BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐẶNG THỊ PHƢỢNG PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI (ADE) TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƢƠNG QUÂN ĐỘI 108 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐẶNG THỊ PHƢỢNG PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI (ADE) TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƢƠNG QUÂN ĐỘI 108 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ & DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 60720405 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Liên Hƣơng Ths Nguyễn Đức Trung HÀ NỘI 2015 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn tới hai người thầy: TS Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng Bộ môn Dược lâm sàng Trường đại học dược Hà Nội Ths Nguyễn Đức Trung - Phó trưởng Khoa dược - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, trực tiếp hướng dẫn, bảo, tạo điều kiện tận tình giúp đỡ tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập trình thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám đốc, bác sĩ điều dưỡng khoa A6 - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện cho suốt trình tơi thu thập số liệu Tơi xin cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng sau đại học - trường Đại học Dược Hà Nội Cuối xin bày tỏ biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp người luôn bên cạnh động viên giúp đỡ Tôi xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2015 Học viên Đặng Thị Phượng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 KHÁI NIỆM PHẢN ỨNG BẤT LỢI (ADR) VÀ BIẾN CỐ BẤT LỢI (ADE) CỦA THUỐC 1.1.1 Phản ứng bất lợi thuốc (ADR) 1.1.2 Biến cố bất lợi thuốc (ADE) 1.2 TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1.2.1 Dịch tễ bệnh Ung thƣ đại trực tràng 1.2.1.1 Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng giới 1.2.1.2 Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng Việt Nam 1.2.2 Các yếu tố liên quan đến chế bệnh sinh 1.2.2.1 Yếu tố di truyền 1.2.2.2 Yếu tố môi trường 1.2.3 Chẩn đoán 1.2.3.1 Chẩn đoán lâm sàng 1.2.3.2 Chẩn đoán nội soi 1.2.3.3 Chẩn đoán hình ảnh 1.2.3.4 Chất điểm khối u: CEA (Carcino Embryonic Antigen) 1.2.4 Các giai đoạn bệnh 1.2.4.1 Phân loại Dukes 1.2.4.2 Hệ thống phân loại TNM 1.3 ĐIỀU TRỊ UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG 11 1.3.1 Nguyên tắc chung 11 1.3.2 Phẫu thuật 11 1.3.3 Xạ trị 11 1.3.4 Hóa trị 12 1.3.4.1 Hóa trị điều trị UTĐTT 12 1.3.4.2 Các thuốc điều trị UTĐTT 12 1.3.4.3 Các phác đồ hóa chất điều trị UTĐTT thường dùng 15 1.3.4.4 Lựa chọn phác đồ tiêu chuẩn theo guideline NCCN năm 2015 18 1.4 CÁC ADE THƢỜNG GẶP CỦA HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UTĐTT 20 1.4.1 ADE hệ tạo máu 20 1.4.2 ADE hệ tiêu hóa 21 1.4.3 ADE gan 22 1.4.4 ADE thận tiết niệu 22 1.4.5 ADE da, móng, tóc 23 1.4.6 Rối loạn toàn thân 23 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 24 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 26 2.3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 26 2.3.2 Ghi nhận biến cố tính tỷ lệ gặp biến cố 26 2.3.3 Phân tích biến cố (ADE) ghi nhận đƣợc 27 2.4 MỘT SỐ QUY ĐỊNH DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU 27 2.5 PHƢƠNG THỨC XỬ LÝ SỐ LIỆU 27 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGIÊN CỨU 28 3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 28 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới tính 28 3.1.2 Phân loại bệnh nhân UTĐTT 28 3.1.2.1 Phân loại bệnh nhân UTĐTT theo vị trí ung thư 28 3.1.2.2 Phân loại bệnh nhân UTĐTT theo giai đoạn bệnh 29 3.1.2.3 Phân loại bệnh nhân UTĐTT theo tình trạng di 30 3.1.3 Đặc điểm phác đồ hóa chất 30 3.1.3.1 Tổng kết đợt điều trị hóa chất theo dõi 30 3.1.3.2 Đặc điểm bệnh nhân theo phác đồ điều trị 31 3.1.3.3 Đặc điểm bệnh nhân lựa chọn phác đồ điều trị giai đoạn bệnh 32 3.2 GHI NHẬN CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI VÀ TÍNH TỶ LỆ GẶP BIẾN CỐ 34 3.2.1 Tổng kết số bệnh nhân gặp ADE số đợt điều trị gặp ADE 34 3.2.2 Các ADE ghi nhận đƣợc thời gian nội trú 35 3.2.3 Các ADE ghi nhận đƣợc thời gian ngoại trú 38 3.3 PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI THEO MỨC ĐỘ ĐỘC TÍNH, THỜI ĐIỂM GHI NHẬN BIẾN CỐ, PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ, CHU KỲ ĐIỀU TRỊ, PHƢƠNG THỨC XỬ TRÍ 39 3.3.1 Phân tích biến cố bất lợi theo mức độ độc tính 39 3.3.1.1 Phân tích ADE thời gian nội trú theo mức độ độc tính 39 3.3.1.2 Phân tích ADE thời gian ngoại trú theo mức độ độc tính 41 3.3.2 Phân tích ADE theo thời điểm ghi nhận biến cố 42 3.3.3 Phân tích ADE theo phác đồ điều trị 44 3.3.3.1 Phân tích ADE thời gian nội trú theo phác đồ điều trị 44 3.3.3.2 Phân tích ADE thời gian ngoại trú theo phác đồ điều trị 46 3.3.4 Phân tích ADE theo chu kỳ điều trị 47 3.3.4.1 Phân tích ADE thời gian nội trú theo chu kỳ điều trị 47 3.3.4.2 Phân tích ADE thời gian ngoại trú theo chu kỳ điều trị 49 3.3.5 Xử trí biến cố bất lợi thuốc 50 3.3.5.1.Xử trí ADE thuốc dùng phối hợp 50 3.3.5.2 Xử trí ADE cận lâm sàng 52 3.3.5.3 Xử trí ADE lâm sàng 52 CHƢƠNG BÀN LUẬN 54 4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 54 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới tính 54 4.1.2 Phân loại bệnh nhân UTĐTT 55 4.1.3 Đặc điểm phác đồ điều trị 56 4.2 GHI NHẬN CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI 58 4.2.1 Tổng kết số bệnh nhân gặp ADE số đợt điều trị gặp ADE 58 4.2.2 Các ADE ghi nhận đƣợc thời gian nội trú 59 4.2.3 Các ADE ghi nhận đƣợc thời gian ngoại trú 61 4.3 PHÂN TÍCH CÁC ADE GHI NHẬN ĐƢỢC 62 4.3.1 Phân tích biến cố bất lợi theo mức độ độc tính 62 4.3.2 Phân tích ADE theo thời điểm ghi nhận biến cố 62 4.3.3 Phân tích ADE theo phác đồ điều trị 64 4.3.4 Phân tích ADE theo chu kỳ điều trị 66 4.3.5 Xử trí biến cố bất lợi thuốc 67 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 5-FU 5-Fluorouracil ADE Adverse Drug Event: Biến cố bất lợi thuốc ADR Adverse drug reaction: Tác dụng không mong muốn AJJC American Joint Committee on Cancer: Ủy ban liên Mỹ ung thư BCTT Bạch cầu trung tính CEA Carcino embryonic antigen: Kháng nguyên ung thư bào thai CT Computed Tomography: Chụp cắt lớp vi tính CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events: Tiêu chuẩn đánh giá độc tính tác dụng phụ hóa chất Viện Ung thư quốc gia Mỹ EGFR Epidermal growth factor receptor: Yếu tố tăng trưởng biểu bì FAP Familial Adenomatous Polypois: Bệnh đa polyp tuyến gia đình FJP Familial Juvenile Polyps: Hội chứng đa polyp người trẻ NCCN National Comprehensive Cancer Network - Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ P/Ư Phản ứng TTM Truyền tĩnh mạch UTĐTT Ung thư đại trực tràng UTĐT Ung thư đại tràng UTTT Ung thư trực tràng VEGF Vascular endothelial growth factor: Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu DANH MỤC CÁC BẢNG STT Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1 Đánh giá tổng hợp giai đoạn ung thư 10 Bảng 1.2 Lựa chọn phác đồ tiêu chuẩn theo guideline NCCN năm 2015 18 Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi giới tính 28 Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân theo vị trí ung thư 29 Bảng 3.3 Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 29 Bảng 3.4 Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di 30 Bảng 3.5 Đặc điểm bệnh nhân theo phác đồ điều trị 32 Bảng 3.6 Đặc điểm lựa chọn phác đồ giai đoạn bệnh 33 Bảng 3.7 10 Bảng 3.8 11 Bảng 3.9 Tỷ lệ gặp ADE ghi nhận thông qua vấn 37 12 Bảng 3.10 Tỷ lệ ADE ghi nhận thời gian ngoại trú 38 13 Bảng 3.11 14 Bảng 3.12 15 Bảng 3.13 16 Bảng 3.14 17 Bảng 3.15 18 Bảng 3.16 Các ADE thời gian nội trú theo chu kỳ điều trị 48 19 Bảng 3.17 Các ADE thời gian ngoại trú theo chu kỳ điều trị 50 20 Bảng 3.18 Các thuốc dùng phối hợp trước truyền hóa chất 51 21 Bảng 3.19 Theo dõi số cận lâm sàng bệnh nhân 52 22 Bảng 3.20 Theo dõi số lâm sàng bệnh nhân 53 Tổng kết số bệnh nhân gặp ADE số đợt điều trị gặp ADE Tỷ lệ gặp ADE thông qua theo dõi xét ngiệm cận lâm sàng Mức độ độc tính ADE gặp thời gian nội trú Mức độ độc tính ADE gặp thời gian ngoại trú Các ADE theo thời điểm nội trú ngoại trú Các ADE thời gian nội trú theo phác đồ điều trị Các ADE thời gian ngoại trú theo phác đồ điều trị 34 36 40 42 43 45 47 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ STT Hình Tên hình Hình 3.1 Tổng kết đợt điều trị hóa chất theo dõi Hình 3.2 10 ADE có tỷ lệ gặp số đợt điều trị nhiều Trang 31 35 PHỤ LỤC PHÂN LOẠI ĐỘC TÍNH HĨA CHẤT CHỐNG UNG THƢ Độ Độ Độ Độ Độc tính Hệ tiêu hóa Buồn nơn Mất ngon miệng khơng làm thay đổi thói quen ăn uống Nơn (số lần/24h) 1-2 lần(cách phút) Khơ miệng Có triệu chứng không làm thay đổi chế độ ăn; tiết nước bọt 0,2 ml/phút Viêm niêm mạc miệng Không đau đau nhẹ Đau bụng Nhẹ Giảm ăn uống đường miệng không giảm cân đáng kể; nước thiếu dinh dưỡng - lần (cách phút) Việc ăn uống đường Buồn nôn miệng không đủ khả cung cấp calo dịch; đặt ống nuôi định nhập viện ≥ lần (cách phút); đặt ống nuôi dày định nhập viện Có triệu chứng trung Khơng thể ăn bình; thay đổi chế đường miệng; có độ ăn (phải ăn thức định nuôi ăn đặt ăn nhiều nước; chất ống thông dày; tiết bôi trơn, súp); tiết nước bọt 39,0 - 40,00C Rét run tồn thân trung bình, định thuốc gây nghiện Đau vừa, ảnh hưởng đến hoạt động bình thường miệng phận sinh dục Mẹt mỏi không thuyên giảm nghỉ ngơi, tự chăm sóc thân đến bất thường điện giải dịch; định chăm sóc ICU - - - - - - - >400C ≤ 24h >400C >24h Tử vong Nghiêm trọng kéo dài, không đáp ứng với thuốc gây nghiện Đau dội, khơng thể tự chăm sóc thân Phản ứng Đau nhẹ, có Đau, phù nề, viêm vị trí tiêm khơng có triệu chứng tĩnh mạch liên quan (ban đỏ, ngứa, nóng) Hệ tạo máu Thiếu máu HGB < LLN - 100g/L HGB < 100 - 80g/L Loét hoại tử, tổn thương mô nghiêm trọng, định phẫu thuật can thiệp Hậu đe dọa tính mạng, định can thiệp khẩn cấp HGB