1 ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1989 phát cấu trúc di truyền vi rút viêm gan (VRVG) C Hiện có khoảng 3% dân số giới nhiễm VRVG C 50-80% bệnh nhân nhiễm VRVG C diễn tiến viêm gan mạn tính, 20%-25% trường hợp viêm gan mạn dẫn đến xơ hóa gan, xơ gan, ung thư gan Xác định mức độ xơ hóa gan bệnh nhân nhiễm VRVG C quan trọng cần thiết nhằm mục đích định, đánh giá hiệu điều trị, tiên lượng biến chứng, dự đoán tử vong Từ 1998 đời Peg-IFN mở kỷ nguyên điều trị viêm gan vi rút (VGVR) C mạn tính, phối hợp Peg-IFN Ribavirin nâng tỷ lệ SVR lên cao 54-63% Chúng tơi tiến hành tìm hiểu mức độ xơ hóa gan từ định đánh giá hiệu phác đồ Peg-interferon alpha-2a kết hợp Ribavirin điều trị bệnh nhân VGVR C mạn tính, với đề tài: “Nghiên cứu kết điều trị Peg-interferon alpha-2a kết hợp Ribavirin xác định độ xơ hóa gan bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính”, nhằm mục tiêu: Xác định mức độ xơ hóa gan, từ tạo hai cơng cụ dự đốn nhanh mức độ xơ hóa gan bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính Đánh giá kết điều trị bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính phác đồ Peg-interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin Tính cấp thiết đề tài Có khoảng 170 triệu người giới nhiễm VRVG C, chiếm 3% dân số Ở nước ta tỷ lệ nhiễm VRVG C từ 1- 4,3% dân số Đa số bệnh nhân nhiễm VRVG C không triệu chứng triệu chứng khơng điển hình, nhiên có 50-80% bệnh nhân diễn tiến đến viêm gan mạn tính, 20%-25% trường hợp viêm gan mạn tính dẫn đến xơ hóa gan, xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan Xác định mức độ xơ hóa gan bệnh nhân nhiễm VRVG C nhằm mục đích định, đánh giá hiệu điều trị, tiên lượng biến chứng, dự đoán tử vong Từ 1998 đời Peg-IFN mở kỷ nguyên điều trị viêm gan vi rút C mạn tính, phối hợp Peg-IFN Ribavirin nâng tỷ lệ SVR lên 54-63% Những đóng góp luận án - Đóng góp cho bác sĩ chuyên khoa Nội tiêu hóa, chuyên khoa truyền nhiễm thực hành lâm sàng điều trị VGVR C mạn tính Peg-interferon alpha-2a kết hợp Ribavirin - Xác định mối tương quan mức độ xơ hóa gan với số yếu tố bệnh nhân VGVR C mạn tính - Tạo hai cơng cụ để dự đốn nhanh độ xơ hóa gan: phần mềm dự đốn mức độ xơ hóa gan Vịng xoay dự đốn mức độ xơ hóa gan bệnh nhân VGVR C mạn tính Bố cục luận án Luận án có 116 trang Ngoài phần Đặt vấn đề, Kết luận Kiến nghị, cịn có chương, bao gồm: Tổng quan (34 trang), Đối tượng phương pháp nghiên cứu (19 trang), Kết nghiên cứu (30 trang), Bàn luận (28 trang) Có 42 bảng, 09 hình, 13 biểu đồ 118 tài liệu tham khảo (36 tiếng Việt, 82 tiếng Anh) Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC CỦA NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN C Vi rút viêm gan C khơng có biểu lâm sàng rỏ gây tỷ lệ xơ gan, xơ gan bù, ung thư gan 3-6%/năm Khảo sát năm 1999 tần suất nhiễm VRVG C ghi nhận: Châu Phi 5,3%; Mỹ 1,7%; Đông Địa trung Hải 4,6%; Châu Âu 1%; Đông Nam Á 2,2%; Tây Thái bình dương 3,9% Việt Nam tỷ lệ nhiễm VRVG C 1-1,8%, tỷ lệ nhiễm Hà Nội 4%; TPHCM tỷ lệ từ 2% đến 9% 1.2 CẤU TRÚC CỦA VI RÚT VIÊM GAN C VRVG C họ Flaviviridae, cấu trúc chuỗi đơn RNA, hệ di truyền gồm 9600 nucleotides Hiện nay, xác định 12 kiểu gen khác VRVG C, kiểu gen đưa vào áp dụng xếp vào type 1, 2, 3, 4, 5, Sự khác biệt kiểu gen có liên quan đến tính lây nhiễm, khả nhân lên vi rút, mức độ tổn thương gan, thương tổn gan, đáp ứng điều trị 1.3 ĐƯỜNG LÂY NHIỄM CỦA VI RÚT VIÊM GAN C VRVG C lây nhiễm chủ yếu tiếp xúc trực tiếp với máu vật phẩm dính máu người bị nhiễm, đường lây qua tiếp xúc tình dục mẹ truyền cho khơng đáng kể 1.4 DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM VRVG C 1.4.1 Viêm gan vi rút C cấp: Viêm gan vi rút C có thời gian ủ bệnh từ 45-49 ngày, có trường hợp kéo dài 12-26 tuần, VGVR C cấp kéo dài vài tuần đến vài tháng, đa số khơng có triệu chứng, 80-90% chuyển sang dạng mạn tính 1.4.2 Viêm gan vi rút C mạn tính: VGVR C mạn tính diễn tiến thầm lặng nhiều năm, đến 20% dẫn đến xơ gan sau 20 đến 25 năm, 30% người xơ gan có nguy ung thư gan, bệnh gan giai đọan cuối vòng 10 năm 1.5 CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN VI RÚT C Anti-HCV sử dụng để tầm soát nhiễm VRVG C xuất sau tiếp xúc vi rút khoảng tháng, anti-HCV (+) có ý nghĩa xác định bệnh nhân nhiễm vi rút HCV Core Antigen sử dụng để phát nhiễm VRVG C giai đọan cửa sổ chưa có anti-HCV HCV- RNA để chẩn đoán xác định, xuất tuần sau nhiễm 1.6 ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C 1.6.1 Điều trị viêm gan vi rút C cấp Điều trị VGVR C cấp ngăn chận tiến triển thành VGVR C mạn IFN Peg-IFN phối hợp với Ribavirin 1.6.1 Điều trị viêm gan vi rút C mạn tính Điều trị VGVR C mạn: Mục tiêu tiệt trừ vi rút, đạt đáp ứng vi rút bền vững nghĩa khơng tìm thấy vi rút máu sau ngưng điều trị 06 tháng (SVR), từ giảm biến chứng liên quan đến viêm gan, xơ gan, suy gan, ung thư gan Thời gian điều trị thay đổi tùy thuộc vào kiểu gen, đáp ứng vi rút, trung bình từ 24-48 tuần với phác đồ IFN Peg-IFN phối hợp với Ribavirin 1.7 XƠ HĨA GAN Ở BỆNH NHÂN VGVR C MẠN TÍNH Đánh giá xơ hóa gan bệnh nhân VGVR C mạn tính có vai trị: Xác định độ tổn thương gan để định thời điểm điều trị; ước tính thời gian tiến triển tới xơ gan; tiên lượng theo dõi đáp ứng điều trị Sinh thiết gan tiêu chuẩn vàng để đánh giá tình trạng viêm gan hoạt động, mức độ hoại tử, xơ hóa, xơ gan bệnh nhân VGVR C, nhiên kỹ thuật xâm lấn có biến chứng, khó thực Các khảo sát thay sinh thiết gan chấp nhận sử dụng chẩn đoán điều trị VGVR C mạn tính APRI, FIB4, NFS, Fibrotest, Hepascore, Fibrometre, FibroSpect II, SHASTA, bảng xơ hóa gan châu Âu, Collagens I, IV, ; Chẩn đốn hình ảnh học Siêu âm, CT scan MRI, ; Đo độ đàn hồi gan, Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 TIÊU CHUẨN CHỌN BỆNH, TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ Bệnh nhân VGVR C mạn tính hoạt động chẩn đoán điều trị BVND 115 -TPHCM từ tháng 06/2009 đến tháng 06/2012 5 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh - Tuổi 18 - 70 - Tự nguyện, đồng ý tham gia nghiên cứu theo thiết kế - Xét nghiệm HCV-RNA ≥ 15 UI/ml (phát kỹ thuật Real-time RT-PCR định lượng HCV-RNA, Cobas Taqman HCV test Roche) - Thời gian phát bệnh ≥ 06 tháng 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Không đồng ý tham gia nghiên cứu - Đồng nhiễm với HBV, HIV - Mắc bệnh gan khác (Viêm gan tự miễn, ) - Chống định sinh thiết gan Nhóm bệnh nhân tham gia điều trị cần có thêm tiêu chuẩn: - Sử dụng chất kích thích, ma túy thời điểm nghiên cứu - Nghiện rượu nặng (> 250ml/ ngày) thời điểm nghiên cứu - Phụ nữ có thai, dự định có thai, cho bú - Vợ bệnh nhân nam dự định có thai - Xơ gan child B, C - Chống định điều trị với Peg-IFN alpha-2a Ribavirin 2.2 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế: nghiên cứu tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc 2.2.2 Cỡ mẫu: 2.2.2.1 Xác định mức độ xơ hóa gan mối tương quan mức độ xơ hóa gan với số yếu tố bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính: Dựa vào cơng thức tính cỡ mẫu cho thống kê Pearson, chúng tơi tính n=85 Thực tế chúng tơi thu thập 100 bệnh nhân VGVR C mạn tính hoạt động thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh khơng có tiêu chuẩn loại trừ 2.2.2.2 Nghiên cứu kết điều trị Peg-interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính: cỡ mẫu thuận tiện Trong 100 bệnh nhân khảo sát mục tiêu có 68 bệnh nhân đồng ý điều trị với Peg-interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin tiêu chuẩn loại trừ nhóm tham gia điều trị 2.3 SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 3.1.1 Đặc điểm tuổi Tuổi trung bình 50,4 ± 11,5 tuổi lớn 69, tuổi nhỏ 24 Tuổi thường gặp 40- 59 tuổi (61,0%) 3.1.2 Đặc điểm giới Tỷ lệ nam 65%, cao nữ 35% 3.1.3 Một số đặc điểm cận lâm sàng 3.1.3.1 Tải lượng vi rút Tải lượng vi rút trước điều trị 10 4-108 UI/ml (90,0%), 9,0% tải lượng vi rút thấp (< 104 UI/ml) 1,0% cao (>108 UI/ml) 3.1.3.2 Kiểu gen vi rút Bệnh nhân nghiên cứu có ba kiểu gen 1,2 6, kiểu gen chiếm đa số (46,0%), kiểu gen (32,0%), kiểu gen (22,0%) 3.1.3.3 Xét nghiệm huyết học, sinh hóa Bảng 3.6 Kết số xét nghiệm huyết học Xét nghiệm Kết nghiên cứu Trung vị Hemoglobin 13,48 ± 1,72 13,4 Neutrophil 3417,19 ± 1207,12 3200 Tiểu cầu 199435,0 ± 70223,2 186000 Bảng 3.7 Kết số xét nghiệm sinh hóa Xét nghiệm Kết nghiên cứu Trung vị ALT 71,06 ± 62,82 47,5 AST 77,35 ± 80,38 48,5 GGT 108,08 ± 125,59 78,5 Đường huyết 111,94 ± 30,42 103,5 Albumin 4,07 ± 0,46 4,21 Bệnh nhân nghiên cứu hầu hết có số huyết học, sinh hóa giới hạn bình thường, trừ enzym gan tăng 3.2 XÁC ĐỊNH MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN VÀ MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI RÚT C MẠN TÍNH 3.2.1 Xác định độ xơ hóa gan bệnh nhân VGVR C mạn tính 100% bệnh nhân nghiên cứu có tổn thương mô học viêm gan mạn hoạt động kèm xơ hóa phân bố từ A2 đến A4 từ F1 đến F4, 17% xơ hóa nhẹ (F1) 13% bệnh nhân xơ hóa mức F4 8 3.2.2 Mối tương quan mức độ xơ hóa gan với số yếu tố bệnh nhân VGVR C mạn tính 3.2.2.1 Tương quan tuyến tính đơn biến mức độ xơ hóa gan F với số yếu tố bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính Độ xơ hóa gan tương quan thuận có ý nghĩa thống kê (p