MỞ ĐẦU Các kháng sinh nhóm thuốc thiết yếu y học đại Nhờ thuốc kháng sinh mà y học loại bỏ dịch bệnh nguy hiểm dịch hạch, tả, thương hàn điều trị hiệu nhiều loại bệnh gây vi khuẩn Đối với nước nghèo, thuốc kháng sinh lại giữ vị trí quan trọng nước điều kiện vệ sinh yếu mức sống thấp nên thường xẩy vụ dịch ỉa chảy, kiết lỵ, nhiễm khuẩn hô hấp Hiện giới người ta phát 8000 chất kháng sinh năm có khoảng vài trăm chất kháng sinh phát Trong tương lai chắn có nhiều chất kháng sinh khác tìm đa số vi sinh vật có khả tạo thành chất kháng sinh nghiên cứu thuộc chi Streptomyces Bacillus Kể từ Penicillin Alexander Fleming phát (1929), chứng minh có tác dụng chữa bệnh (1941), kỷ qua, kháng sinh trở thành dược phẩm thần kỳ sớm chiếm vị trí hàng đầu lĩnh vực thuốc men giới, với kết ngày lạ, với nhu cầu ngày tăng với lượng sản xuất ngày lớn Hơn nữa, cạnh bên chất Penicillin đầu đàn, có thêm nhiều loại kháng sinh chiết xuất từ nấm, loại kháng sinh tổng hợp với danh mục ngày dài làm cho kho tàng kháng sinh thêm phong phú Xuất phát từ thực tế đó, em thực đề tài “Thiết kế nhà máy sản xuất kháng sinh Penicillin G dạng viên nén từ tinh bột ngô với suất penicillin/ngày” nhằm giúp cho tìm hiểu quy trình sản xuất penicillin giai đoạn Mặt khác trao đổi để tìm ưu, khuyết điểm quy trình sản xuất với hi vọng tương lai Việt Nam có nhà máy sản xuất penicillin với quy mô công nghiệp CHƯƠNG 1: LẬP LUẬN KINH TẾ KỸ THUẬT Sự cần thiết phải xây dựng nhà máy sản xuất kháng sinh Penicillin 1.1 Nhu cầu người ngày tăng cao mối quan tâm sức khỏe đặt lên hàng đầu Như ta biết, nước ta phải nhập số lượng lớn chất kháng sinh, có kháng sinh penicillin với giá thành cao Một điều đáng ý tượng kháng thuốc vi sinh vật gây bệnh ngày tăng lên, nên phải tìm loại kháng sinh hay nhóm kháng sinh khác để chữa bệnh cho người Đồng thời, qua tạo tiền đề nghiên cứu nhà khoa học loại kháng sinh khác hiệu lực cao Vì công nghệ sản xuất kháng sinh hứa hẹn mở tiềm Việc xây dựng nhà máy sản xuất kháng sinh penicillin không đáp ứng nhu cầu nguồn kháng sinh mà góp phần giải công ăn việc làm, mang lại lợi nhuận đáng kể cho nhà đầu tư Nhà máy xây dựng phải đảm bảo yêu cầu sau: [5] + + + + + 1.2 Vị trí đặt nhà máy: gần nguồn nguyên liệu thị trường tiêu thụ sản phẩm Giao thông vận tải thuận lợi Cung cấp nguyên liệu nhiên liệu dễ dàng Cấp thoát nước thuận lợi Nguồn nhân lực dồi Vị trí đặt nhà máy Sau trình nghiên cứu, lựa chọn dựa nguyên tắc nêu, em xin chọn đặt nhà máy khu công nghiệp Hòa Khánh, thành phố Đà Nẵng Đây ba thành phố lớn nước, có kinh tế phát triển động, thi trường tiêu thụ rộng lớn, có an ninh ổn định Hơn nữa, quyền thành phố có sách đãi ngộ nhà đầu tư, nhà máy có hội liên kết với dự án bên ngành y dược để cung cấp lượng kháng sinh cần thiết nước 1.3 Nguồn cung cấp nguyên liệu Nguyên liệu để sản xuất kháng sinh penicillin tinh bột, rỉ đường, nước chiết ngô, có chất hóa học khác Nguồn ngyên liệu có nước tinh bột ngô, tinh bột sắn… Đó sản phẩm nông nghiệp chủ yếu nước ta 1.4 Giao thông vận tải Khu công nghiệp Hòa Khánh nằm gần quốc lộ 1A, đầu mối giao thông quan trọng đất nước Thành phố Đà Nẵng có cảng Tiên Sa, có sân bay quốc tế, điều kiện giao thông thuận lợi cho nhà máy vào hoạt động hiệu 1.5 Cấp thoát nước Nhà máy sản xuất penicillin cần lượng nước lớn, lượng nước cung cấp từ nhà máy nước thành phố Nước thải nhà máy sau xử lý thoát theo hệ thống thoát nước chung khu công nghiệp 1.6 Năng lượng Nhà máy sử dụng mạng lưới điện với mạng điện khu công nghiệp với điện áp 220/380V Để đề phòng điện, nhà máy sử dụng máy phát điện dự phòng Dầu cung cấp cho nhà máy vận chuyển đường đường thủy 1.7 Nguồn nhân lực Nhà máy xây dựng thành phố Đà Nẵng có dân cư đông đúc, có khả thu hút nguồn nhân công đông đảo từ tỉnh miền Trung Do xây dựng khu vực tập trung nhiều trường đại học, cao đẳng, nhà máy có hội thu hút nguồn cán trẻ động 1.8 Sự hợp tác hóa Khu công nghiệp Hoà Khánh tập trung nhiều nhà máy thuộc nhiều lĩnh vực khác Nhà máy sản xuất kháng sinh liên kết với nhà máy khác nhằm giảm chi phí đầu tư, điện nước dễ dàng kiểm soát ô nhiễm… 1.9 Thiết bị Nhà máy nhập thiết bị từ nước về, chi tiết đơn giản gia công nước 1.10 Nguồn tiêu thụ sản phẩm Nguồn tiêu thụ cho sản phẩm chủ yếu hướng vào công ty chế biến Dược phẩm, cung cấp công ty chế biến thuốc cho gia súc, gia cầm thuỷ hải sản, Kết luận: Tất điều kiện cở sở thuận lợi, có tính khả thi để xây dựng nhà máy sản xuất kháng sinh penicillin khu công nghiệp Hòa Khánh thành phố Đà Nẵng CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Tổng quan kháng sinh Penicillin 2.1.1 Lịch sử phát triển kháng sinh Penicillin Chất kháng sinh penicillin phát tình cờ vào năm 1928: làm vệ sinh phòng thí nghiệm mình, Alexander Fleming ý đến hộp petri nuôi Staphylococcus bị nhiễm nấm mốc Penicillium notatum có xuất hiện tượng vòng vi khuẩn bị tan xung quanh khuẩn lạc nấm Khi ông cấy nấm mốc thử nghiệm lại số vi khuẩn gây bệnh khác thấy tượng tương tự xảy Từ ông kết luận nấm mốc tiết môi trường chất định làm tan vi khuẩn ông sử dụng giống nấm penicillin để đặt tên cho kháng sinh (1929) Công trình khoa học Fleming thu hút quan tâm ý nhiều nhà khoa học giới Gần đồng thời, nhiều phòng thí nghiệm nước triển khai nghiên cứu thu nhận penicillin sau khoảng thời gian ngắn nhà khoa học Mỹ triển khai lên men thành công penicillin phương pháp lên men bề mặt (1931) Tuy nhiên khoảng thời gian nổ lực nhằm tách tinh chế penicillin từ dịch lên men thất bại không bảo vệ hoạt tính kháng sinh chế phẩm tinh chế, vấn đề penicillin tạm thời bị lãng quên [1] Năm 1938 Oxford, tìm lại tài liệu công bố Ernst Boris Chain lại để tâm đến phát minh Fleming ông đề nghị Howara walter Florey cho tiếp tục triển khai nghiên cứu Chỉ sau hai năm, phòng thí nghiệm ông tinh chế lượng lớn penicillin, đủ để thí nghiệm loại động vật thí nghiệm kết điều trị thử nghiệm cho kết mỹ mãn: ngày 25/5/1940 penicillin thử nghiệm thành công chuột [1] Một thời gian ngắn sau đó, nỗ lực cuối nhằm cứu sống thương binh bị nhiễm khuẩn nặng tình trạng không may sống sót, lần kể từ phát hiện, penicillin định điều trị cho người, thật bất ngờ, kết điều trị thành công trông đợi: thương binh bị tử vong lượng thuốc chỗ không đủ liều yêu cầu để điều trị cho thương binh (1941) [1] Nhóm nghiên cứu Chain báo cáo lên phủ Hoàng gia Anh, phủ tập trung nổ lực cho chiến tranh nên không tài trợ cho dự án Vì vậy, đề xuất chuyển sang triển khai tiếp Peoria (Illionis Mỹ) Nhận thức ý nghĩa to lớn nghiên cứu này, quyền bang Illinois quyền liên bang xếp chương trình penicillin vào loại đặc biệt ưu tiên phủ trực tiếp đứng tổ chức triển khai Nhờ vậy, sau thời gian ngắn người ta triển khai thành công công nghệ lên men chìm sản xuất penicillin (1942); tuyển chọn chủng công nghiệp Penicillium chrysogenum NRRL 1951 (1943) sau tạo biến chủng Penicillium chrysogenum Wis Q-176 (chủng xem chủng gốc hầu hết chủng công nghiệp sử dụng toàn giới); thành công việc điều chỉnh đường hướng trình lên men để lên men sản xuất penicillin G [1] 2.1.2 Định nghĩa kháng sinh Chất kháng sinh hiểu chất hoá học xác định, chất enzyme, có nguồn gốc sinh học (trong phổ biến từ vi sinh vật), với đặc tính nồng độ thấp (hoặc thấp) có khả ức chế mạnh mẽ tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh mà đảm bảo an toàn cho người hay động vật điều trị [2] 2.1.3 Phân loại kháng sinh Penicillin Penicillin gồm nhiều loại chúng có cấu tạo gần giống nhau, bao gồm vòng thiazoldine, vòng beta-lactam khác gốc R mạch ngang [2] Hình 2.1: Công thức cấu tạo Penicillin Được phân loại theo cấu trúc hóa học sau: [27] - Benzylpencillin: Penicillin G, Procaine - Penicillin, benzathine - Penicillin Phenoxypenicillin: Penicillin V (uống) Penicillin kháng penicillinase (chống tụ cầu): Oxacillin, Cloxacillin, - methicillin, dicloxacillin, nafcillin Aminopenicillin: Có thể tác dụng với số trực khuẩn Gram âm: ampicillin, amoxicillin, metampenicillin - Carboxypenicillin: Tác dụng tốt trực khuẩn mủ xanh: Carbenicillin, ticarcillin - Ureidopenicillin: Azlocillin, mezlocillin, piperacillin - Loại ức chế enzym beta - lactamase: Acide clavulanic, sulbactam - Carbapenem: Imipenem 2.1.4 Cơ chế tác dụng kháng sinh Penicillin Penicillin xem loại kháng sinh phổ rộng, ứng dụng rộng rãi điều trị sản xuất với lượng lớn số chất kháng sinh biết Penicillin tác dụng lên hầu hết vi khuẩn Gram dương thường định điều trị trường hợp viêm nhiễm liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, thí dụ viêm màng não, viêm tai-mũi-họng, viêm phế quản, viêm phổi, lậu cầu, nhiễm trùng máu Thời gian đầu penicillin ứng dụng điều trị hiệu Tuy nhiên, vài năm sau xuất trường hợp kháng thuốc tượng ngày phổ biến Giống nhiều loại kháng sinh khác, penicillin tác dụng vào trình xây dựng thành tế bào vi khuẩn Sinh tổng hợp thành tế bào yếu tố quan trọng cho sinh trưởng phát triển vi khuẩn Tế bào vi khuẩn bao quanh vách tế bào có cấu tạo chủ yếu lớp peptidoglycan Các vách tế bào quan trọng cho tồn vi khuẩn Nó bảo vệ tế bào vi khuẩn khỏi môi trường bên ngòai thấm thành phần dinh dưỡng cách lựa chọn Do ức chế đường sinh tổng hợp lớp peptidoglycan vi khuẩn gây tượng dung giải tế bào Lớp peptidoglycan bao gồm chuỗi polysaccharide có sẵn xen kẽ carbohydrates N-acetyl glycosamine (GlcNAc) N-acetyl muramic acid (MurNAc) Các chuỗi polysaccharide song song với nhau, nối lại với nhờ vào cầu nối ngang peptide có chứa chuỗi gồm acid amin L-Alanine-D- glutamic acid-L-Lysine-D-Alanine-D-Alanine hai đầu Liên kết hình thành MurNAc polysaccharide acid amin chuỗi peptide tạo thành cấu trúc mạng lưới Peptidoglycan vi khuẩn tổng hợp nhờ vào lọat thành phần có bên bên màng tế bào Enzyme transpeptidase, thực việc tạo liên kết ngang peptide chuỗi polysaccharide, vi khuẩn tổng hợp vận chuyển màng tế bào Penicillin ảnh hưởng đến họat động enzyme transpeptidase [1] 2.2 Chủng vi sinh vật Penicillium chrysogenum 2.2.1 Lịch sử tuyển chọn chủng công nghiệp P chrysogenum Vào năm đầu, việc nghiên cứu sản xuất penicillin thường sử dụng chủng có hoạt lực cao thuộc loài P notatum P baculatum Nhưng từ trường đại học Wisconsin (Mỹ) phân lập chủng P chysogenum có hoạt tính cao chủng thay từ khoảng sau năm 50 kỷ XX đến tất công ty sản xuất penicillin giới điều sử dụng biến chủng P chysogenum công nghiệp [2] Việc tuyển chọn chủng công nghiệp để lên men sản xuất penicillin nguyên tắc trải qua sáu giai đoạn là: - Phân lập từ thiên nhiên Nghiên cứu xử lý tạo biến chủng “ Siêu tổng hợp” có hoạt lực cao Tuyển chọn sơ Tuyển chọn lại thu chủng có hoạt tính cao quy mô phòng thí nghiệm Thử nghiệm tuyển chọn lại quy mô sản xuất thử nghiệm pilot Thử nghiệp chọn lọc lại chủng phù hợp với điều kiện lên men sản xuất lớn công nghiệp Trong giải pháp kỹ thuật áp dụng hiệu để thu nhận biến chủng “ Siêu tổng hợp” penicillin lại kỹ thuật gây đột biến thường như: Xử lý tia Rơn – ghen, xử lý tia cực tím tạo đột biến hóa chất, ví dụ Metylbis – amin (metyl – – β – clo – etylamin), N – mustar (tris – β – clo – etylamin), Sarcrolyzin, HNO2, Dimetylsulfat, 1, 2, 3, – diepoxybutan [1] 2.2.2 Phân loại khoa học Giới: Fungi Hình 2.2: Penicillium chrysogenum Ngành: Ascomycota Nhánh: Pezizomycotina Lớp: Eurotiomycetes Bộ: Eurotiales Họ: Trichocomaceae Chi: Penicillium Loài: P chrysogenum [28] 2.2.3 Đặc điểm hình thái cấu trúc hệ sợi nấm Trong trình lên men, nhiều nguyên nhân khác như: tạo bào tử, tự phân xảy hệ sợi, phân hủy thành tế bào, đứt gãy học kích thước sợi dài… Số lượng khóm sợi nấm có xu hướng tăng lên, trình lên men tĩnh Trong điều kiện lên men có sục khí khuấy trộn, tác dụng va đập học với cánh khuấy chuyển động dòng xoáy môi trường, mặt đứt gãy hệ sợi nấm xảy nhiều hệ sợi nấm có xu hướng vón cuộn lại thành cấu trúc búi sợi cuộn xoắn, gọi pellet Trên phương diện cấu trúc pellet người ta thường phân chia chúng thành ba dạng là: - Pellet xốp: dạng pellet có phần bên hệ sợi cuộn thành khối - mịn, lớp sợi phía bên cuộn lỏng lẻo tạo thành cấu trúc xốp Pellet mịn: có đặc điểm phần sợi phía bên pellet cuộn tương đối chặc chẽ đến gần sát lớp sợi phía ngoài, lớp sợi phía - cuộn đủ chăc thành lớp sợi mịn Pellet rỗng: dạng pellet mà phần sợi bên bị tự phân tạo thành khoảng rỗng, hệ sợi phía bên cuộn chặt thành lớp sợi mịn chắn Hiệu chung trình lên men có quan hệ hữu với số lượng , kích thước cấu trúc pellet nấm Trong thực tiễn sản xuất công nghiệp, người ta thường điều chỉnh thông số công nghệ theo hướng ưu tiên tạo dạng pellet đủ nhỏ mịn, hạn chế tạo pellet xốp ngăn ngừa hình thành pellet rỗng Điều kiện công nghệ tương ứng với mục tiêu thường áp dụng là: tỉ lệ giống 10%, với mật độ dịch giống (2 – 10).1011 bào tử m3; phối hợp điều chỉnh sục khí khuấy trộn để đảm bảo cung cấp oxy hòa tan dư so với nhu cầu tương ứng với thời điểm lên men, để tạo pellet mịn nhỏ (kích thước pellet thích hợp khoảng 0,2 – 0,5 mm), điều kiện cân nhu cầu tiết kiệm mức tiêu tốn lượng khuấy trộn [1] 2.2.4 Đặc điểm sinh lý, sinh hóa Quá trình sinh tổng hợp penicillin nấm mốc P chrysogenum tóm tắt sau: từ ba tiền chất ban đầu α – aminoadipic, cystein valin ngưng tụ lại thành tripeptit δ – (α – aminoadipyl) – cysteinyl – valin; trình khép mạch tạo vòng β – lactam vòng thiazolidin để tạo thành izopenicillin – N; trao đổi nhóm α – aminoadipyl với phenylacetic (hay phenooxyacetic) tạo thành sản phẩm penicillin G hay Penicillin V [2] Hình 2.3: Sơ đồ chế sinh tổng hợp penicillin từ axit L – α – aminoadipic, L – cystein L – valin 2.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh tổng hợp kháng sinh penicillin 2.2.5.1 Ảnh hưởng điều kiện nuôi cấy CHƯƠNG 9: KIỂM TRA SẢN XUẤT VÀ SẢN PHẨM Kiểm tra sản xuất sản phẩm nhằm đảm bảo chất lượng sản phẩm nhà máy, đảm bảo cho công nhân thao tác kỹ thuật tránh mối nguy hại đến sản phẩm thời gian nhanh tránh ảnh hưởng hư hại đến máy móc 9.1 Kiểm tra đầu vào nguyên liệu 9.1.1 Tinh bột ngô Đánh giá cảm quan tinh bột ngô có màu trắng sáng màu nâu hay đục nấm mốc phát triển Các số độ ẩm 12%, độ tinh khiết 99,8% 9.1.2 Tá dược Các tá dược phối trộn với sản phẩm kháng sinh penicillin Avicel PH102, Dicalci phosphate, Aerosil Magnesie stearat Phải đảm bảo hàm lượng tinh khiết độ ẩm theo tiêu chuẩn 9.1.3 Bao bì Việc mua, quản lý, kiểm tra nguyên liệu bao gói trực tiếp bao bì in sẵn điều phải thực nguyên liệu ban đầu Các vật liệu đóng gói, bao bì in phải bảo quản khu vực hạn chế tiếp cận cấp phát giám sát nghiêm ngặt 9.2 Kiểm tra công đoạn sản xuất 9.2.1 Xử lý nguyên liệu Kiểm tra tỷ lệ tinh bột – nước – axit tỷ lệ trước thực trình thủy phân Trong trình thủy phân thường xuyên kiểm tra nhiệt độ, pH định kỳ kiểm tra lượng tinh bột hay không trình Trong trình trung hòa phải kiểm tra độ pH để trung hòa lượng axit dư trình thủy phân trước đem ép lọc Trong trình pha chế dịch lên men, cần kiểm tra tỉ lệ chất dinh dưỡng cho vào dịch trước trùng Kiểm tra pH dung dịch để bảo đảm cho trình sau trùng đem lên men 9.2.2 Lên men Đây giai đoạn qua trọng trình sản xuất nhà máy cần kiểm tra thường xuyên nghiêm ngặt Để đảm bảo trình lên men đạt hiệu cao phải ý khống chế điều kiện kỹ thuật sau: + + + Nhiệt độ: giữ khoảng 26 ± 10C Lượng không khí: 1,2 – 1,5 thể tích/ lít/ phút Tốc độ sục khí khuấy trộn điều chỉnh để trì nồng độ oxy hòa tan khoảng 30% Thường xuyên kiểm tra định kỳ thành phần dịch lên men nồng độ đường, lượng sản phẩm penicillin tạo kết thúc trình lên men 9.2.3 Xử lý dịch lên men Sau lọc tách sinh khối ta phải tiếng hành điều chỉnh pH dịch lên men đến - 2,5 để thực trình trích ly lần I Trong trích ly lần II ta cần kiểm tra pH dung môi đem trích ly phải có pH = 7,2 – 7.5 Trong cô đặc chân không ta phải thường xuyên kiểm tra nhiệt độ cô đặc, độ ẩm có dịch cô đặc 40% Và lượng BuOH bổ sung vào để kết tinh lượng penicillin Trước đem lọc tách tinh thể kiểm tra độ tinh tinh thể 99,5% chưa đạt độ tinh tinh thể đem hòa tan trích ly lại 9.2.4 Đóng gói thành phẩm Kiểm tra độ mịn trình nghiền tinh thể lượng tá chất cần bổ sung thích hợp so với khối lượng tinh thể nghiền Trong trình phối trộn phải kiểm tra đồng điều ta chất với lượng bột penicillin Trong trình sấy cần kiểm tra nhiệt độ sấy khoảng 50 – 60 oC, độ ẩm sau sây thành phẩm đạt 2% trước đến công đoạn đóng vỉ Chú ý trình tạo thành phẩm phải đảm bảo cách ly với môi trường xung quanh phòng kín để đảm bảo chất lượng sản phẩm 9.3 Kiểm tra chất lượng sản phẩm Kiểm tra thành phần sản phẩm viên nén phải có tỷ lệ viên nén sau: 400mg penicillin, 500mg Avicel PH102, 500mg Dicalci phosphate, 6,26 mg Aerosil 10,2mg Magnesie stearat Độ ẩm 2% Kháng sinh penicillin phải kiểm nghiệm lô thuốc, đạt chất lượng theo tiêu chuẩn đăng ký xuất xưởng Trong quá trình kiểm tra hoạt tính kháng sinh phải đạt tiêu chuẩn qua thông số nồng độ kìm hãm tối thiểu nộng độ diệt khuẩn tối thiểu Cơ sở phải xây dựng quy trình lập hồ sơ theo dõi độ ổn định thuốc sản xuất Các hồ sơ theo dõi độ ổn định thuốc phải lưu giữ CHƯƠNG 10: AN TOÀN LAO ĐỘNG VÀ VỆ SINH XÍ NGHIỆP 10.1 An toàn lao động An toàn lao động nhà máy đóng vai trò quan trọng Nó ảnh hưởng lớn đến trình sản xuất, sức khoẻ tính mạng công nhân tình trạng máy móc, thiết bị Vì cần phải quan tâm mức, phổ biến rộng rãi để người công nhân hiểu rõ tầm quan trọn Nhà máy cần phải để nội quy, biện pháp chặt chẽ để đảm bảo an toàn lao động sản xuất [7] 10.1.1 Các nguyên nhân chủ yếu gây tai nạn trình sản xuất + Tổ chức lao động liên hệ phận không chặt chẽ + Các thiết bị bảo hộ lao động thiếu không đảm bảo an toàn lao động + Ý thức chấp hành kỷ luật công nhân chưa cao + Vận hành thiết bị, máy móc không quy trình kỹ thuật + Trình độ lành nghề nắm vững mặt kỹ thuật công nhân yếu + Các thiết bị, máy móc trang bị không tốt chưa hợp lý [7] 10.1.2 Những biện pháp hạn chế tai nạn lao động + Công tác tổ chức quản lý nhà máy: phải có nội quy quy chế làm việc cụ thể cho phận, phân xưởng sản xuất + Máy móc thiết bị phải có bảng hướng dẫn vận hành sử dụng cụ thể + Bố trí lắp đặt thiết bị phù hợp với trình sản xuất Các loại thiết bị có động + + như: máy nghiền phải có che chắn cẩn thận Các đường ống nhiệt phải có lớp bảo ôn, có áp kế Phải kiểm tra lại phận máy trước vận hành để xem có hư hỏng + không, có phải sửa chữa kịp thời Kho xăng, dầu, nhiên liệu phải đặt xa nguồn nhiệt Trong kho phải trang bị bình CO2 chống cháy vòi nước để chữa lửa Ngăn chặn người vô phận vào khu vực sản xuất kho hàng Cấm hút thuốc kho nơi dễ xảy cháy nổ nhà máy + Người công nhân vận hành máy phải thực chức phải chịu hoàn toàn trách nhiệm máy móc bị hư hỏng quy trình vận hành + Công nhân nhân viên phải thường xuyên học tập thực hành công tác phòng chống cháy nổ [9] 10.1.3 Những yêu cầu cụ thể an toàn lao động + Đảm bảo ánh sáng làm việc: Các phòng, phân xưởng sản xuất phải có đủ ánh sáng thích hợp với công việc Bố trí hệ thống đèn chiếu sáng đảm bảo không bị lấp bóng loá mắt Bố trí cửa phù hợp để tận dụng ánh sáng tự nhiên + Thông gió: Nhà sản xuất nhà làm việc phải thông gió tốt Phân xưởng nấu thải nhiều nhiệt nên cần phải bố trí thêm quạt máy, tạo điều kiện thoải mái cho công nhân làm việc + An toàn điện: - Hệ thống điện điều khiển phải tập trung vào bảng điện, phải có hệ thống chuông điện báo hệ thống đèn màu báo động + - Trạm biến áp, máy phát phải có biến báo, bố trí xa nơi sản xuất - Các thiết bị điện phải che chắn, bảo hiểm - Trang bị bảo hộ lao động phải đầy đủ cho công nhân cơ, điện An toàn sử dụng thiết bị: - Thiết bị, máy móc phải sử dụng chức năng, công suất - Mỗi loại thiết bị phải có hồ sơ rõ ràng Sau ca làm việc phải có bàn giao máy móc, nêu rõ tình trạng để ca sau xử lý + - Thường xuyên theo dõi chế độ làm việc máy móc thiết bị - Có chế độ vệ sinh, sát trùng, vô dầu mỡ cho thiết bị kì hạn - Phát sửa chữa kịp thời có hư hỏng Phòng chống cháy nổ: Yêu cầu chung: - Nguyên nhân xảy cháy nổ tiếp xúc với lửa, tác động tia lửa điện, cạn nước lò ống bị co giãn, cong lại gây cháy nổ - Đề phòng cháy nổ cần phải tuyệt đối tuân theo thao tác thiết bị hướng dẫn - Không hút thuốc kho nguyên liệu, xăng dầu, gara ôtô… - Có bể chứa nước chữa cháy, thiết bị chữa cháy - Thường xuyên tham gia hội thảo phòng cháy chữa cháy Yêu cầu thiết kế thi công: - Tăng tiết diện ngang cấu trúc bề dày lớp bảo vệ cấu kiện bêtông cốt - thép Bố trí khoảng các khu nhà mặt cho hợp lý để thuận lợi - phòng chữa cháy Xung quanh nhà lạnh cần phải có đường ôtô vào để phòng chữa cháy Yêu cầu trang thiết bị: Đối với thiết bị dễ cháy nổ cần tuân thủ cách nghiêm ngặt qui định thao tác, sử dụng cần đặt cuối hướng gió An toàn hoá chất: Các hoá chất phải đặt nơi quy định Khi sử dụng phải tuân theo quy định đề để tránh gây độc hại, ăn mòn hư hỏng thiết bị + Chống sét: Để đảm bảo an toàn cho công trình nhà máy, phải có cột thu lôi cho công trình vị trí cao [7] 10.2 Vệ sinh xí nghiệp Vấn đề vệ sinh công nghiệp có ý nghĩa quan trọng nhà máy dược phẩm Nếu tiêu chuẩn vệ sinh nhà máy không đảm bảo tạo điều kiện thuận lợi cho vi sinh vật gây bệnh phát triển, làm ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm sức khoẻ người tiêu dùng công nhân [10] 10.2.1 Tiêu chuẩn vệ sinh Nhà máy phải xây dựng ban hành tiêu chuẩn cho việc kiểm tra vệ sinh sản xuất, tiêu chuẩn trang phục làm việc, cách thức kiểm tra điều kiện sức khỏe nhân viên, cách thức rửa tay sát trùng [8] 10.2.2 Vệ sinh nhà xưởng Cơ sở phải xây dựng quy trình phương pháp vệ sinh nhà xưởng thiết bị phù hợp với yêu cầu dạng bào chế thuốc Các quy trình phải rà soát định kỳ phê duyệt người có thẩm quyền sở Phải có biện pháp xử lý thường xuyên chất thải từ phận sản xuất để đảm bảo vệ sinh cho khu vực này, thùng đựng chất thải phải đánh dấu rõ ràng, phải đổ vệ sinh thường xuyên, tối thiểu ngày lần [8] 10.2.3 Vệ sinh cá nhân Nhân viên làm việc phận sản xuất phải đào tạo, tập huấn thực hành đảm bảo điều kiện vệ sinh nhà xưởng, thiết bị, dụng cụ vệ sinh cá nhân Cơ sở phải có biện pháp đảm bảo nhân viên tuân thủ quy định vệ sinh cá nhân phù hợp với yêu cầu sản xuất tính chất dạng bào chế thuốc Nhân viên vận hành máy không tiếp xúc thực tiếp tay vào nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói trực tiếp, sản phẩm trung gian bán thành phẩm Nhân viên phải trang bị dụng cụ bảo hộ lao động thích hợp găng tay, mũ quần áo bảo hộ lao động, trang, giày, dép phù hợp cho công đoạn sản xuất, chế biến Cần có biện pháp bảo vệ nhân viên tránh tiếp xúc trực tiếp với chất độc hại, dược liệu có khả gây dị ứng Không phép hút thuốc, ăn uống, để tươi, thực phẩm, đồ uống thuốc chữa bệnh đồ dùng cá nhân trong khu vực sản xuất, phòng kiểm tra chất lượng khu vực bảo quản, khu vực khác gây ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng sản phẩm [8] KẾT LUẬN Penicillin lọai kháng sinh dùng để điều viêm nhiễm người Khám phá penicillin từ phát tình cờ có ý nghĩa to lớn nhân loại Penicillin thông thường sản xuất phương pháp lên men ưa khí chìm chiết xuất độ pH thấp từ dịch lên men sử dụng butyl axetat kerosen Do tính không ổn định penicillin độ pH thấp, quy trình chiết xuất cần thực nhiệt độ thấp, song có tới 10-15% sản phẩm bị thất thoát sử dụng quy trình công nghiệp Ngoài suất tương đối thấp, phương pháp sản xuất truyền thống có chi phí cao, tiêu thụ nhiều lượng để thu hồi dung môi từ chất – quy trình đòi hỏi nhiều công đoạn Với vấn đề nêu trên, em hi vọng đem đến kiến thức công nghệ sản xuất penicillin quy mô công nghiệp Vì kiến thức hạn hẹp nên có nhiều sai sót mong quý thầy cô bạn đóng góp ý kiến để hoàn chỉnh nhà máy dược phẩm TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt TS Nguyễn Văn Cách (2006), Công nghệ lên men chất kháng sinh, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật TS Trương Thị Minh Hạnh (2008), Công nghệ dược phẩm, Trường Đại học Bách Khoa Đà Nẵng GS TS Nguyễn Thị Hiền, Công nghệ sản xuất mì sản phẩm lên men cổ truyền, Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội Lê Văn Hoàng Trương Thị Minh Hạnh, Giáo trình Tinh bột khai thác ứng dụng, Nhà xuất Đà Nẵng 2007 Trần Thế Truyền (2006), Cơ sở thiết kế nhà máy thực phẩm, Đại học Bách khoa Đà Nẵng TS Trần Xoa, TS Nguyễn Trọng Khuông, KS Hồ Lê Viên (2005), Sổ tay trình thiết bị công nghệ hóa chất, Tập 1, 2, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Hà Nội Lê Xuân Phương (2005), An toàn vệ sinh lao động, Đại học Bách khoa Đà Nẵng Thông tư Bộ Y Tế, Số 16/2011/TT – BYT, Quy định nguyên tắc sản xuất thuốc từ dược liệu lộ trình áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành sản xuất thuốc (GMP) sở sản xuất thuốc từ dược liệu Tài liệu Internet http://au.alibaba.com/product/342126278-China-Quality-Stainless-Steel- Mixing-Tank.html 10 http://au.alibaba.com/product/405111519-Standard-Glass-Lined-Reactors.html 11 http://au.alibaba.com/product/432773004-New-electric-heatingmanufacturing-tank-vessel.html 12 www.chinatianli.com 13 http://au.alibaba.com/product/733425620-Full-Automatic-Plate-UHTSterilizer.html 14 http://www.alibaba.com/product-gs/766041403/Fermentation_Tank.html?s=p 15 http://www.alibaba.com/productgs/537553880/2012_vacuum_drum_filter_dewatering_equipment.html 16 http://www.rousselet-robatel.com/products/multistage-centrif-extractorslx.php 17 http://www.alibaba.com/product- gs/848215009/800_Automatic_tilting_plate_Chamber_pressure.html 18 http://au.alibaba.com/product/433407958-Single-Effect-External-CyclingVacuum-Concentrator.html 19 http://au.alibaba.com/product/344341915-Stainless-Steel-CrystallingTank.html 20 http://thietbivpm.com/sanpham/chitiet/sp/353-May-dap-vien-mot- chay.VPM#Thông số KT 21 http://au.alibaba.com/product/647387962-Electric-Heating-FermentationTank.html 22 http://www.alibaba.com/productgs/649579441/huge_capacity_grain_bucket_elevator.html?s=p 23 http://au.alibaba.com/product/751636223-largest-throughput-saving-energy- efficient-Shaftless.html 24 http://au.alibaba.com/product/849936470-BAW-stainless-steel-foodpump.html?s=p 25 http://au.alibaba.com/product/746381789-2013-Standard-Coal-mine-BeltConveyors.html 26 http://www.tjskl.org.cn/products/high_efficiency_industrial_2_5_ton_ oil_fired_steam_boilers_system-mpz53593e4-z509364f.html 27 http://thuvien.yhvn.vn/%C4%91%E1%BA%A1i-h%E1%BB%8Dc-y-th %C3%A1i-b%C3%ACnh/kh%C3%A1ng-sinh-0 28 http://en.wikipedia.org/wiki/Penicillium_chrysogenum LỜI CẢM ƠN Trong thời gian qua, hướng dẫn cô Nguyễn Thị Minh Xuân, em thực đồ án với nhiệm vụ thiết kế nhà máy dược phẩm sản xuất kháng sinh Penicillin G Đến em hoàn thành đồ án Quá trình thực giúp em củng cố tìm hiểu thêm nhiều kiến thức tinh bột phương pháp sản xuất Penicillin kiến thức thiết kế nhà máy như: cách bố trí thiết bị phân xưởng, cách bố trí mặt cách tính toán, lựa chọn phương án lắp đặt, thiết kế nhà máy cách hợp lý kinh tế Tuy nhiên, kiến thức am hiểu thực tế hạn chế nên đồ án nhiều thiếu sót, em mong nhận góp ý thầy cô bạn Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến quý thầy cô bạn, đặc biệt cô Nguyễn Thị Minh Xuân tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện giúp em hoàn thành đề tài MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ix DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU x DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ST T Hình vẽ Tên hình vẽ 2.1 2.2 Công thức cấu tạo Penicillin Penicillium chrysogenum Sơ đồ chế sinh tổng hợp penicillin từ axit L – α – aminoadipic, L – cystein L – valin Cấu trúc mạch Amilozo Cấu trúc mạch Amilopectin Tinh bột ngô thành phẩm Thùng chứa Thiết bị hòa nước Thiết bị thuỷ phân Thiết bị trung hoà Thiết bị ép lọc khung Pha chế dịch lên men Thiết bị trùng làm nguội Thiết bị lên men Thiết bị lọc khung Thiết bị trích ly hãng Rousselet Robatel Multistage centrifugal extractors - TYPE LX 204 Thiết bị Mixing tank Thiết bị lọc chân không thùng quay Thiết bị cô đặc chân không Thiết bị kết tinh Thiết bị lọc chân không thùng quay Thiết bị lọc rửa Belt Fiter Thiết bị máy nghiền đinh Máy nhào hai cánh Máy dập viên Tủ sấy xe, 48 khay Máy ép vỉ 250 Tank nhân giống Gàu tải Vít tải Bơm ly tâm BAW Băng tải máng Nồi WNS2 2.3 10 11 12 13 14 15 2.4 2.5 2.6 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 5.9 16 5.10 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 5.11 5.12 5.13 5.14 5.15 5.16 5.17 5.18 5.19 5.20 5.21 5.22 5.23 5.24 5.25 5.26 8.1 DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Tran g 11 13 14 14 47 49 49 50 51 52 53 54 54 55 56 57 58 59 60 61 61 62 63 63 64 66 68 68 69 70 89 10 11 Số hiệu bảng 2.1 2.2 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 5.1 5.2 12 5.3 13 14 15 16 17 18 5.4 5.5 6.1 7.2 8.1 8.2 ST T Tên bảng Thành phần tinh bột ngô Bảng tiêu chất lượng tinh bột ngô Các ngày nghỉ lễ theo quy định năm 2013 Kế hoạch sản xuất theo tháng Thành phần dung dịch lên men Thành phần viên nén Penicillin G Bảng tổng kết hao hụt qua công đoạn Bảng tổng kết nguyên liệu Bảng tổng kết bán thành phẩm qua công đoạn Thông số kỹ thuật máy lọc khung Số thùng chứa dây chuyền sản xuất Số thùng chứa hóa chất bổ sung cho trình sản xuất Các thùng chứa trình sản xuất Các thiết bị dây chuyền sản xuất Số lao động theo ca Tổng kết công trình xây dựng nhà máy Tổng kết chi phí cho thiết bị Bảng tổng kết tiêu hao nước nhà máy Tran g 13 15 28 28 29 29 31 45 46 51 67 67 71 72 74 82 88 92 [...]... BẰNG VẬT CHẤT 4.1 - Lập kế hoạch sản xuất Kế hoạch sản xuất của nhà máy năm 2013: + Nhà máy được nghỉ vào ngày thứ bảy và chủ nhật + Nhà máy nghỉ vào các ngày lễ quốc gia như tết âm lịch, dương lịch, giỗ tổ Hùng Vương, ngày giải phóng miền Nam, ngày Quốc tế lao động và ngày Quốc khánh Nếu ngày lễ trùng vào ngày chủ nhật thì công nhân sẽ nghỉ bù vào các ngày tiếp theo + Nhà máy được nghỉ từ ngày 09/6/2013... sấy ngắn mà vẫn đảm bảo độ ẩm của sản phẩm sau khi sấy đạt yêu cầu công nghệ Sấy bằng không khí nóng từ 50-60 0C đến dạng sản phẩm có độ ẩm là 2% Thời gian sấy là 0,5h 3.2.2.17 Đóng vỉ và bảo quản Mục đích: Nhằm phân loại sản phẩm, bảo quản sản phẩm, tạo sản phẩm hoàn chỉnh và tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình vận chuyển Tiến hành: Sau khi đóng vỉ ta phải đưa sản phẩm vào kho lạnh để bảo quản thuốc... chiều với hơi nước để tạo ra quá trình trao đổi nhiệt trong thiết bị trao ÷ đổi nhiệt dạng tấm Sau đó được làm nguội xuống 30 320C Dùng thiết bị thanh trùng liên tục UHT 3.2.2.4 Giống sản xuất Biến chủng P.chrysogenum có hoạt tính kháng khuẩn cao, hoạt lực cao để sản xuất kháng sinh penicillin Việc tuyển chọn chủng công nghiệp để lên men sản xuất kháng sinh penicillin trải qua các các công đoạn tuyển chọn... phóng miền Nam 30/4 1 5 Quốc tế lao động 1/5 1 9 Quốc khánh 2/9 1 Tổng các ngày nghỉ lễ và tết của nhà máy là 10 ngày Bảng 4.2 Kế hoạch sản xuất theo tháng Tháng Số ngày làm việc Số ca 4.2 - 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tổng 31 28 31 30 31 15 31 31 30 31 30 31 350 93 84 93 90 93 45 93 93 90 93 90 93 1050 Chọn các thông số ban đầu Năng suất nhà máy là 1000kg/ngày (tính theo lượng Penicillin tạo thành)... Vì vậy người ta thường kết thúc quá trình lên men vào thời điểm sắp hết đường lactoza [2] 3.1.2 Phương pháp lên men chìm Được áp dụng trong hầu hết các cơ sở sản xuất penicillin công nghiệp hiện nay và thường được vận hành theo phương pháp lên men bán liên tục, gồm phương án lên men gián đoạn theo mẻ có bổ sung liên tục (bán liên tục) một hay một vài cấu tử kết hợp với phương án tuần hoàn lại một phần... thu penicillin [2] 3.2 3.2.1 Qui trình sản xuất kháng sinh Penicillin G Dây chuyền công nghệ sản xuất Penicillin G Tinh bột ngô Hòa nước t = 130–140oC ttg = 60 phút Nước máy đã xử lý t=40oC Thủy phân HCl 16% pH = 6,8 – 7,2 Trung hòa Na2CO335% Bã Ép lọc Pha chế dịch lên men pH = 6,5 – 6,8 Thanh trùng (141oC) Lactoza Dịch chiết ngô Các chất khoáng Tiền chất tạo nhánh Giống t = 30 – 32oC Chất chống tạo... G1 = 1235,840 + 309,207 = 1545,047 + Lượng sản phẩm trước khi lọc rửa: kg 4.3.2.3 Kết tinh - Hao hụt vận chuyển 1,5%, hao hụt ẩm và hao hụt chất khô không đáng kể - Sau kết tinh: G2 = 1545,047 kg, %W2 = 80%, W2 = 1235,840 kg, A2=309,207kg + Lượng BuOH bổ sung vào để kết tinh có tỷ lệ 2:1 so với dung dịch trước kết tinh Nên ta có khối lượng dung dịch trước kết tinh chưa tính hao hụt trong vận chuyển... nghỉ từ ngày 09/6/2013 đến ngày 23/6/2013 để tu sửa, vệ sinh thiết bị và đồng thời tổ chức đi du lịch trong nước cho nhân viên nhà máy + Mỗi ngày làm việc 3 ca, mỗi ca làm việc 8 tiếng Nhưng mỗi máy cần 1 giờ để vệ sinh, khởi động và nghỉ giữa ca nên thời gian làm việc của máy là: 7 giờ Bảng 4.1 Các ngày nghỉ lễ theo quy định trong năm 2013 Tháng Ngày lễ Ngày nghỉ Số ngày nghỉ 1 Tết dương lịch 1/1 1 2... thiếu sẽ xảy ra hiện tượng tự phân hệ sợi) Hàm lượng các chất khoáng bổ sung: Được tính toán, phụ thuộc vào lượng dịch chiết ngô sử dụng Nồng độ tiền chất tạo nhánh: Trong quá trình sinh tổng hợp penicillin, việc kết gắn mạch nhánh của phân tử penicillin không mang tính đặc hiệu chặt chẽ Nhờ vậy, nếu duy trì nồng độ tiền chất tạo nhánh cần thiết phenylacetat (hoặc phenooxyacetat) sẽ cho phép thu nhận... cám… Tiền chất tạo nhánh phenylacetic trong lên men sản xuất penicillin G được bổ sung liên tục hoặc bổ sung gián đoạn làm nhiều lần, trong suốt thời gian pha lên men penicillin, để duy trì nồng độ trong khoảng 0,1 – 1,0 kg/m 3 dịch (nếu ít quá nấm mốc sẽ tổng hợp đồng thời nhiều penicillin khác, nếu quá nhiều sẽ gây độc cho nấm và tăng cường thúc đẩy quá trình hydroxyl hóa sản phẩm penicillin) Nhiệt