NGHIÊN CỨU CẢI TIÉN QUY TRÌNH TỔNG HỢP PROPACETAMOL Vũ Văn Tuấn'; Vũ Văn Bích' PGS.TS Nguyễn Đình Luyện^; ThS Nguyễn Văn Giang^ ‘Lớp MIK64 - Trường Đại học Dược Hà Nội ^Bộ môn Công nghiêp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội Từ khóa: 4-hydroxyacetalinid, paracetamol, propacetamol, prodrug Tóm tắt Propacetamol hydroclorỉd tổng hợp từ paracetamol qua chất trung gian p-acetamidophenyl monocloroacetat giai đoạn: o-cloroacetyl hóa 4hỵdroxyacetanilid; alkyl hoá cuối tạo muối hydroclorid cấu trúc propacetamol p-acetamidophenyl monocloroacetat khẳng định nhờ phương pháp phân tích phổ IR, ’H-NMR, ‘^C-NMR MS Đặt vấn đề Hiện nay, paracetamol thuốc giảm đau, hạ sốt sử dụng phổ biến tính an toàn, hiệu dung nạp tốt thuốc người bệnh [5] Trong số trường họp cần cho tác dụng nhanh: trẻ sốt cao co giật, bệnh nhân hôn mê không uống được, sau phẫu thuật việc nhanh chóng đưa paracetamol vào cho bệnh nhân có ý nghĩa quan trọng để hạ sốt, giảm đau [3] Tuy nhiên, paracetamol chất tan dễ bị thủy phân oxy hóa nước nên bào chế bảo quản dạng thuốc tiêm gặp nhiều khó khăn hạn chế Đứng trước yêu cầu này, tiền thuốc propacetamol tổng hợp đưa vào sử dụng rộng rãi dạng thuốc bột vô khuân để pha tiêm Propacetamol tiền chất sinh học paracetamol Chất thủy phân nhanh chóng esterase huyết tương giải phóng paracetamol sau tiêm tĩnh mạch tiêm bắp [4], Để giảm bớt phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu nhập khấu, tạo tiền đề cho nghiên cứu nước sau này, thực đề tài '‘'Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp propacetamor Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu Nguyên liệu 4-hydroxyacetanilid (paracetamol) sản phẩm sau thực tập phòng thí nghiệm tổng họp hóa dược - Bộ môn Công nghiệp Dược hóa chất cần thiết khác có nguồn gốc Sigma, Merck Trung Quốc Phương pháp nghiên cứu Propacetamol hydroclorid tổng hợp theo sơ đồ sau: ỌH Ì - C H - C d o , 1, I h „ X ^ ^ HCI NHAc p-Acetamidophenoxy cloroacetat nhac Propacetamol base NHAc Propacetamol hydroclorid Sơ đồ 1: Các phản ứng tổng hợp propacetamol hydroclorid từ paracetamol [2, ] - Sắc kí lóp mỏng (SKLM) với hệ dung môi thích hợp theo dõi phản ứng đánh giá độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp Nhiệt độ nóng chảy đo máy EZ Melt, cấu trúc chất khẳng định phương pháp phổ IR, MS, 'H-NMR Kiểm nghiệm hàm lượng propacetamol hydroclorid theo tiêu chuẩn BP 2010 (chuẩn độ môi trường khan) [1] Kết Tổng hợp / 7-acetamidophenyl monocloroacetat (PAPC) Chúng sử dụng tác nhân: cloroacetyl clorid (CICH2COCI) anhydrid acetic monocloroacetic Với tác nhân cloroacetyl clorid Tổng hợp cloroacetyl clorid: Đun hồi lưu hỗn họp gồm 10,Og (0,106 mol) acid monocloroacetic với 1 , ml SOCI2 (0,148 mol) nhiệt độ 80°c Kết thúc phản ứng, cất lẩy sản phẩm phân đoạn 100-106°c Thu 7,3 3g monocloroacetyl clorid (hiệu suất 61,2%) Sau đó, Sản phẩm monocloroacetyl clorid đem thực phản ứng tổng hợp PAPC [6 ] Tổng họp PAPC: Hòa tan 6,0g paracetamol (0,04 mol) 10,0 ml THF, thêm 4,8 ml pyridin (0,06 mol), khuấy cho hỗn họp tan hoàn toàn Sau đó, khối phản ứng làm lạnh xuống 5°c nhỏ từ từ hết 3,20 ml (0,04 mol) cloroacetyl clorid Sau trình nhỏ kết thúc, phản ứng khuấy thêm Hỗn hợp phản ứng xong cất để loại bớt THF, sau rót từ từ hỗn hợp vào 50,0 ml nước đá Lọc tủa tạo thành, kết tinh lại ethanol 96% Sẩy tủa 60°c giờ, thu 7,3 Ig PAPC chất rắn màu trắng, bông, xốp, t°nc:183-185°C (tài liệu [6 ] 185-186°C), hiệu suất: 80,2%; R f= ,5 (CH2Cl2 :MeOH=2 :l); IR(KBr), (cm'’): 3272,08 (NHani.d), 1765,61 (C=Oester), 1665,68 íc=^0,mià) ■ ESI-MS (m/z): 225,9([M-H]-) 'H-NMR (500 M H z,), ỗ (ppm): 2,04 (3H, S, CHsC^O); 4,66(2H; s ; -CH2CO-); 7,1 (2H; d; J=9; H2., HéO; ,6 (2H; d; J=9; H H 5O; 10,02 (IH; s; -NHCOẠ Với tác nhân anhydrid acetic monocloroacetic - Tổng hợp tác nhân acyl hóa anhydrid acid hỗn tạp Đun hồi lưu hỗn họp gồm 10,Og acid monocloroacetic (0,11 mol) 12,0 ml anhydrid acetic (0,13 mol) 138-140°c 4,5 Sau để nguội cất hỗn hợp 80°c áp suất giảm để loại acid acetic thể tích khoảng 20,0 ml Thu dung dịch màu vàng nhạt sử dụng để tổng hợp PAPC - PAPC tổng hợp theo bước sau Hòa tan 6,0g paracetamol (0,04 mol) 10,0 ml THF, thêm 4,8 ml pyridin (0,06 mol), khuấy cho hỗn họp tan hoàn toàn, nhỏ từ từ ,0 ml anhydrid acetic monocloroacetic vào dung dịch, đồng thời làm lạnh 0-5°C Sau phản ứng kết thúc, hỗn họp sau phản ứng đem cất để loại bớt THF, sau rót từ từ hỗn họp vào 80,0 ml nước đá Lọc tủa tạo thành, kết tinh lại ethanol 96% Sẩy tủa 60°c giờ, thu 5,47g PAPC chất rắn màu trắng, bông, xốp, t°nc:183-185°C (tài liệu [6 ] 185-186°C), hiệu suất: 60,1%; Rr=0,56 (CH2Cl2 :MeOH=2 :l); IR (KBr), V (cm''): 3272,08 (NHan^id), 1765,61 (C=Oester), 1665,68 (C=Oamid); ESI-MS (m/z): 225,9 ([M-2H]') 'H-NMR (500 MHz, DMSO), ô (ppm): 2,04 (3H, s, O Ì 3C=0 ), 4,66(2H; s; -CH 2CO-); 7,1 (2H, d, J-9; H2’, Hô'); 7,66 (2H, d, J=9, Hj'.HsO; 10,02 (IH; s; -NHCO-) Nâng cấp quy mô tổng hợp PAPC Từ hai quy trình trên, thấy việc sử dụng anhydrid hỗn tạp có nhiều UXI điểm tiến hành tổng hợp PAPC với quy mô 150 g/mẻ tác nhân anhydrid hỗn tạp với quy trình phần Ib: Bảng Kết tổng hợp PAPC từ paracetamol với nhân anhydrid hỗn tạp stt Paracetamol (g) Acid monocloroacetic (g) AC2O (ml) PAPC (g) Hiệu suất (%) Tnc ("C) 165,0 255,0 330,0 152,5 60,8 183-185 165,0 255,0 330,0 150,9 60,3 183-185 165,0 255,0 330,0 148,9 183-185 59,5 TB 165,0 255,0 330,0 150,5 60,2 183-185 Nhận xét: từ kêt quà thây, nâng câp quy mô hiệu suât trình tổng họp PAPC từ paracetamol cho hiệu suất ổn định 60,2% với tác nhân anhydrid hỗn tạp Tổng họp propacetamol base: Phương pháp 1: Hòa tan 10,Og PAPC (0,044 mol) vào 100,0 ml aceton nhiệt độ 45-50°C, sau thêm 15,1 g K 2CO3 (0,11 mol) khuấy liên tục để K 2CO3 phân tán đều, thêm tiếp 0,5g KI, khuấy 30 phút Sau nhỏ từ tò 11,75 ml diethylamin (Et)2NH (0,11 mol) vào hỗn hợp Sau nhỏ xong, tiếp tục khuấy 81 thêm nhiệt độ 50°c Khi kết thúc phản ứng, để nguội, lọc thu lấy dịch, sau cất kiệt để loại aceton diethylamin dư, thu propacetamol dạng dầu màu nâu đỏ Khối lượng 7,83g propacetamol base thô, dạng dầu, màu nâu đỏ Phương pháp 2: Cho vào bình cầu cổ 500 ml 17,5 ml (C 2H 5)2NH (0,17 mol), sau dung dịch làm lạnh nước đá bên bình cầu xuống ... Nâng cấp quy mô tổng hợp PAPC Từ hai quy trình trên, thấy việc sử dụng anhydrid hỗn tạp có nhiều UXI điểm tiến hành tổng hợp PAPC với quy mô 150 g/mẻ tác nhân anhydrid hỗn tạp với quy trình phần... cải tiến trình tạo muối hydroclorid cách sử dụng HCl đặc hòa với aceton theo tỉ lệ 1:1, hiệu suất có thấp việc áp dụng triển khai quy mô lớn khả thi Kết luận Với mục tiêu cải tiến quy trình tổng. .. cloroacetat nhac Propacetamol base NHAc Propacetamol hydroclorid Sơ đồ 1: Các phản ứng tổng hợp propacetamol hydroclorid từ paracetamol [2, ] - Sắc kí lóp mỏng (SKLM) với hệ dung môi thích hợp theo dõi