DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH -LACTAM Nguyễn Hồng Anh - Trung tâm Quốc gia Thơng tin thuốc Theo dõi ADR - Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội Sinh hoạt chuyên môn bệnh viện TƯ Quân đội 108, tháng 09/2015 Thực trạng sử dụng kháng sinh bệnh viện Dùng nhiều kháng sinh dùng kháng sinh không hợp lý Trung bình bệnh viện châu Âu: 50 DDD/100 ngày nằm viện Tiêu thụ kháng sinh toàn thân theo phân loại nhóm ATC 15 bệnh viện Việt nam năm 2008 Nguyễn Văn Kính cộng Phân tích thực trạng sử dụng kháng kháng sinh Nghiên cứu GARP Việt nam 2008-2009 Thực trạng sử dụng kháng sinh bệnh viện Nguy đề kháng kháng sinh gia tăng Tỷ lệ đề kháng cephalosporin, AMG, FQ chủng vi khuẩn Gram (-) nhiều bệnh viện vượt 40% Nguyễn Văn Kính cộng Nghiên cứu GARP Việt nam 2008-2009 Chọn lọc đề kháng Sanders CC et al JID 1986; 154: 792-800 Ngăn cản kháng sinh tới vị trí tác động PBP Thay đổi cấu dạng PBP Bơm tống thuốc (Gram -) Tạo β-lactamase Cơ chế đề kháng -lactam vi khuẩn Nguồn: Curr Opin Pharmacol 2005; 8: 518-524 Thế kỷ 21: kỷ thiếu kháng sinh Không có kháng sinh mới, cần có cách tiếp cận (lựa chọn, sử dụng) Số kháng sinh phê duyệt đưa vào sử dụng lâm sàng "HIT HARD & HIT FAST ?" Sử dụng kháng sinh theo nguyên tắc Dược động học/Dược lực học: liều dùng, chế độ liều Phối hợp kháng sinh hợp lý LỰA CHỌN KHÁNG SINH BETA-LACTAM Phổ tác dụng hệ cephalosporin Thế hệ Gram (+) Gram (-) Kỵ khí Đề kháng β-lactamase +++ + +/- +/- + ++ ++ + + +++ (Pseu) + +++ Hiệu lâm sàng: truyền tĩnh mạch liên tục so với truyền tĩnh mạch quãng ngắn/tiêm tĩnh mạch Phù hợp với BN nặng, vi khuẩn có MIC cao PHỐI HỢP KHÁNG SINH VỚI BETA-LACTAM Chiến lược phối hợp kháng sinh chống ngăn ngừa xuất đột biến kháng thuốc  Có hiệu hiệp đồng  Bao phủ tác nhân vi khuẩn khác  Giảm thiểu đột biến kháng thuốc Phối hợp hiệp đồng với colistin/betalactam fluoroquinolone -lactam aminoglycoside PBP DNA gyrase ribosome • Vi khuẩn Gram dương có màng (lớp áo ngồi màng bào tương) • Đích tác dụng thuốc đa phần nằm màng bào tương nội bào • Đa số kháng sinh phải vượt qua lớp màng ngồi để tiếp cận đích tác dụng  màng ngồi rào cản hạn chế tác dụng kháng sinh Phối hợp hiệp đồng với colistin/beta-lactam fluoroquinolone -lactam aminoglycoside PBP DNA gyrase ribosome • Vi khuẩn Gram âm có hệ thống bơm tống thuốc ngăn cản thuốc xâm nhập qua màng liên quan đến hoạt tính nhiều kháng sinh (đề kháng nội tại) hay xuất trình sử dụng kháng sinh (đề kháng thích nghi, với kháng sinh aminoglycosid) Phối hợp hiệp đồng với colistin/beta-lactam: sở dược lý fluoroquinolone -lactam aminoglycoside PBP DNA gyrase ribosome • Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, beta-lactam ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng • Ngun tắc chí áp dụng cho trường hợp kháng sinh bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm qua màng di bơm tống thuốc) Lợi ích phối hợp: tăng hiệu điều trị  Phối hợp/bổ sung đặc tính dược lực học KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ: Beta-lactam + aminoglycosid Diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc tỷ số Cmax/MIC Tác dụng diệt khuẩn chậm kéo dài, tác dụng tăng số lượng VK ổ nhiễm trùng giảm Lợi ích phối hợp: tăng hiệu điều trị Phối hợp sớm kháng sinh (beta-lactam với aminoglycosid quinolon macrolid) làm giảm tỷ lệ tử vong tỷ lệ phụ thuộc thuốc vận mạch bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: nghiên cứu 4662 bệnh nhân Kumar A et al Crit Care Med 2010; 38: 1773-1785 Lợi ích phối hợp: tăng hiệu điều trị  Phối hợp/bổ sung đặc tính dược lực học KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ: Beta-lactam + quinolon Với VK Gram (-) kháng thuốc, TK mủ xanh, KS carbapenem, C4G, quinolon dùng liều thơng thường có khả đạt nồng độ diệt khuẩn Lợi ích phối hợp: tăng hiệu điều trị HR = 0,44 (95% CI: 0,20-0,98, p = 0,044) Phối hợp beta-lactam quinolon nhiễm trùng huyết vi khuẩn Gram (-) làm giảm tỷ lệ tử vong vòng 28 ngày bệnh nhân nặng có điểm nhiễm trùng huyết Pitt < Al-Hasan MN et al Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1386-1394 Lợi ích phối hợp:giảm/ngăn ngừa kháng thuốc Levofloxacin Meropenem Levofloxacin + meropenem Phối hợp levofloxacin – meropenem dự phòng phát sinh đột biến kháng thuốc chủng Pseudomonas aeruginosa Lister PD and Wolter DJ Clin Infect Dis 2005; 40: S102-114 Bất lợi phối hợp kháng sinh: tác dụng KMM  So sánh phối hợp AMG -lactam so với -lactam đơn độc nguy độc tính thận bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: nguy tăng từ 17% đến 70% tùy thử nghiệm lâm sàng  Yếu tố nguy bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: thuốc gây độc thận (cản quang, kháng sinh, lợi tiểu), giảm khối lượng tuần hoàn, nhiễm acid chuyển hóa hiệp đồng làm tăng độc tính AMG Paul M et al BMJ 2004 Phối hợp kháng sinh thực hành lâm sàng Điều trị kháng sinh ban đầu cho nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng (khuyến cáo Hội nhiễm trùng Ngoại khoa Hội Bệnh Truyền Nhiễm Hoa kỳ) Do độc tính có kháng sinh độc thay nên không nên phối hợp thường qui với kháng sinh aminoglycosid phác đồ Solomkin JS et al Clin Infect Dis 2010; 50: 133133-164 Kết luận  Kháng sinh beta-lactam lựa chọn quan trọng điều trị nhiễm trùng bệnh viện vi khuẩn Gram âm, Gram dương vi khuẩn kỵ khí  Áp dụng PK/PD tối ưu hóa sử dụng chế độ liều kháng sinh beta-lactam  Lựa chọn: cephalosporin hệ nghi ngờ nhiễm trùng bệnh viện vi khuẩn Gram (-) theo kháng sinh đồ, penicillin/cepha hệ 1-2 nghi nhiễm trùng cộng đồng Chú ý vai trò carbapenem penicillin hoạt phổ rộng nhiễm trùng bệnh viện nghi ngờ kháng thuốc  Chú ý số lần dùng thuốc ngày phù hợp, truyền kéo dài biện pháp tăng hiệu kháng sinh  Cân nhắc phối hợp kháng sinh nhiễm trùng nặng để giảm thiểu kháng thuốc ... duyệt đưa vào sử dụng lâm sàng "HIT HARD & HIT FAST ?" Sử dụng kháng sinh theo nguyên tắc Dược động học /Dược lực học: liều dùng, chế độ liều Phối hợp kháng sinh hợp lý LỰA CHỌN KHÁNG SINH BETA-LACTAM... 2008 Nguyễn Văn Kính cộng Phân tích thực trạng sử dụng kháng kháng sinh Nghiên cứu GARP Việt nam 2008-2009 Thực trạng sử dụng kháng sinh bệnh viện Nguy đề kháng kháng sinh gia tăng Tỷ lệ đề kháng. ..Thực trạng sử dụng kháng sinh bệnh viện Dùng nhiều kháng sinh dùng kháng sinh không hợp lý Trung bình bệnh viện châu Âu: 50 DDD/100 ngày nằm viện Tiêu thụ kháng sinh toàn thân theo phân