1 CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ Qua tham khảo tài liệu em biết, magnesi khoáng chất đa lượng có vai trò quan trọng thể Hơn 50% lượng magnesi xương, phần khác nằm tế bào mô quan, máu chiếm 1% song có vai trò quan trọng với đời sống người Magnesi cần cho 300 phản ứng sinh hóa thể, giúp trì hoạt động bình thường cơ, đảm bảo chức thần kinh, giữ nhịp tim ổn định, magnesi có khả điều hòa đường huyết, huyết áp điều hòa hoạt động nhịp nhàng hệ tim mạch, giữ cho hệ miễn dịch khỏe mạnh xương rắn Ngoài magnesi cho thấy tham gia vào sản sinh lượng cho thể tổng hợp protein, chất béo, acid nucleiotid, đảm bảo chức di truyền gen, giúp điều hòa nồng độ calci, đồng, kẽm, kali, vitamin D [10], [15], [34] Magnesi xếp vào nhóm khoáng chất đa lượng cần cung cấp ngày qua thức ăn nước uống cho thể với khối lượng lên đến hàng trăm miligam, nhu cầu thay đổi tùy theo lứa tuổi giới tính tình trạng mang thai.[1] Vì số lý đó: chế độ ăn uống không hợp lý, ăn kiêng, rối loạn hấp thu ruột, nghiện rượu, suy thận, người cao tuổi, mang thai, cho bú, hành kinh, stress kéo dài, dùng thuốc lợi niệu kéo dài, sử dụng số loại dược phẩm gây tương tác…có khả gây thiếu hụt magnesi [29], [34] Những dấu hiệu thường gặp thiếu magnesi là: đau nhức cơ, chuột rút, hay co giật cơ, tâm lý lo lắng bồn chồn, dễ cáu gắt, ảnh hưởng đến chức não gây cảm giác chán ăn, mệt mỏi, yếu nhược, ngủ, hay quên, lú lẫn, suy giảm khả học tập, rối loạn chức dày ruột, ói tiêu chảy kéo dài…Trong trường hợp cần phải bổ sung magnesi cho thể Dạng muối vô thông thường hấp thu kém, thường hay dùng dạng muối hữu dạng magnesi gluconat, hay phức chelat dễ hấp thu hơn.[29], [34] Tìm hiểu thị trường cho thấy nguyên liệu magnesi gluconat đạt tiêu chuẩn chưa tổng hợp nước phải nhập với giá thành cao, chưa có chế phẩm viên nén bổ sung magnesi gluconat nước Xuất phát từ nhu cầu cấp thiết thực tiễn nên tiến hành thực đề tài với nội dung: Tổng hợp nguyên liệu bào chế viên nén magnesi gluconat Mục tiêu đề tài là: - Điều chế nguyên liệu magnesi gluconat đạt tiêu chuẩn USP - Kiểm nghiệm nguyên liệu điều chế - Xây dựng công thức bào chế viên nén magnesi gluconat - Kiểm nghiệm chất lượng viên nén Với mục tiêu trên, nội dung nghiên cứu bao gồm: - Tổng hợp magnesi gluconat - Tinh chế sản phẩm - Kiểm nghiệm nguyên liệu tinh chế - Dập viên nén - Kiểm nghiệm chất lượng viên so sánh với viên đối chứng CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ MAGNESI 2.1.1 Nguyên tố magnesi Magnesi nguyên tố phổ biến thứ vỏ Trái Đất Magnesi tìm thấy 60 loại kháng vật, có khoảng 2%(k.l) vỏ trái đất Ion Mg2+ chứa nước biển làm cho có vị chát Thường gặp dạng manhezit MgCO3, dolomit MgCO3.CaCO3, kalicainit KCl.MgSO4.3H2O cacnalit KCl.MgSO4.6H2O [5], [20], [25] Người ta điều chế magnesi chủ yếu phương pháp điện phân muối Trung Quốc chế tạo magnesi theo phương pháp khử oxyd nhiệt độ cao với có mặt silicon [20], [25], [36] Trong bảng tuần hoàn, magnesi thuộc phân nhóm IIA, có 12 electron nguyên tử, có hai electron lớp Cấu tạo electron magnesi: 1s22s22p63s2 [25], [26] 2.1.2 Tính chất Magnesi kim loại màu bạc, nhẹ Ít bị biến đổi không khí, có lớp oxid mỏng bảo vệ Magnesi nóng chảy 651 0C sôi 1000 0C Magnesi dễ tan acid cho khí hydro thoát Kiềm không tác dụng với Magnesi Kết hợp trực tiếp với sulfur, halogen, phosphor asen Phản ứng mạnh mẽ với rượu metyl khan Cháy không khí cho lửa trắng, tạo thành magnesi oxyd lượng nhỏ magnesi nitrua Mg3N2 [4], [20], [25] 2.1.3 Ứng dụng - Magnesi ứng dụng rộng rãi nhiều ngành: Magnesi kim loại thứ ba sau sắt, nhôm để chế tạo hợp kim Sản xuất titan phương pháp nhiệt magnesi Magnesi dạng tinh khiết cứng sử dụng sản xuất ôtô linh kiện xe tải Ở dạng bột dạng dát mỏng, sử dụng bóng đèn flash nhiếp ảnh cho ánh sáng màu trắng Magnesi sử dụng công nghiệp tổng hợp hữu cơ, chế tạo tên lửa chiếu sáng tên lửa đốt cháy Các hợp chất magnesi, chủ yếu oxid magnesi, dùng vật liệu chịu lửa lò sản xuất sắt thép, kim loại màu, thủy tinh hay xi măng Oxid magnesi hợp chất khác sử dụng nông nghiệp, công nghiệp hóa chất xây dựng [4], [18], [20], [26] 2.1.4 Vai trò sinh học Magnesi nguyên tố đa lượng chiếm hàng thứ thể người Magnesi cần cho 300 phản ứng sinh hóa thể Giúp trì hoạt động bình thường cơ, đảm bảo chức hệ thần kinh, giữ nhịp tim ổn định, nâng đỡ hệ miễn dịch, giúp xương khỏe Magnesi góp phần điều hòa đường huyết, trì huyết áp mức tối ưu Ngoài magnesi có vai trò chuyển hóa lượng, tổng hợp protein, ngăn chặn, kiểm soát rối loạn bệnh tim mạch đái tháo đường Magnesi hấp thu ruột non đào thải qua thận [34] 2.1.4.1.Thực phẩm chứa nhiều magnesi Rau xanh, ví dụ rau diếp nguồn cung cấp magnesi dồi dào, công thức phân tử chlorophyll, thành phần diệp lục tố cây, có chứa nguyên tố magnesi Hầu hết loại hạt, đậu, đỗ, ngũ cốc loại chứa nhiều magnesi Những loại hạt, bột qua chế biến tỷ lệ magnesi lại thấp so với dạng bột chưa qua chế biến Nước nguồn cung cấp magnesi, nước cứng chứa nhiều magnesi [16] 2.1.4.2 Lượng magnesi phân bố quan Cơ thể người có từ 20-24 g magnesi Bảng 2.1.Lượng magnesi phân bố quan [6] Cơ quan Lượng Magnesi quan (mg/100 g) Xương 1010 Cơ 215 Thận 207 Gan 175 Tim 175 Lách 142 Tinh hoàn 95 Phổi 74 Trong lượng magnesi có khoảng 70% cố định xương, 29% cơ, 1% ngoại bào Phân bố chủ yếu nội bào Đa số magnesi khoang ngoại bào dạng ion hóa, 20 - 30% gắn với albumin Chỉ số magnesi bình thường huyết 1,4 - 1,8 mEq/L, với 1,7 - 2,3 mg/dl hay 0,85 - 1,15 mmol/L [6], [17], [21] 2.1.4.3 Chuyển hóa Magnesi cần thiết cho 300 phản ứng trao đổi chất tế bào với hàng trăm hệ thống enzym Magnesi giúp cho trình tổng hợp acid nucletid, chất béo protein Magnesi với calci kiểm soát cục máu đông Magnesi máu, gắn với protein dạng ion Mg2+ Trong tế bào, magnesi cần cho trình chuyển hóa lượng có thành phần cấu tạo ATP Hơn 300 enzym cần xúc tác magnesi, đặc biệt enzym phản ứng sinh hóa phụ thuộc vào adenosin triphosphat Hormon tuyến cận giáp (parathyroid hormon) chịu ảnh hưởng magnesi, magnesi sử dụng vào tổng hợp ADN, ARN [9] 2.1.4.4 Magnesi khoáng hóa xương Magnesi với calci phospho thành phần khoáng chất cần thiết cho xương, gần 70% magnesi phân bố xương Cả hormon tuyến cận giáp calcitriol (vitamin D hoạt động nội tiết tố) cần magnesi để làm nên cấu trúc vững xương Khi nồng độ magnesi máu thấp, nồng độ calci máu giảm Lượng magnesi xuơng thấp gây tượng kháng tuyến cận giáp, dẫn đến khoáng xương Xương lớn giòn Ngoài magnesi kiểm soát lượng calci răng, chống sâu Ở thai phụ, mức độ magnesi thấp ảnh hưởng đến xương thai nhi Magnesi cần thiết cho thai phụ, phát triển thai nhi [6], [9] 2.1.4.5 Co giãn Magnesi phối hợp với calci điều khiển hoạt động co giãn Cả hai kim loại hoạt động để trì điện màng tế bào bình thường Calci tăng gây co cơ, magnesi tăng chống lại co cơ, dẫn đến giãn Calci magnesi tham gia để co giãn mao mạch [6], [9] 2.1.4.6 Hoạt động não Magnesi góp phần cân chất dẫn truyền trung gian thần kinh để điều khiển thái độ người Thiếu magnesi làm cho não dễ bị kích thích Calci, natri, kali vào tế bào điều hòa magnesi Hoạt động bơm natri phụ thuộc vào magnesi Thiếu magnesi tạo điều kiện cho trình giữ nước mô Magnesi có vai trò quan trọng việc ngăn ngừa stress Nếu thiếu magnesi bị stress, calci vào tế bào nhiều gây tăng phản ứng như: co cơ, đau đầu run Những quan có chứa trơn như: ruột, túi mật, tử cung, động mạch thiếu magnesi gây rối loạn như: đại tràng co thắt, rối loạn vận động đường mật, đau bụng kinh, đau đầu, cao huyết áp, bị nhồi máu [6], [13] 2.1.4.7 Miễn dịch, viêm, dị ứng Magnesi liên quan tới nhiều mức độ sức đề kháng chống lại nhiễm trùng Mặc khác, bị bệnh viêm, dị ứng, magnesi có tác động làm dịu bớt phần bệnh tình, magnesi có liên quan đến số chế tạo lượng, điều hòa mức độ calci vào tế bào, chuyển hóa acid béo màng tế bào chuyển hóa histamin [9] Magnesi vitamin C chất có khả kháng histamin, dùng để thay hay làm giảm số lượng thuốc dùng dị ứng Ngoài nghiên cứu gần cho thấy vai trò magnesi số bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường 2.1.4.8 Hấp thu thải trừ Magnesi hấp thu hai trình vận chuyển qua trung gian bão hòa khuếch tán đơn giản Phần lớn, gia tăng hấp thụ magnesi vitamin D cân bằng cách tiết nước tiểu tăng Từ 30 - 40% lượng magnesi hấp thu ruột non Một lượng nhỏ hấp thu đại tràng Thận đóng vai trò quan trọng việc trì cân Magnesi Tại thận magnesi lọc hấp thu lại khoảng 15 - 25% ống lượn gần Phần lớn thẩm thấu xảy quai Henle Magnesi đào thải qua thận nên dễ hiểu thuốc lợi tiểu lại gây magnesi [13], [17], [32] 2.1.5 Ảnh hưởng thiếu hụt magnesi thể 2.1.5.1 Nguyên nhân Sự thiếu hụt magnesi khó xảy có chế độ dinh dưỡng hợp lý magnesi có nhiều loại thức ăn Đồng thời, thận hạn chế đào thải magnesi magnesi hấp thu Đối với người già, lượng magnesi đưa vào thể thấp, hấp thu thấp với việc cung cấp không đủ làm tăng nguy thiếu hụt magnesi Hiện trạng hệ tiêu hóa thận có ảnh hưởng lớn đến lượng magnesi hấp thụ vào thể Magnesi hấp thu ruột non vào máu đến mô quan Rối loạn dày, ruột ảnh hưởng đến hấp thu Ví dụ hội chứng Crohn giới hạn khả hấp thu magnesi thể Nôn ói tiêu chảy kéo dài hay với số lượng lớn dẫn tới thiếu hụt magnesi Bệnh lý thận nguyên nhân gây magnesi tăng đào thải Ngoài tăng đào thải magnesi nước tiểu tác dụng phụ số dược phẩm hay đái tháo đường, nghiện rượu không kiểm soát tốt Nghiện rượu làm magnesi nguyên nhân dinh dưỡng tăng tiết thận Ở phụ nữ, estrogen có tác dụng kháng magnesi Trong kinh kỳ, nồng độ estrogen tăng nên nồng độ magnesi máu giảm nguyên nhân gây rối loạn tiền kinh Sử dụng thuốc ngừa thai làm tăng nhu cầu sử dụng magnesi Bổ sung magnesi đầy đủ thai kỳ làm giảm tần suất biến chứng mang thai như: co giật, rối loạn chuyển dạ, cải thiện sức khỏe trẻ sơ sinh, giảm nguy sinh non Stress làm nhu cầu magnesi tăng cao Lượng magnesi ngày tỷ lệ với mức độ stress Chứng co thắt di truyền làm tăng phản ứng stress khả giữ magnesi tế bào Thiếu magnesi chế độ ăn không cân bằng, ăn kiêng hay nuôi qua đường tĩnh mạch thời gian dài [13], [17], [22], [28], [29] 2.1.5.2 Những dấu hiệu triệu chứng thiếu magnesi Dấu hiệu thiếu magnesi bao gồm: chán ăn, mệt mỏi, nôn ói, yếu Khi thiếu nhiều có tượng tê cóng, cảm giác kim châm, bị co, chuột rút, co giật, thay đổi tính cách dễ kích thích, lo lắng, rối loạn nhịp tim, co thắt động mạch vành Thiếu magnesi trầm trọng dẫn đến nồng độ calci máu giảm, thiếu magnesi làm cho nồng độ kali thấp Tất triệu chứng khởi phát nặng lên tiếng ồn, áp lực làm việc sức hay căng thẳng tâm lý [14], [16], [29], [30], [31] Những triệu chứng phổ biến nhiều nguyên nhân bệnh lý khác gây Vì cần chuẩn đoán xác sau có biện pháp bổ sung thích hợp Các triệu chứng suy giảm magnesi thường không nhìn thấy nồng độ magnesi/huyết ≤ mEq/L Bệnh nhân bị suy giảm magnesi phát triển triệu chứng đột ngột cảnh báo, bệnh hypomagnesemia mãn tính Thiếu magnesi phát xét nghiệm sinh hóa Khoảng 30% trường hợp, định lượng magnesi máu hay hồng cầu bình thường Đặc biệt định lượng tiết magnesi nước tiểu 24 hiệu Hiện nay, vài phòng thí nghiệm, người ta định lượng magnesi bạch cầu [6], [13], [17] 2.1.5.3 Biện pháp phòng tránh điều trị thiếu magnesi Chế độ ăn cung cấp loại hạt, đậu, đỗ, rau xanh nguồn nước đặc biệt nước khoáng ngày bổ sung đầy đủ nhu cầu magnesi ngày trì ổn định lượng magnesi dự trữ thể Tuy nhiên cung cấp lượng lớn magnesi thông qua chế độ ăn giúp khôi phục nhẹ lượng magnesi trường hợp bị suy kiệt Khi nồng độ magnesi thấp, tiêm tĩnh mạch bổ sung magnesi định Viên nén magnesi sử dụng vài dạng gây tiêu chảy Những bệnh nhân có vấn đề thận khả đào thải magnesi không nên tự ý bổ sung magnesi định bác sĩ [12] 2.1.6 Độc tính magnesi thể Quá liều magnesi xảy bổ sung đường uống suy thận nên khả đào thải hay dùng liều thuốc nhuận tràng kháng acid đưa dến nguy ngộ độc, không xảy bổ sung magnesi thức ăn Đối với người suy thận khả đào thải magnesi kém, nên điều chỉnh liều để không gây độc tính Người già, chức thận suy yếu nên cần lưu ý liều dùng Triệu chứng ngộ độc magnesi bao gồm: tiêu chảy, buồn nôn, cảm giác ngon miệng, yếu cơ, khó thở, hạ huyết áp, dẫn đến hôn mê [13], [19] 2.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ HOẠT CHẤT MAGNESI GLUCONAT 2.2.1 Cấu trúc – công thức phân tử - tên khoa học Tên khoa học: Magnesium gluconate [25], [33 10 Công thức phân tử: C12H22MgO14.xH2O PTL: Anhydrous 414,60; Dihydrat 450,64 CTPT 2.2.2 Tính chất Magnesi gluconat tinh thể không màu hay bột trắng kết tinh hạt trắng, không mùi, không vị, dễ tan nước, tan không đáng kể cồn, không tan ete [23 2.2.3 Điều chế Các phương pháp điều chế magnesi gluconat 2.2.3.1 Phương pháp điện phân Dùng hệ thống điện phân, oxy hóa glucose thành acid gluconic, trung hòa acid gluconic magnesi carbonat hay magnesi oxid, thu magnesi gluconat [7] 2.2.3.2 Phương pháp lên men sinh vật Sử dụng vi sinh vật men: Aspergilus niger; nấm: Penicillium; vi khuẩn: Acetobacter, Pseudomonas, Gluconobacter oxy hóa glucose thành acid gluconic, trung hòa acid gluconic magnesi carbonat magnesi oxid, thu magnesi gluconat [24] 2.2.3.3 Phương pháp dùng chất xúc tác Oxy hóa glucose thành acid gluconic khí oxy với có mặt xúc tác palladium-bismuth (phủ lên than hoạt) Sau trung hòa acid gluconic magnesi carbonat magnesi oxid [20] 2.2.3.4 Phương pháp trao đổi ion a Dùng phản ứng trao đổi dung dịch calci gluconat muối kim loại sulfat, thu hợp chất kim loại-gluconat calci sulfat Lọc nóng loại calci 43 Bảng 4.14.Kiểm nghiệm viên nén magnesi gluconat mẫu theo tiêu chuẩn sở Các tiêu Tính chất So với mức tiêu chuẩn sở Viên nén màu trắng ngà, hình tròn,hai mặt lồi, bề mặt láng, dày mm đường kính 11 mm Độ rã Độ cứng Độ mài mòn Độ ĐĐKL Ít 15 phút Lớn 70 N Không 1% Cân xác 20 viên, không viên có khối lượng chênh lệch nằm khoảng mtb ± 5% viên vượt khoảng mtb ± 10% Phải có phản ứng đặc trưng Mg Phải có phản ứng đặc trưng gốc gluconat Phải có từ 95,0-105,0% magnesi gluconat tính theo khối lượng nhãn Định tính Định lượng Kết Viên nén winwill sản xuất có bề mặt tương đối sần sùi so với viên nén đạt TCCS Đạt (3 phút) Thấp (60 N) Đạt (1%) Đạt Đúng Đúng Đạt (98,8%) 4.4.2 Xây dựng công thức viên magnesi gluconat hàm lượng 500 mg Sau điều chế nguồn nguyên liệu đạt theo tiêu chuẩn USP 32 hành, em tiến hành xây dựng công thức viên nén magnesi gluconat hàm lượng 500 mg với số tá dược sau: TD1: Avicel PH 101 TD2: Tinh bột bắp TD3: Aerosil TD4: Magnesi stearat TD5: PVP K30  Khảo sát tính chất lý hóa hoạt chất tá dược Đối với mẫu ta tiến hành đo lần, lấy kết trung bình ta bảng sau Bảng 4.15 Kết khảo sát tính chất lý hóa hoạt chất tá dược Độ ẩm (%) Tỷ trọng thô Tỷ trọng biểu kiến Mg-Glu 8,21% 0,51 0.575 TD1 7,51% 0,36 0,40 TD2 15.67% 0,57 0,657 44 Bảng 4.16 thiết kế công thức viên nén magnesi gluconat 500 mg Công thức Khối lượng (mg) Thành phần % 500,00 66,00 Magnesi gluconat 120,00 15,86 Avicel PH 101 100,00 13,22 Tinh bột bắp 22,70 3,00 PVP K30 5,22 0,69 Aerosil 8,51 1,12 Magnesi stearat 756,43 100,00 Khối lượng viên Tiến hành dập viên magnesi gluconat hàm lượng 500 mg số lượng 500 viên máy dập viên xoay tròn Sunita Impex Tính toán công thức cốm gồm: Magnesi gluconat 249,63 g Avicel PH 101 60,00 g Tinh bột bắp 50,00 g PVP K30 11,35 g Aerosil 2,61 g Magnesi stearat 4,24 g Tiến hành xát hạt ướt theo quy trình trình bày phần phương pháp nghiên cứu, sau tiến hành khảo sát thông số kỹ thuật cốm Khối lượng cốm dự kiến: 378,22 g Bảng 4.17.Thông số kỹ thuật cốm viên nén magnesi gluconat 500 mg Công thức CT1 Độ ẩm (%) Tốc độ chảy (g/s) 3,82 6,0 Tỷ trọng biểu kiến 0,507 Nhận xét: Cốm đạt tiêu chuẩn để tiến hành dập viên Bảng 4.18.Thông số kỹ thuật viên nén magnesi gluconat 500 mg sau dập Công thức ĐĐKL Độ cứng (N) Độ rã (phút) Độ mài mòn Đạt 74 15 Đạt (0,46%) CT1 Nhận xét: CT1 thiết lập cho viên nén với hàm lượng 500 mg thông số kỹ thuật đạt yêu cầu, nhiên độ rã viên nén cao, em tiến hành thay đổi công thức để cải thiện độ rã viên 45 Bảng 4.19 Thiết kế công thức viên nén magnesi gluconat 500 mg Công thức Magnesi gluconat Avicel PH 101 Tinh bột bắp PVP K30 Aerosil Magnesi stearat Khối lượng viên Khối lượng (mg) 500,00 100,00 126,00 20,00 5,22 8,51 759,73 Thành phần (%) 65,81 13,16 16,58 2,63 0,68 1,12 100,00 Nhận xét: Trong công thức em tiến hành giảm bớt tỷ lệ lượng tá dược dính PVP, thay đổi tỷ lệ tinh bột bắp avicel, giảm lượng avicel tăng tinh bột bắp nhằm mục đích cải thiện độ rã viên Tương tự quy trình tiến hành dập 500 viên Tính toán công thức cốm gồm: Magnesi gluconat 250,00 g Avicel PH 101 50,00 g Tinh bột bắp 62,98 g PVP K30 10,00 g Aerosil 2,58 g Magnesi stearat 4,25 g Tiến hành bào chế cốm tương tự quy trình nêu phần phương pháp nghiên cứu Khối lượng cốm dự kiến : 379,87 g Bảng 4.20.Thông số kỹ thuật cốm viên nén magnesi gluconat 500 mg Công thức Độ ẩm (%) 4,52% CT2 Nhận xét: Cốm đạt tiêu chuẩn để dập viên Tốc độ chảy (g/s) 5,9 Tỷ trọng biểu kiến 0,48 Bảng 4.21.Thông số kỹ thuật viên nén magnesi gluconat 500 mg sau dập: Công thức ĐĐKL Độ cứng (N) Độ rã (phút) Độ mài mòn Đạt 76 13 Đạt (0,34%) CT2 Nhận xét: CT2 độ rã cải thiện so với công thức khả cải thiện không nhiều Tuy nhiên điều kiện thời gian có hạn nên em dừng công thức này, thiết kế thêm công thức để cải thiện độ rã viên Sử 46 dụng thêm số tá dược siêu rã Natri croscarmellose, sodium glycolat starch với lượng dùng khoảng 2% vào công thức 4.4.3 Kiểm nghiệm chất lượng viên nén magnesi gluconat Bảng 4.22 Kiểm nghiệm viên nén magnesi gluconat 500 mg Các tiêu Tính chất So với mức chất lượng sở Kết Viên nén màu trắng ngà, hình Đạt tròn,hai mặt lồi, bề mặt láng, dày mm đường kính 13 mm Ít 15 phút Đạt (13 phút) Độ rã Lớn 70 N Đạt (76 N) Độ cứng Không 1% Đạt Độ mài mòn Cân xác 20 viên, không Đạt Độ ĐĐKL viên có khối lượng chênh lệch nằm khoảng mtb ± 5% viên vượt khoảng mtb ± 10% Phải có phản ứng đặc trưng Mg Đúng Định tính Phải có phản ứng đặc trưng gốc gluconat Đúng Phải có từ 95,0-105,0% magnesi Đạt (96,8%) Định lượng gluconat tính theo khối lượng nhãn Nhận xét: Viên nén magnesi gluconat hàm lượng 500 mg sau dập đạt mức tiêu chuẩn sở 47 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Trong khoảng thời gian tháng làm khóa luận em đạt kết sau: - Điều chế magnesi gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng phương pháp - Xác định điều kiện thực phản ứng bao gồm: tỷ lệ calci gluconat magnesi sulfat phản ứng (1 :1,3), nồng độ dung dịch chất phản ứng: magnesi sulfat (50%) calci gluconat (15%), tốc độ khuấy (mức 3), thời gian phản ứng (90 phút), nhiệt độ phản ứng (70 0C) - Loại tạp SO42- Ca2+ để có sản phẩm tinh khiết đạt tiêu chuẩn dược dụng - Xác định điều kiện cho cột nhựa trao đổi ion bao gồm nồng độ dung dịch natri gluconat (40%), tốc độ dòng (3 ml/phút/1 ml nhựa) - Lựa chọn điều kiện kết tinh hợp lý - Kiểm nghiệm mẫu magnesi gluconat tổng hợp - Xây dựng công thức viên nén magnesi gluconat hàm lượng 500 mg - Xây dựng quy trình bào chế tiêu chuẩn kiểm nghiệm sở viên nén magnesi gluconat 500 mg 5.2 ĐỀ NGHỊ Nếu có thêm thời gian nên tiếp tục công việc sau: a Trong phần tổng hợp nguyên liệu magnesi gluconat - Khảo sát kỹ điều kiện trước đưa sản xuất quy mô công nghiệp - Tìm nhiều phương pháp khác điều chế nguyên liệu cho hiệu suất sản phẩm cao đạt tiêu chuẩn dược dụng - Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm magnesi gluconat để đưa vào DĐVN b Trong phẩn bào chế viên nén magnesi gluconat - Tối ưu hóa công thức xây dựng từ sản xuất quy mô công nghiệp - Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén để đưa vào DĐVN - Nghiên cứu nhiều dạng bào chế khác cho hoạt chất magnesi gluconat i MỤC LỤC CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ MAGNESI 2.1.1 Nguyên tố magnesi 2.1.2 Tính chất 2.1.3 Ứng dụng 2.1.4 Vai trò sinh học 2.1.5 Ảnh hưởng thiếu hụt magnesi thể 2.1.6 Độc tính magnesi thể 2.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ HOẠT CHẤT MAGNESI GLUCONAT 2.2.1 Cấu trúc – công thức phân tử - tên khoa học 2.2.2 Tính chất 10 2.2.3 Điều chế 10 2.2.4 Ứng dụng 11 2.2.5 Dược động học 11 2.2.6 Kiểm nghiệm 11 2.2.7 Chỉ định liều dùng 12 2.2.8 Tương tác magnesi với số dược phẩm 13 2.2.9 Quá liều cách điều trị 13 2.2.10 Một số chế phẩm có thị trường 13 2.3 ĐẠI CƯƠNG VỀ VIÊN NÉN 14 ii 2.3.1 Định nghĩa viên nén 14 2.3.2 Hoạt chất 14 2.3.3 Các loại tá dược sử dụng viên nén 14 2.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN 15 2.4.1 Phương pháp xát hạt ướt 15 2.4.2 Các thiết bị dùng xát hạt ướt 15 2.4.3 Các cố thường gặp dập viên nén 16 CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 3.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 17 3.1.1 Nguyên liệu 17 3.1.2 Sản phẩm nghiên cứu 17 3.1.3 Các loại hóa chất 17 3.1.4.Máy móc dụng cụ 18 3.4 TỔNG HỢP MAGNESI GLUCONAT 18 3.4.1 Phương pháp trao đổi ion dung dịch calci gluconat dung dịch magnesi gluconat 18 3.4.2 Phương pháp dùng nhựa trao đổi ion 21 3.5 KIỂM NGHIỆM MAGNESI GLUCONAT 21 3.5.1 Định tính 21 3.5.2 pH 22 3.5.3 Độ ẩm 22 3.5.4 Giới hạn clorid 23 3.5.5 Giới hạn sulfat 23 iii 3.5.6 Giới hạn chất khử 24 3.5.7 Định lượng 24 3.6 BÀO CHẾ VIÊN NÉN MAGNESI GLUCONAT 25 3.6.1 Khảo sát tính chất lý hóa dược chất 25 3.6.2 Nghiên cứu xây dựng công thức quy trình sản xuất 25 3.6.3.Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén 27 CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29 4.1 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM TỔNG HỢP MAGNESI GLUCONAT BẰNG PHẢN ỨNG TRAO ĐỔI ION 29 4.1.1 Kết điều kiện phản ứng điều chế magnesi gluconat phản ứng trao đổi ion 29 4.1.2 Kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến trình tinh chế 33 4.1.3 Kết tinh sản phẩm làm khô sản phẩm 34 4.1.4 Quy trình điều chế magnesi gluconat phản ứng trao đổi ion dung dịch calci gluconat magnesi sulfat 36 4.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM ĐIỀU CHẾ MAGNESI GLUCONAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP NHỰA TRAO ĐỔI ION 39 4.2.1 Khảo sát điều kiện tiến hành phản ứng 39 4.2.2 Khảo sát điều kiện kết tinh làm khô sản phẩm 40 4.3 KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM MAGNESI GLUCONAT 40 4.3.1 Kiểm nghiệm lô tổng hợp theo phương pháp phản ứng trao đổi ion 41 4.3.2 Kiểm nghiệm lô tổng hợp theo phương pháp dùng nhựa trao đổi ion 41 iv 4.4 KẾT QUẢ THIẾT LẬP CÔNG THỨC VIÊN NÉN 42 4.4.1 Khảo sát số chế phẩm magnesi gluconat thị trường Mỹ 42 4.4.2 Thiết lập công thức viên magnesi gluconat hàm lượng 500 mg 43 4.4.3 Kiểm nghiệm chất lượng viên nén magnesi gluconat 46 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 47 5.1 KẾT LUẬN 47 5.2 ĐỀ NGHỊ 47 v CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP : British Pharmacopoeia Ca-Glu : Calci gluconat CT : Chỉ thị CTCT : Công thức cấu tạo CTPT : Công thức phân tử dd : Dung dịch ĐĐKL : Đồng khối lượng DĐVN : Dược điển Việt Nam EDTA : Dinatri edetat KLV : Khối lượng viên Mg-Glu : Magnesi gluconat PTL : Phân tử lượng TD1 : Tá dược thứ TD2 : Tá dược thứ TD3 : Tá dược thứ TD4 : Tá dược thứ TD5 : Tá dược thứ TD6 : Tá dược thứ TS : Test solutions TT : Thuốc thử USP : United States Pharmacopoeia VS : Volumetric solutions vi DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Lượng magnesi phân bố quan Bảng 2.2 Liều dùng trẻ nhỏ người lớn 12 Bảng 2.3 Liều dùng trẻ sơ sinh 13 Bảng 2.4 Một số tương tác thường gặp magnesi 13 Bảng 4.1 Kết thăm dò tỷ lệ Calci gluconat magnesi sulfat 30 Bảng 4.2.Kết xác định tỷ lệ magnesi tham gia phản ứng 30 Bảng 4.3 Kết khảo sát nồng độ chất phản ứng 31 Bảng 4.4 Kết khảo sát nhiệt độ phản ứng 32 Bảng 4.5.Kết khảo sát thời gian thực phản ứng 32 Bảng 4.6.Kết khảo sát tốc độ khuấy ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng 33 Bảng 4.7.Kết khảo sát tỷ lệ cồn kết tinh sản phẩm 35 Bảng 4.8 Thống kê hiệu suất lô điều chế 38 Bảng 4.9 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ dung dịch natri gluconat đến hiệu suất phản ứng: 39 Bảng 4.10 Khảo sát ảnh hưởng tốc độ dòng lên hiệu suất phản ứng trao đổi 40 Bảng 4.11.Kết kiểm nghiệm magnesi gluconat điều chế theo phương pháp phản ứng trao đổi ion 41 Bảng 4.12.Kết kiểm nghiệm magnesi gluconat 41 Bảng 4.13 Kiểm nghiệm viên nén magnesi gluconat mẫu theo tiêu chuẩn sở 42 Bảng 4.14.Kiểm nghiệm viên nén magnesi gluconat mẫu theo tiêu chuẩn sở 43 Bảng 4.15 Kết khảo sát tính chất lý hóa hoạt chất tá dược 43 Bảng 4.16 thiết kế công thức viên nén magnesi gluconat 500 mg 44 Bảng 4.17.Thông số kỹ thuật cốm viên nén magnesi gluconat 500 mg trước dập viên: 44 Bảng 4.18.Thông số kỹ thuật viên nén magnesi gluconat 500 mg sau dập 44 Bảng 4.19 Thiết kế công thức viên nén magnesi gluconat 500 mg 45 vii Bảng 4.20.Thông số kỹ thuật cốm viên nén magnesi gluconat500 mg trước dập: 45 Bảng 4.21.Thông số kỹ thuật viên nén magnesi gluconat 500 mg sau dập: 45 Bảng 4.22 Kiểm nghiệm viên nén magnesi gluconat 500 mg 46 viii DANH MỤC HÌNH Hình Sơ đồ quy trình xát hạt ướt 16 Hình Sơ đồ quy trình điều chế magnesi gluconat 38 ix LỜI CẢM ƠN Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: Ba mẹ người sinh thành nuôi dạy em nên người, động viên ủng hộ em vật chất lẫn tinh thần để em hoàn thành tốt khóa luận Em trai, người bên cạnh an ủi, ủng hộ giúp đỡ chị suốt thời gian qua Thầy PGS.TS Đỗ Minh Quang - người tận tình dạy bảo, hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành khóa luận Thầy phản biện TS Nguyễn Tài Chí - người tận tình xem xét, góp ý đánh giá cho khóa luận Cô Thu Vân, cô Tuyết Châu, cô Hoàng Yến, thầy Phước An, cô Mai, bạn Minh Thư môn Hóa Lý, thầy Trai môn Công Nghiệp Dược, anh Nam môn Bào Chế, anh chị Viện Kiểm Nghiệm nhiệt tình giúp đỡ để em hoàn thành khóa luận Các bạn Thùy Hương, Thái Hà, Anh Tuấn, Thu Trang, Khánh Vân tập thể bạn lớp D06 bên cạnh động viên nhiệt tình giúp đỡ em thời gian qua x [...]... dựng quy trình điều chế magnesi gluconat 3.4.1.1 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến quá trình điều chế Giữ cố định các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình điều chế, thay đổi từng yếu tố một - Tỷ lệ các chất tham gia phản ứng - Nồng độ calci gluconat và magnesi sulfat - Nhiệt độ khuấy - Tốc độ khuấy - Thời gian thực hiện phản ứng Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng phản ứng điều chế magnesi gluconat Hòa tan magnesi sulfat,... NGHIỆM TỔNG HỢP MAGNESI GLUCONAT BẰNG PHẢN ỨNG TRAO ĐỔI ION 4.1.1 Kết quả các điều kiện phản ứng điều chế magnesi gluconat bằng phản ứng trao đổi ion Các mẫu nguyên liệu calci gluconat và magnesi sulfat đều đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm của DĐVN IV có thể tiến hành tổng hợp magnesi gluconat từ nguyên liệu này Cho dung dịch (dd) magnesi sulfat phản ứng với dd calci gluconat tạo thành magnesi gluconat và calci... [3], [6], [21] 14 + Chứa 27 mg magnesi (500 mg Magnesi gluconat) : Almora (OTC), Magonate (OTC), MGP (Rx), Magnesi gluconat 500 mg(OTC) + Chứa 29 mg magnesi (543mg magnesi gluconat) : Maglucate (OTC) + Chứa 30 mg magnesi (550 mg magnesi gluconat) : Magnesi gluconat 550 mg - Dạng dung dịch lỏng: Magonate 2.3 ĐẠI CƯƠNG VỀ VIÊN NÉN 2.3.1 Định nghĩa viên nén Viên nén là các chế phẩm rắn được tạo thành do... không thể thực hiện phương pháp này trong quá trình điều chế 4.1.4 Quy trình điều chế magnesi gluconat bằng phản ứng trao đổi ion giữa dung dịch calci gluconat và magnesi sulfat Phản ứng điều chế magnesi gluconat được thực hiện - Tiến hành phản ứng tổng hợp magnesi gluconat: Hòa tan 44,8 g calci gluconat trong 255 ml nước , 32 g magnesi sulfat trong 32 ml nước ở nhiệt độ khoảng 70 0C, ... Erweka 3.4 TỔNG HỢP MAGNESI GLUCONAT 3.4.1 Phương pháp trao đổi ion giữa dung dịch calci gluconat và dung dịch magnesi gluconat Thực hiện theo phản ứng trao đổi giữa magnesi sulfat và calci gluconat tạo thành magnesi gluconat và calci sulfat Lọc nóng loại calci sulfat, tủa magnesi gluconat trong cồn, hòa tan tủa trong một lượng nước vừa phải, loại tạp, kết tinh trở lại thu được magnesi gluconat tinh khiết... sản phẩm (dựa vào điều chế sắt gluconat theo BP) b Dùng nhựa trao đổi cationit (DUOLITE C-20): Dùng nhựa trao đổi cation hấp phụ sẵn muối magnesi clorid , sau đó cho muối natri gluconat đi qua cột, dựa trên tính chất hấp thu của nhựa, phản ứng trao đổi cation xảy ra, thu được muối magnesi gluconat [37] Phản ứng: RMg + natri gluconat => Magnesi gluconat + RNa 2.2.4 Ứng dụng Magnesi gluconat thường được... tá dược, lựa quy trình điều chế thích hợp 3.6.2.1 Xây dựng công thức + Tham khảo liều dùng khuyến cáo đối với magnesi gluconat và một số chế phẩm hiện có trên thị trường + Khảo sát tính chất hóa lý của nguyên liệu magnesi gluconat và các tá dược + Thiết kế công thức viên nén chứa magnesi gluconat với các tá dược đã khảo sát theo những tỷ lệ thích hợp + Bào chế viên nén magnesi gluconat + Kiểm tra các... sinh khả dụng của magnesi gluconat là 42% và của magnesi aspartat là 44% Như vậy, magnesi gluconat là một trong những nguồn bổ sung tốt nhất có thể giúp duy trì đầy đủ magnesi trong cơ thể [9] 2.2.6 Kiểm nghiệm Kiểm nghiệm magnesi gluconat theo tiêu chuẩn của USP 32 Dược điển Việt Nam chưa có chuyên luận về magnesi gluconat 12 2.2.7 Chỉ định và liều dùng 2.2.7.1 Chỉ định Cần bổ sung magnesi trong những... đạt tiêu chuẩn dự thảo + Bào chế viên nén với số lượng lớn + Kiểm nghiệm tiêu chuẩn chất lượng viên nén theo USP 26 Viên nén chứa 500 mg magnesi gluconat tương đương 27 mg magnesi Công thức: Magnesi gluconat 500 mg Avicel vđ Tinh bột bắp vđ PVP K30 vđ Aerosil vđ Magnesi stearat vđ 3.6.2.2 Kỹ thuật bào chế  Xát hạt ướt - Xác định tính chất hóa lý của nguyên liệu magnesi gluconat và tá dược - Nghiền,... quy trình điều chế thích hợp 4.1.1.1 Kết quả khảo sát tỷ lệ magnesi sulfat và calci gluconat tham gia phản ứng điều chế Tiến hành thực hiện phản ứng ở 70 0C trong vòng 90 phút với tốc độ mức 3 trên bếp khuấy từ có gia nhiệt Khảo sát tỷ các chất tham gia phản ứng, cố định lượng calci gluconat, thay đổi tỷ lệ magnesi gluconat phản ứng lần lượt: 1:1; 1:1,5; 1:2 Sở dĩ ta cố định lượng calci gluconat, thay