ng I thnh ph H Chớ Minh 2012, i hc y dc thnh ph H Chớ Minh: Thnh ph H Chớ Minh p 109 28 Shen, P., et al., Natural history and prognostic factors of IgA nephropathy presented with isolated microscopic hematuria in Chinese patients Nephron Clin Pract, 2007 106(4): p c157-61 29 Yuste, C., et al., Haematuria on the Spanish Registry of Glomerulonephritis Sci Rep, 2016 6: p 19732 30 Wakai, K., et al., A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy: from a nationwide prospective study Nephrol Dial Transplant, 2006 21(10): p 2800-8 31 Gutierrez, E., et al., Factors that determine an incomplete recovery of renal function in macrohematuria-induced acute renal failure of IgA nephropathy Clin J Am Soc Nephrol, 2007 2(1): p 51-7 32 Coppo, R., et al., IgACE: a placebo-controlled, randomized trial of angiotensinconverting enzyme inhibitors in children and young people with IgA nephropathy and moderate proteinuria J Am Soc Nephrol, 2007 18(6): p 1880-8 33 Li, P.K., et al., Hong Kong study using valsartan in IgA nephropathy (HKVIN): a double-blind, randomized, placebo-controlled study Am J Kidney Dis, 2006 47(5): p 751-60 34 Praga, M., et al., Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors: a randomized and controlled trial J Am Soc Nephrol, 2003 14(6): p 1578-83 35 Russo, D., et al., Additive antiproteinuric effect of converting enzyme inhibitor and losartan in normotensive patients with IgA nephropathy Am J Kidney Dis, 1999 33(5): p 851-6 36 Lv, J., et al., Corticosteroid therapy in IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2012 23(6): p 1108-16 37 Horita, Y., et al., Prednisolone co-administered with losartan confers renoprotection in patients with IgA nephropathy Ren Fail, 2007 29(4): p 441-6 38 Trimarchi, H., et al., Dual renin-angiotensin system blockade plus oral methylprednisone for the treatment of proteinuria in IgA nephropathy Medicina (B Aires), 2007 67(5): p 445-50 39 Chen, K.J., et al., Effect of corticosteroid and cyclophosphamide in IgA nephropathy patients with heavy proteinuria and/or moderate-severe pathological changes J Chin Med Assoc, 2003 66(5): p 263-70 40 Ballardie, F.W and I.S Roberts, Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2002 13(1): p 142-8 41 Harmankaya, O., et al., Efficacy of immunosuppressive therapy in IgA nephropathy presenting with isolated hematuria Int Urol Nephrol, 2002 33(1): p 167-71 42 Pozzi, C., et al., Addition of azathioprine to corticosteroids does not benefit patients with IgA nephropathy J Am Soc Nephrol, 2010 21(10): p 1783-90 43 Chen, X., et al., [A randomized control trial of mycophenolate mofeil treatment in severe IgA nephropathy] Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2002 82(12): p 796-801 44 Maes, B.D., et al., Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: results of a 3-year prospective placebo-controlled randomized study Kidney Int, 2004 65(5): p 1842-9 45 Tang, S., et al., Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy Kidney Int, 2005 68(2): p 802-12