BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN NAM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO MANGIFERIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN NAM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO MANGIFERIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Ngọc Bùng HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Sau trình thực nghiệm, hoàn thành nội dung Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dược học Tôi xin chân thành cảm ơn Thầy giáo PGS.TS Phạm Ngọc Bùng, thầy trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình, gợi mở nhiều ý tưởng để hoàn thành công việc Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Th.S Võ Quốc Ánh quan tâm sát sao, giúp làm sáng tỏ nhiều vấn đề động viên lúc gặp khó khăn Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy cô, anh chị tổ Hóa lý Bộ môn Vật lý - Hóa lý tạo nhiều điều kiện thuận lợi để có đủ thời gian, phương tiện hoàn thành chương trình đào tạo Tôi xin cảm ơn Ban Giám hiệu Nhà trường đồng ý, hỗ trợ để tham dự khóa học; xin cảm ơn thầy cô giáo, anh chị đồng nghiệp Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Phòng Sau Đại học, Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương giúp đỡ để tiến hành thực nghiệm hoàn thành khóa học Trong suốt khóa học Thạc sĩ trường Đại học Dược Hà Nội, nhận nhiều quan tâm nhân lực, vật chất thời gian hệ thầy cô, đồng nghiệp, bạn bè, bạn sinh viên; động viên, nuôi dưỡng tình cảm gia đình Tôi xin trân trọng cảm ơn tất chân tình lòng nhiệt thành Hà Nội, tháng 10 năm 2015 Học viên Đào Văn Nam MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 MANGIFERIN 1.1.1 Nguồn gốc 1.1.2 Cấu tạo hóa học, tính chất lý hóa .2 1.1.3 Tác dụng kháng virus 1.1.4 Một số tác dụng sinh học khác 1.1.5 Một số nghiên cứu mangiferin .5 1.2 HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO .6 1.2.1 Đặc điểm, thành phần 1.2.2 Các yếu tố ảnh hƣởng biện pháp đảm bảo độ ổn định 1.3 PHƢƠNG PHÁP KẾT TỦA DO THAY ĐỔI DUNG MÔI 11 1.3.1 Động học trình kết tủa .11 1.3.2 Các yếu tố ảnh hƣởng tới kích thƣớc tiểu phân 11 1.3.3 Một số kĩ thuật kết tủa để bào chế tiểu phân nano 13 Chƣơng NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 16 2.1.1 Hóa chất, nguyên liệu .16 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ .17 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.2.1 Phƣơng pháp bào chế tiểu phân nano MGF cách thay đổi dung môi 18 2.2.2 Phƣơng pháp xây dựng công thức phƣơng pháp bào chế tiểu phân nano MGF 18 2.2.3 Phƣơng pháp xây dựng công thức hỗn dịch nhỏ mắt nano MGF 18 2.2.4 Phƣơng pháp đông khô .19 2.2.5 Phƣơng pháp định lƣợng mangiferin 19 2.2.6 Phƣơng pháp xác định độ tan MGF 20 2.2.7 Phƣơng pháp xác định hàm lƣợng nƣớc chuẩn độ Karl Fisher .20 2.2.8 Phƣơng pháp xác định phân bố KTTP, zeta .21 2.2.9 Phƣơng pháp phân tích nhiễu xạ tia X .21 2.2.10 Phƣơng pháp quét nhiệt lƣợng vi sai 21 2.2.11 Phƣơng pháp đo độ nhớt 22 2.2.12 Phƣơng pháp đánh giá kích ứng mắt thỏ .22 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1 XÂY DỰNG ĐƢỜNG CHUẨN ĐỂ ĐỊNH LƢỢNG MANGIFERIN 25 3.1.1 Phƣơng pháp quang phổ UV 25 3.1.2 Phƣơng pháp HPLC 26 3.2 XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO MANGIFERIN 27 3.2.1 Xác định độ tan mangiferin số dung môi 27 3.2.2 Xây dựng phƣơng pháp kết tủa MGF thay đổi dung môi 28 3.2.3 Xây dựng công thức bào chế tiểu phân nano mangiferin 34 3.3 XÂY DỰNG CÔNG THỨC HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO 38 3.3.1 Lựa chọn nồng độ .38 3.3.2 Khảo sát kĩ thuật đông khô .38 3.3.3 Lựa chọn môi trƣờng phân tán 42 3.4 ĐỀ XUẤT QUY TRÌNH BÀO CHẾ 49 3.4.1 Quy trình bào chế .49 3.4.2 Mô tả quy trình 50 3.5 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO MANGIFERIN 51 3.5.1 Dạng thù hình tiểu phân nano MGF 51 3.5.2 Độ tan tiểu phân MGF .55 3.5.3 Độ nhớt hỗn dịch 55 3.5.4 Đặc điểm, độ ổn định bột đông khô 56 3.5.5 Đặc tính hỗn dịch sau pha lại .57 3.5.6 Đánh giá đặc tính kích ứng hỗn dịch bào chế đƣợc 57 Chƣơng BÀN LUẬN 59 4.1 VỀ PHƢƠNG PHÁP KẾT TỦA DO THAY ĐỔI DUNG MÔI 59 4.1.1 Ảnh hƣởng nồng độ 59 4.1.2 Ảnh hƣởng dung môi DMSO 59 4.1.3 Ảnh hƣởng yếu tố khác 60 4.2 VỀ ẢNH HƢỞNG CỦA THÀNH PHẦN TRONG CÔNG THỨC ĐẾN ĐỘ BỀN CỦA HỖN DỊCH 60 4.3 VỀ TÍNH KÍCH ỨNG MẮT CỦA HỖN DỊCH BÀO CHẾ ĐƢỢC .62 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 63 KẾT LUẬN 63 KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADN Acid desoxyribonucleic ARN Acid ribonucleic BP Dƣợc điển Anh (British Pharmacopoeia) C.EL Cremophor EL CDH Chất diện hoạt CT Công thức DCM Dicloromethan DMSO Dimethyl sulfoxid ĐK Đông khô H.K15 HPMC K 15M HPC Hydroxypropyl cellulose HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HSV Herpes simplex virus KT Kích thƣớc KTTB Kích thƣớc trung bình KTTP Kích thƣớc tiểu phân KTTPTB Kích thƣớc tiểu phân trung bình Man Mannitol MGF Mangiferin NaCMC Natri carboxymethyl cellulose NSX Nhà sản xuất P407 Poloxame 407 PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index) PEG Polyethylen glycol PLM Polyme PTFE Polytetrafluoroethylen PVA Polyvinyl acohol PVP Polyvinylpyrrolidon SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SFCO2 CO2 siêu tới hạn (Supercritical Fluids CO2) T20 Tween 20 T40 Tween 40 TB Trung bình Tr.P Transcutol P USP Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopeia) DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng 3.1: Độ hấp thụ dung dịch MGF nồng độ khác 25 Bảng 3.2: Diện tích píc mẫu có nồng độ MGF khác 27 Bảng 3.3 Độ tan MGF số dung môi 28 Bảng 3.4: Đặc điểm hỗn dịch bào chế với nồng độ MGF khác 28 Bảng 3.5: Kích thƣớc tiểu phân mẫu sau phân tán lại nƣớc 29 Bảng 3.6: Đặc điểm hỗn dịch sử dụng thiết bị bào chế khác (n = 3) 31 Bảng 3.7: KTTP nồng độ MGF dịch lọc tác động lực phân tán khoảng thời gian khác 32 Bảng 3.8: Ảnh hƣởng tốc độ ly tâm (n = 3) 33 Bảng 3.9: Ảnh hƣởng chất diện hoạt đến tiểu phân MGF 35 10 Bảng 3.10: KTTP hỗn dịch với công thức bào chế khác 36 11 Bảng 3.11: Kết đánh giá độ lặp lại phƣơng pháp bào chế 38 12 Bảng 3.12: Đặc tính bánh đông khô với cách thức làm lạnh giai đoạn tiền đông khác 39 13 Bảng 3.13: KTTP MGF phối hợp với tá dƣợc tạo khung khác 40 14 Bảng 3.14: Sản phẩm đông khô sử dụng mannitol, tỉ lệ thành phần chất thay đổi 41 15 Bảng 3.15: Ảnh hƣởng PVA HPMC K15M tới hỗn dịch MGF 43 16 Bảng 3.16: Ảnh hƣởng chất diện hoạt NaCl tới KTTP hỗn dịch MGF 44 17 Bảng 3.17: Sự phân hủy MGF pH khác 46 18 Bảng 3.18: Đặc tính hỗn dịch thay đổi cách điều chỉnh pH 47 19 Bảng 3.19: Kết đo độ nhớt hỗn dịch (nhiệt độ 20±0,1oC) 55 20 Bảng 3.20: Đặc tính bánh đông khô bảo quản tháng (n = 3) 56 21 Bảng 3.21: Đặc tính hỗn dịch sau pha lại (n = 3) 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Nguyễn Thị Mai Anh (2014), Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano piroxicam dùng cho nhãn khoa, Luận án Tiến sĩ Dƣợc học, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, Hà Nội Bộ môn Vật lý - Hóa lý Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội (2014), Hóa lý Dược, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, Hà Nội CMP Media Asia Pte Ltd (2006), Cẩm nang sử dụng thuốc - MIMS Việt Nam, Lần xuất thứ 28, trang 228, Nhà xuất Wong Mei Chan Trần Hữu Dũng (2013), "Nghiên cứu khả kích ứng thuốc nhỏ mắt hỗn dịch mangiferin mắt thỏ", Tạp chí Dược học, 5, trang 44-49 Võ Xuân Minh Phạm Thị Minh Huệ (2013), Công nghệ nano liposom ứng dụng dược phẩm, mỹ phẩm, Tài liệu Sau Đại học, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Hữu Phú (2009), Hóa lý hóa keo, trang 284-289, Nhà xuất Khoa học kỹ thuật, Hà Nội TIẾNG ANH Abdelwahed W., et al (2006), "Investigation of nanocapsules stabilization by amorphous excipients during freeze-drying and storage", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 63(2), pp.87-94 10 Abdelwahed W., et al (2006), "Freeze-drying of nanoparticles: Formulation, process and storage considerations", Advanced Drug Delivery Reviews, 58(15), pp.1688-713 11 Ain-Ai A and Gupta P K (2008), "Effect of arginine hydrochloride and hydroxypropyl cellulose as stabilizers on the physical stability of high drug loading nanosuspensions of a poorly soluble compound", International Journal of Pharmaceutics, 351(1-2), pp.282-88 12 Ali H S M., et al (2011), "Hydrocortisone nanosuspensions for ophthalmic delivery: A comparative study between microfluidic nanoprecipitation and wet milling", Journal of Controlled Release, 149(2), pp.175-81 13 Andreu G P., et al (2005), "Iron complexing activity of mangiferin, a naturally occurring glucosylxanthone, inhibits mitochondrial lipid peroxidation induced by Fe2+-citrate", European Journal of Pharmacology, 513(1-2), pp.47-55 14 Carstensen J T (2001), Advanced pharmaceutical solids, pp.27-50, Marcel Dekker 15 Chan H K and Kwok P C L (2011), "Production methods for nanodrug particles using the bottom-up approach", Advanced Drug Delivery Reviews, 63(6), pp.406-16 16 Chen D R., et al (1995), "Electrospraying of conducting liquids for monodisperse aerosol generation in the nm to 1.8 μm diameter range", Journal of Aerosol Science, 26(6), pp.963-77 17 Chingunpitak J., et al (2008), "Formation, Physical Stability and In Vitro Antimalarial Activity of Dihydroartemisinin Nanosuspensions Obtained by Cogrinding Method", Drug Development and Industrial Pharmacy, 34(3), pp.314-22 18 Correia-da-Silva M., et al (2011), "Polysulfated xanthones: multipathway development of a new generation of dual anticoagulant/antiplatelet agents", J Med Chem., 54(15), pp.5373-84 19 D'Addio S M and Prud'homme R K (2011), "Controlling drug nanoparticle formation by rapid precipitation", Advanced Drug Delivery Reviews, 63(6), pp.41726 20 Dellamary L A., et al (2000), "Hollow porous particles in metered dose inhalers", Pharm Res, 17(2), pp.168-74 21 Duro R., et al (1999), "Interfacial Adsorption of Polymers and Surfactants: Implications for the Properties of Disperse Systems of Pharmaceutical Interest", Drug Development and Industrial Pharmacy, 25(7), pp.817-29 22 García D., et al (2003), "Mangifera indica L extract (Vimang) and mangiferin modulate mouse humoral immune responses", Phytotherapy Research, 17(10), pp.1182-87 23 Gómez-Zaleta B., et al (2006), "UV/VIS, 1H, and 13C NMR spectroscopic studies to determine mangiferin pKa values", Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 64(4), pp.1002-09 24 Guo F., et al (2011), "Beneficial effects of mangiferin on hyperlipidemia in high-fat-fed hamsters", Molecular Nutrition & Food Research, 55(12), pp.1809-18 25 Hou J., et al (2012), "Combination of mangiferin and dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin improves impaired glucose tolerance in streptozotocin-diabetic rats", Pharmacology, 90(3-4), pp.177-82 26 Hou Y., et al (2010), "Pharmacokinetic study of mangiferin in rat plasma and retina using high-performance liquid chromatography", Molecular Vision, 16, pp.1659-68 27 Hu J., et al (2004), "Stable Amorphous Danazol Nanostructured Powders with Rapid Dissolution Rates Produced by Spray Freezing into Liquid", Drug Development and Industrial Pharmacy, 30(7), pp.695-704 28 Kullu J., et al (2014), "Experimental and modeling studies on microwaveassisted extraction of mangiferin from Curcuma amada", Biotech, 4(2), pp.107-20 29 Lee J., et al (2008), "Characteristics of polymers enabling nano-comminution of water-insoluble drugs", International Journal of Pharmaceutics, 355(1-2), pp.328-36 30 Li Y J., et al (2008), "LC Determination and Pharmacokinetics Study of Mangiferin in Rat Plasma and Tissues ", Chromatographia, 67(11-12), pp.957-60 31 Lindfors L., et al (2006), "Amorphous Drug Nanosuspensions Inhibition of Ostwald Ripening", Langmuir, 22(3), pp.906-10 32 Liu H., et al (2012), "Metabolism and pharmacokinetics of mangiferin in conventional rats, pseudo-germ-free rats, and streptozotocin-induced diabetic rats", Drug Metab Dispos., 40(11), pp.2109-18 33 Liu R., et al (2010), "Effect of three penetration enhancers on corneal permeability of mangiferin in vitro", Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 35(23), pp.3131-5 34 Liu R., et al (2012), "Nanostructured lipid carriers as novel ophthalmic delivery system for mangiferin: Improving in vivo ocular bioavailability", Journal of Pharmaceutical Sciences, 101(10), pp.3833-44 35 Mishra P R., et al (2009), "Production and characterization of Hesperetin nanosuspensions for dermal delivery", International Journal of Pharmaceutics, 371(1-2), pp.182-89 36 Muller R H and Keck C M (2004), "Challenges and solutions for the delivery of biotech drugs - a review of drug nanocrystal technology and lipid nanoparticles", Journal of Biotechnology, 113(1-3), pp.151-70 37 Muruganandan S., et al (2002), "Mangiferin protects the streptozotocin-induced oxidative damage to cardiac and renal tissues in rats", Toxicology, 176(3), pp.165-73 38 Muruganandan S., et al (2005), "Effect of mangiferin on hyperglycemia and atherogenicity in streptozotocin diabetic rats", Journal of Ethnopharmacology, 97(3), pp.497-501 39 Niu Y., et al (2012), "Mangiferin Decreases Plasma Free Fatty Acids through Promoting Its Catabolism in Liver by Activation of AMPK", PLoS ONE, 7(1), pp.e30782 40 Pal P B., et al (2013), "Mangiferin, a Natural Xanthone, Protects Murine Liver in Pb(II) Induced Hepatic Damage and Cell Death via MAP Kinase, NF-κB and Mitochondria Dependent Pathways", PLoS ONE, 8(2), pp.e56894 41 Particle Sciences Drug development services (2009), "Physical Stability of Disperse Systems", Technical Brief 42 Ploehn H J and Russel W B (1990), "Interactions Between Colloidal Particles and Soluble Polymers", Advances in Chemical Engineering, 15, pp.137-228 43 Pongpeerapat A., et al (2008), "Formation mechanism of colloidal nanoparticles obtained from probucol/PVP/SDS ternary ground mixture", International Journal of Pharmaceutics, 352(1-2), pp.309-16 44 Qiu Y W., et al (2007), "Synthesis of mangiferin derivates and study their potent PTP1B inhibitory activity", Chinese Chem Lett., 18(11), pp.1323-26 45 Rajendran P., et al (2008), "Effect of mangiferin on benzo(a)pyrene induced lung carcinogenesis in experimental Swiss albino mice", Nat Prod Res, 22, pp.672-80 46 Rowe R C., et al (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Pharmaceutical Press, UK 47 Singh S K., et al (2009), "Phytochemical and pharmacological investigations on mangiferin", Herba polonica, 55(1), pp.126-39 48 Sinha B., et al (2013), "Bottom-up approaches for preparing drug nanocrystals: Formulations and factors affecting particle size", International Journal of Pharmaceutics, 453(1), pp.126-41 49 Sinko P J (2006), Martin's Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 5th edition, Lippincott Williams & Wilkins, USA 50 Stoilova I., et al (2005), "Antimicrobial and antioxidant activity of the polyphenol mangiferin", Herba Polonica, 51, pp.37-44 51 Tam J M., et al (2010), "Templated open flocs of anisotropic particles for pulmonary delivery with pressurized metered dose inhalers", Journal of Pharmaceutical Sciences, 99(7), pp.3150-65 52 Teng, et al (2010), "Novel mangiferin calcium salts, the method for its preparation and its use", United States Patent Application Publication, No US 2010/0249046 A1 53 Van Eerdenbrugh B., et al (2008), "Top-down production of drug nanocrystals: Nanosuspension stabilization, miniaturization and transformation into solid products", International Journal of Pharmaceutics, 364(1), pp.64-75 54 Van Eerdenbrugh B., et al (2009), "A screening study of surface stabilization during the production of drug nanocrystals", Journal of Pharmaceutical Sciences, 98(6), pp.2091-103 55 Venugopal R., et al (2007), "In vitro protective effect of mangiferin against glycated protein-iron chelate induced toxicity in human umbilical vein endothelial cells", Journal of Biological Sciences, 7(7), pp.1227-32 56 Wang R R., et al (2011), "Mangiferin, an Anti-HIV-1 Agent Targeting Protease and Effective against Resistant Strains", Molecules, 16(5), pp.4264-77 57 Wang X., et al (2013), "Increased absorption of mangiferin in the gastrointestinal tract and its mechanism of action by absorption enhancers in rats", Drug Dev Ind Pharm., 39(9), pp.1408-13 58 Williams I R O., et al (2008), Advanced Drug Formulation Design to Optimize Therapeutic Outcomes, Taylor & Francis Group, New York, USA 59 Wu L., et al (2011), "Physical and chemical stability of drug nanoparticles", Advanced Drug Delivery Reviews, 63, pp.456-69 60 Xu S and Dai W G (2013), "Drug precipitation inhibitors in supersaturable formulations", International Journal of Pharmaceutics, 453(1), pp.36-43 61 Yang X (2013), "Host–guest inclusion system of mangiferin with βcyclodextrin and its derivatives", Materials Science and Engineering C, 33, pp.2386-91 62 Yao Y B., et al (2010), "Effects of mangiferin on cell cycle status and CDC2/Cyclin B1 expression of HL-60 cells", Zhong Yao Cai, 33(1), pp.81-5 63 Yoshikawa M., et al (2001), "Polyphenol constituents from salacia species: quantitative analysis of mangiferin with glucosidase and aldose reductase inhibitoryactivities", J Pharmac Soc., 121, pp.371-8 64 Yoshimi N., et al (2001), "The inhibitory effects of mangiferin, a naturally occurring glucosylxanthone, in bowel carcinogenesis of male F344 rats", Cancer Letters, 163(2), pp.163-70 65 Zhang X., et al (2006), "Preparation of All-Trans Retinoic Acid Nanosuspensions Using a Modified Precipitation Method", Drug Development and Industrial Pharmacy, 32(7), pp.857-63 66 Zheng M S and Lu Z Y (1989), "Antiviral effect of mangiferin and isomangiferin on herpes simplex virus", Zhongguo Yao Li Xue Bao, 10(1), pp.85-90 67 Zhu X M., et al (1993), "Antiviral activity of mangiferin against herpes simplex virus type in vitro", Zhongguo Yao Li Xue Bao, 14(5), pp.452-4 PHỤ LỤC Phụ lục Sắc ký đồ số mẫu định lƣợng Phụ lục Kết đo kích thƣớc tiểu phân zeta Phụ lục Kết thử kích ứng mắt thỏ PHỤ LỤC 1: SẮC KÝ ĐỒ MỘT SỐ MẪU ĐỊNH LƢỢNG Hình 1: Sắc ký đồ mẫu bào chế máy đồng hóa UniDriver X1000 Hình 2: Sắc ký đồ hỗn dịch pH 6,5 sau 30 ngày bảo quản nhiệt độ 40oC Hình 3: Sắc ký đồ hỗn dịch sử dụng hệ đệm acid boric/ natri borat PHỤ LỤC 2: KẾT QUẢ ĐO KÍCH THƢỚC TIỂU PHÂN, THẾ ZETA a b Hình 4: Mẫu MGF sau bào chế (a) phân bố KTTP, (b) zeta Hình 5: Phân bố KTTP mẫu sau đông khô, KTTB 372,0 nm Hình 6: Phân bố KTTP hỗn dịch MGF sau ngày, KTTB 401,8 nm a b Hình 7: Hỗn dịch MGF sau bảo quản 15 ngày (a) phân bố KTTP, (b) zeta PHỤ LỤC 3: KẾT QUẢ THỬ KÍCH ỨNG TRÊN MẮT THỎ [...]... nghiệm trên mắt thỏ [6] Nhằm đảm bảo độ ổn định của mangiferin trong chế phẩm và tăng sinh khả dụng của thuốc, chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên cứu bào chế hỗn dịch nhỏ mắt nano mangiferin với mục tiêu: 1 Xây dựng đƣợc công thức và phƣơng pháp bào chế hỗn dịch nhỏ mắt nano mangiferin 2 Đánh giá đƣợc một số đặc tính của hỗn dịch bào chế đƣợc 1 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1 MANGIFERIN 1.1.1 Nguồn gốc Mangiferin. .. là mangiferin heptasulfat có độ ổn định cao, khả năng hòa tan tốt [18],[52] 5 1.2 HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO 1.2.1 Đặc điểm, thành phần Hỗn dịch nano là hệ phân tán dị thể của chất rắn trong chất lỏng, trong đó tiểu phân phân tán có kích thƣớc 1 - 1000 nm Hỗn dịch nhỏ mắt nano là chế phẩm vô khuẩn đƣợc dùng để nhỏ vào mắt Hỗn dịch gồm các thành phần cơ bản nhƣ sau: - Dƣợc chất ở dạng rắn hoặc tan một phần... lipid máu Hiện nay mangiferin đã đƣợc chiết xuất thành nguyên liệu làm thuốc, các dạng bào chế đang lƣu hành và nghiên cứu ở Việt Nam là viên nang, kem bôi da, mỡ tra mắt, hỗn dịch tra mắt [6] Tuy nhiên trong quá trình sử dụng và bảo quản, dạng kem không ổn định, mangiferin dễ bị oxy hóa làm thuốc biến màu và giảm nhanh hàm lƣợng Bên cạnh đó, kết quả nghiên cứu đã công bố cho thấy hỗn dịch gây kích ứng... Xây dựng công thức bào chế tiểu phân nano MGF a Lựa chọn dung môi - Đánh giá ảnh hƣởng của loại dung môi, nồng độ MGF trong dung môi, tỉ lệ dung môi đến KTTP hỗn dịch và quá trình bào chế - Tiêu chí lựa chọn: KTTP MGF nhỏ (< 500 nm), quá trình bào chế thuận lợi b Lựa chọn chất diện hoạt, polyme - Đánh giá ảnh hƣởng của loại tá dƣợc và tỉ lệ tá dƣợc đến đặc điểm hỗn dịch khi bào chế, KTTP và thế zeta... ức chế protease Năm 2002, Công ty Dƣợc Trung ƣơng Huế đã thực hiện đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ Nghiên cứu kỹ thuật bào chế mỡ tra mắt và kem bôi da chứa hoạt chất Mangiferin để điều trị các bệnh do virus Herpes simplex gây ra ở mắt và da” và đã sản xuất thành công thuốc mỡ tra mắt 2% [6] Mặc dù đã đƣợc đƣa vào điều trị song thuốc mỡ tra mắt gây nhiều bất tiện cho ngƣời dùng, do vậy các dạng bào. .. cho việc chế tạo hỗn dịch thuốc xông hít có độ bền động học cao bằng cách thay đổi tỉ trọng tiểu phân phân tán [20] Tuy nhiên phƣơng pháp này khá hạn chế ứng dụng cho hỗn dịch nano tinh thể do để tạo cấu trúc có độ xốp cao thƣờng phải có điều kiện đặc biệt về dƣợc chất và môi trƣờng phân tán b Sự chuyển dạng thù hình Tùy thuộc vào công thức và kĩ thuật bào chế mà các tiểu phân trong hỗn dịch nano tồn... dụng trên hệ miễn dịch, chống phóng xạ, bảo vệ tuần hoàn,…[22],[47],[50] 1.1.5 Một số nghiên cứu về mangiferin Mặc dù có nhiều tác dụng sinh học nổi trội, MGF có nhƣợc điểm là độ tan thấp và tính thấm kém, do vậy các nghiên cứu đƣợc tiến hành theo hƣớng thay đổi dạng bào chế, sử dụng tá dƣợc phù hợp làm thay đổi đặc tính, tăng sinh khả dụng Năm 2012, Liu R và cộng sự [34] đã bào chế hệ nano lipid rắn... Thử nghiệm sơ bộ Thăm dò ở mức liều tối đa: dùng 01 thỏ, nhỏ vào mắt chứng (trái) 0,1 ml dung dịch tiêm truyền NaCl 0,9%, song song nhỏ vào mắt thử (phải) 0,1 ml mẫu thử Quan sát ngay sau khi nhỏ mắt và ở các thời điểm khác nhau sau khi nhỏ thuốc, đánh giá mức độ tổn thƣơng, các phản ứng kích ứng nghiêm trọng, sự khác biệt giữa mắt nhỏ mẫu thử và mắt chứng ở mức liều tối đa Trên cơ sở kết quả thu đƣợc... mống mắt, phản ứng của mắt với ánh sáng, so sánh giữa mắt thử với mắt chứng 23 - Chấm điểm và phân loại những dấu hiệu quan sát đƣợc theo bảng phân loại hệ thống tổn thƣơng mắt (theo OECD 405, đƣợc trình bày ở phụ lục 3) Nếu có bất kì mục nào ở các thời điểm nghiên cứu đƣợc đánh giá điểm (≥1 điểm), mắt đƣợc coi là có kích ứng 24 Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 XÂY DỰNG ĐƢỜNG CHUẨN ĐỂ ĐỊNH LƢỢNG MANGIFERIN. .. KTTP MGF nhỏ (< 500 nm), tủa MGF dễ phân tán, hiệu suất cao 2.2.3 Phƣơng pháp xây dựng công thức hỗn dịch nhỏ mắt nano MGF 2.2.3.1 Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố tới độ bền động học của hỗn dịch 18 - Yếu tố khảo sát: nồng độ MGF, loại và nồng độ polyme, loại và nồng độ chất diện hoạt, chất điện ly, tá dƣợc đông khô - Tiêu chí đánh giá: phân bố KTTP, thế zeta, khả năng phân tán lại của hỗn dịch sau ... kết nghiên cứu công bố cho thấy hỗn dịch gây kích ứng thử nghiệm mắt thỏ [6] Nhằm đảm bảo độ ổn định mangiferin chế phẩm tăng sinh khả dụng thuốc, thực đề tài: Nghiên cứu bào chế hỗn dịch nhỏ mắt. .. nhỏ mắt nano mangiferin với mục tiêu: Xây dựng đƣợc công thức phƣơng pháp bào chế hỗn dịch nhỏ mắt nano mangiferin Đánh giá đƣợc số đặc tính hỗn dịch bào chế đƣợc Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 MANGIFERIN. .. [18],[52] 1.2 HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO 1.2.1 Đặc điểm, thành phần Hỗn dịch nano hệ phân tán dị thể chất rắn chất lỏng, tiểu phân phân tán có kích thƣớc - 1000 nm Hỗn dịch nhỏ mắt nano chế phẩm vô khuẩn