ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Lê Trần Tiệp NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4-ARYL-4H-CHROMEN-3CACBONITRIL THẾ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÀ NỘI – 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Lê Trần Tiệp NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4-ARYL-4H-CHROMEN-3CACBONITRIL THẾ Chuyên ngành : Hóa Học Hữu Cơ Mã số :60440144 Cán hướng dẫn: TS.Phạm Văn Phong GS.TS Nguyễn Đình Thành HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Đình Thành NCS ThS Đỗ Sơn Hải giao đề tài, tận tình hướng dẫn em suốt thời gian thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn thầy cô khoa Hóa học thầy cô môn Hóa Hữu Cơ giúp đỡ em trình thực khóa luận Em xin cảm ơn anh chị, bạn sinh viên K56, em sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I động viên, trao đổi giúp đỡ em suốt thời gian thực khóa luận Hà Nội, ngày tháng 11 năm 2015 Học viên Lê Trần Tiệp CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT IL – Ion liquid : Chất lỏng ion DMSO-d6 : Dimethyl sunfoxyd deuteri hóa H-NMR : 1H-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) 13 C-NMR : 13C-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13) IR : Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại ) COSY : Correlation Spectroscopy phổ tương quan H-H MHBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence phổ tương quan dị hạt nhân qua nhiều liên kết Đnc : Nhiệt độ nóng chảy δ : Độ chuyển dịch hóa học MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN 11 1 TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION 11 1.1.1:Vai trò chất lỏng ion tổng hợp hữu 11 1.1.2:Cấu trúc số chất lỏng ion thường gặp 11 TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 12 Cấu trúc chromen 12 2 Hoạt tính sinh học chromen 12 Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4Hchromen 14 Tính chất chung 2-amino-4H-chromen-3-cacbonitril 17 Phản ứng với acid fomic 17 Phản ứng với phenylisocyanat 17 Phản ứng với anhydrid acetic 17 4 Phản ứng với ure,thioure,semicacbazid thiosemicacbazid 18 Phản ứng với formamid 18 Phản ứng với cyclohexanon 19 Phản ứng với cacbon disulfide pyridin 19 Phản ứng với malononitril 19 Bảo vệ nhóm chức 19 Bảo vệ nhóm chức tổng hợp hữu 19 2.Bảo vệ nhóm chức cacbonhydrat 20 CHƯƠNG 2:THỰC NGHIỆM 21 TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYL AMONI AXETAT 24 2 TỔNG HỢP MỘT VÀI DẪN XUẤT 2-AMINO-4-ARYL-7HYDOXY-4H-CHROMEN-3- CACBONITRIL 24 2 Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl4H-chromen-3-cacbonitril 25 2 Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)4H-chromen-3-cacbonitril 25 2 Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(4-clorophenyl)6 4H-chromen-3-cacbonitril 26 2 Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-4Hchromen-3-cacbonitril 26 TỔNG HỢP MỘT VÀI DẪN XUẤT 3-AMINO-4-ARYL-7HYDROXY-1,4-DIHYDROCHOMENO[2,3-c]PYRAZOL 27 Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol 27 Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-(4-methoxyl phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol 28 3 Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-(4-clo phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-7-ol 29 Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy4 (3-nitro phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol 29 TỔNG HỢP 1,2-O-TRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINOPENTODIALDO-1,4-FURANOSE 30 Tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-D-galactofuranose 30 Tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4furanose 30 TỔNG HỢP N-[(4-ARYL-7-HYDROXY-1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-C]PYRAZOL-3-YL)-1,2-OTRICHLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINO-PENTODIALDO-1,4FURANOSE]IMIN 31 2.5.1.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol-3-yl) -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4furanose]imin 32 2.5.2.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl)-1,2-O-tricloroethyliden-α-Larabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin 32 2.5.3.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-(3-clorophenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl)-1,2-O-tricloroethyliden-α-Larabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin 33 2.5.4.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl)-1,2-O-tricloroethyliden-α-Larabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin 34 CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 36 3.1.VỀ TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYL AMONI AXETAT 36 3.2.VỀ TÔNG HỢP 2-AMINO-4-ARYL-7-HYDROXY-4HCHROMEN-3-CACBONITRIL 36 3.3.VỀ TỔNG HỢP 3-AMINO-4-ARYL-7-HYDROXY-1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-c]PYRAZOL 40 VỀ TỔNG HỢP 1,2-O-TRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINOPENTODIALDO-1,4-FURANOSE 50 TỔNG HỢP N-[(4-ARYL-7-HYDROXY-1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-c]PYRAZOL -3-YL )-1,2-OTRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINO-PENTODIALDO-1,4FURANOSE]IMIN 51 KẾT LUẬN 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO 55 PHỤ LỤC 57 MỞ ĐẦU Ngày nay, với phát triển hóa học nói chung, hóa học tổng hợp hợp chất hữu ngày phát triển nhằm tạo hợp chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt chất có hoạt tính sinh học thể người động vật Các hợp chất ngày trở nên có ý nghĩa quan trọng đươc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho người động vật Trong thời gian gần chất lỏng ion nhiều nhà hóa học ý nhiều vừa đóng vai trò làm dung môi hữu lại vừa đóng vai trò xúc tác cho phản ứng hữu Bên cạnh nhiều ưu điểm không gây cháy, khó bay Các hợp chất 4H-chromen phân lập lần vào năm 1962 thông qua nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-chromen Chất không bền, đặc biệt không khí, bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran ion pyryli tương ứng Mặc dù thân chromen có ý nghĩa nhỏ hóa học, song nhiều dẫn xuất chúng phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn pyranoflavonoid Từ lâu hợp chất thuộc nhóm glycozit biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư… Nước ta nước nhiệt đới gió mùa, quanh năm nắng mưa nhiều, khí hậu thuận lợi cho phát triển loại vi khuẩn, virus nấm gây bệnh Lớp vỏ loại vi khuẩn, virus cấu tạo từ glycoproteit mà thành phần chủ yếu oligo-hoặc polisaccarit Theo lí thuyết phần giống tương tự hoà tan dễ dàng Các hợp chất glycozit gắn với nhóm hoạt động dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên kết glycozit giống với vỏ chúng từ tạo điều kiện thuận lợi cho tiêu diệt vi khuẩn, virus nhóm hoạt động có phân tử Do việc nghiên cứu tổng hợp hợp chất glycozit sàng lọc hoạt tính sinh học chúng vấn đề quan tâm Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học chất lỏng ion nâng cao hoạt tính sinh học hợp chất chromen monosaccarit, luận văn thực số nhiệm vụ sau: +Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat +Tổng hợp số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3- cacbonitril +Tổng hợp số dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol + furanose Tổng hợp dẫn xuất 3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4- 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4- +Tổng hợp số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol-3-yl) -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4furanose]imin 10 Phụ lục 3:Phổ IR 2-amino-7-hydroxy-4-(4-clo phenyl)-4H-chromen-3-cacbonitril Phụ lục 4:Phổ IR 2-amino-7-hydroxy-4-(3-nitro phenyl)-4H-chromen-3-cacbonitril Phụ lục 5:Phổ 1H-NMR 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3-cacbonitril Phụ lục 6:Phổ IR 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol Phụ lục 7:Phổ IR 3-amino-7-hydroxy-4-(4-methoxyl phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol Phụ lục 8:Phổ IR 3-amino-7-hydroxy-4-(4-clo phenyl)-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol Phụ lục 9:Phổ IR 3-amino-7-hydroxy-4-(3-nitro phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol Phụ lục 10:Phổ 1H-NMR 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol Phụ lục 11:Phổ 13C-NMR 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol Phụ lục 12:Phổ COSY hợp chất 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol Phục lục 13: Phổ COSY giãn hợp chất 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol Phụ lục 14: Phổ COSY giãn 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol 10 Phụ lục 15: Phổ HSQC 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol 11 Phụ lục 16: Phổ HSQC giãn 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol 12 Phụ lục 17: Phổ HMBC 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol 13 Phụ lục 18: Phổ HMBC giãn 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol 14 Phụ lục 19: Phổ HMBC giãn 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol 15 Phụ lục 20:Phổ IR 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4furanose Phụ lục 21:Phổ IR hợp chất N-[(7-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl)-1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabinopentodialdo-1,4-furanose]imin 16 [...]... nóng chảy 24 0 - 24 50C 2. 3 .4 Tổng hợp 3 -amino- 7-hydroxy -4- (3- nitrophenyl)-1,4dihydrochromeno [2, 3- c]pyrazol 29 NO 2 N NO 2 NH2NH2.H2O NH2 ethanol 96 O HO N NH2 O HO N H Hòa tan 1,54g 2- amino- 7-hydroxy -4- (3- nitrophenyl) -4H- chromen- 3carbonitril (5mmol) vào 15 ml ethanol 96°, thêm tiếp 0 , 24 ml hydrazin hydrat 85% Đun hồi lưu cách nước hỗn hợp trong 24 h Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung môi thu được chất rắn... nâu Hiệu suất 64% 2. 5 .4 Tổng hợp N-[(7-hydroxy -4- (3- nitrophenyl)-1,4dihydrochromeno [2, 3- c]pyrazol -3- yl) -1 ,2- O-tricloroethyliden-α-L-arabinopentodialdo-1 ,4- furanose]imin 34 NO 2 O OH NH2 O O N HO O O CH4 CCl3 C CH H N H C2H5OH/CH3COOH O 2N O OH O O N CH CCl3 C H N HO O N H 0, 32 6 g 3 -amino- 7-hydroxy -4- (4- nitrophenyl)-1 ,4- dihydrochromeno [2, 3c]pyrazol-7-ol (1mmol) và 0 ,28 g 3- O-methyl-1 ,2- O-tricloroethyliden-α-Larabino-pentodialdo-1 ,4- furanose... tan 5 mmol 2- amino- 7-hydroxy -4- aryl- 4H- chromen- 3- cacbonitril thế vào 15 ml ethanol 96°, thêm tiếp 0 , 24 ml hydrazin hydrat 85% Đun hồi lưu cách nước hỗn hợp trong 24 h nếu thấy hỗn hợp không tan có thể thêm 2- 3ml nước Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung môi thu được chất rắn Kết tinh lại bằng ethanol 96° 2. 3. 1 Tổng hợp 3 -amino- 7-hydroxy -4- phenyl-1 ,4- dihydrochromeno [2, 3c]pyrazol N NH2NH2.H2O NH2 ethanol... được một chất lỏng đặc quánh dạng dầu có màu cam không mùi chính là sản phẩm ta cần 3 .2 VỀ TỔNG HỢP 2- AMINO- 7-hydroxy -4- ARYL- 4H- CHROMEN- 3- CACBONYTRIL Ở giai đoạn này các hợp chất 2- amino- 7-hydroxy -4- aryl- 4H- chromen- 3cacbonitril thế được tổng hợp bằng cách sử dụng chất lỏng ion 2- hydroxy ethylammino axetat vừa đóng vai trò làm dung môi vừa đóng vai trò xúc tác Kết quả tổng hợp được bốn hợp chất 2- amino- 7-hydroxy -4- aryl- 4H- Chromen3 -cacbonitril. .. phenyl)-1,4dihydrochromeno [2, 3- c]pyrazol 28 H3CO H3CO N NH2NH2.H2O NH2 ethanol 96 HO O NH2 N O HO N H Hòa tan 1 ,47 g 2- amino- 7-hydroxy -4- (4- methoxyphenyl) -4H- chromen- 3carbonitril (5mmol) vào 15 ml ethanol 96°, thêm tiếp 0 , 24 ml hydrazin hydrat 85% Đun hồi lưu cách nước hỗn hợp trong 24 h Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung môi thu được chất rắn Kết tinh lại bằng ethanol 96 Hiệu suất 46 % Nhiệt độ nóng chảy 26 0 -26 50C 2. 3. 3 Tổng hợp 3 -amino- 7-hydroxy -4- (4- clo... O N NH2 HO O N H Hòa tan 1 ,32 g 2- amino- 7-hydroxy -4- phenyl -4H- chromen- 3- cacbonitril (5mmol) vào 15 ml ethanol 96°, thêm tiếp 0 , 24 ml hydrazin hydrat 85% Đun hồi lưu cách nước hỗn hợp trong 24 h Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung môi thu được chất rắn Kết tinh lại bằng ethanol 96° Hiệu suất 50% Nhiệt độ nóng chảy 21 4 -21 70C 2. 3 .2 Tổng hợp 3 -amino- 7-hydroxy -4- (4- methoxy phenyl)-1,4dihydrochromeno [2, 3- c]pyrazol... hợp trong 9h Sản phẩm thu được có màu nâu và được kết tinh bằng ethanol 96° Hiệu suất 72% 2. 5 .2 Tổng hợp N-[(7-hydroxy -4- (4- methoxyphenyl)-1,4dihydrochromeno [2, 3- c]pyrazol -3- yl)-1 ,2- O-tricloroethyliden-α-L-arabinopentodialdo-1 ,4- furanose]imin 32 OCH 3 O OH NH2 O CH HO N H C H N O CCl3 O O C2H5OH/CH3COOH OCH 3 O OH CCl3 O O N CH C H N HO O N H 0 ,31 g 3 -amino- 7-hydroxy -4- (4- methoxyphenyl)-1 ,4- dihydrochromeno [2, 3- c]pyrazol... AIDS và bệnh Huntington cũng như để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ O O Hình 1 8 4, 5-dihydropyrano [3 ,2- c ]chromen 1 .2. 3 Những phương pháp chung để tổng hợp 2- amino- 4H- chromen Sau đây là tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2- amino- 4H- chromen Tất cả các phương pháp này đều đã được sử dụng tổng hợp ra hàng loạt các dẫn xuất 4H- chromen khác nhau 14 OH R2 CHO acid/base NC R1 + R2 + CN CN O R1 NH2... Đức) trong dung môi DMSOd6, chất chuẩn nội là TMS 23 Sơ đồ phản ứng chung như sau R CHO OH NC + CN + N IL R O HO OH NH2 R NH2NH2.H2O NH2 ethanol 96 N O HO N H O OH R C O CCl3 O N C O O CCl3 O O OH CH H CH H N HO O 1a-d N H R=H (1a) R =3- NO2(1c) R =4- OMe(1b) R =4- Cl(1d) 24 2. 1 TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2- HYDROXY ETHYLAMONI ACETAT HO + CH2CH2 NH2 CH 3 C OH HO + CH2CH2 NH3 O - H3C C O O 2- Hydroxy ethylamin (6 ml;... NH2 O 1 HS pyridin NH S ∆ S O 12 11 1 .2. 4. 8 N H Phản ứng với malononitril Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril trong DMF/piperidin cho các hợp chất 4- pyridinon ( 13) CN O NH2 O CH2(CN )2 / DMF.piperidin CN t0 O 1 N H NH2 13 Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4Hchromen[10, 12, 15 ,20 ] 1 .3 BẢO VỆ NHÓM CHỨC 1 .3. 1 Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ Trong tổng hợp hữu cơ nói, khi mà chất