ĐÁNH GIÂ THÔNG TIN VỂ TƯƠNG TÁC THUỐC CỦẠ THUỐC ĐIÊU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU DẪN CHẤT STATIN TRONG CÁC cở sở DỮ LIỆU TRA CỨU THÔNG TIN THUỐC VIỆT NAM Nguyễn Thu Vân, Nguyễn Mai Hoa, Nguyễn Hoàng Anh Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Trường Đại học Dược Hà Nội SUMMARY Objectives: This study aimed a t evaiuating consistency in the listing and clinical significance ratings o f drug-drug interac­ tions (DDIs) with statins in six foreign drug interaction compendia and assess completeness o f information provided by Vietnamese drug Information resources Methods: the lists o f DDIs with statin drugs and the corresponding clinical significance ratings presented In the drug interactions appendix o f the British National Formulary, Stockiey's drug Interaction pocket companion, Thesaurus des interactions médicamenteuses, Hansten and Horn's Drug Interactions Analysis and Management, Drug interaction Facts and the MIcromedex-DRUG-REAX system were ail compared The intra-class correlation coefficient (ICC) was used to calculate the agreement among the resources A list o f DDIs with agreement o f a t least 4/6 compendia and fulfilled some criteria according to Bergk (2005) was developed to assess completeness o f Information on drug interaction provided by Vietnamese databases Results: a total o f 161 Inter­ actions were listed Only 17.4% DDIs were listed In compendia and 53.6% (15/28) o f them reached consensus o f clinical significance among all resources The ICC was under 0.4, Indicating poor agreement among the compendia Vietnamese databases varied greatly in completeness o f Information provided Conclusion: the disagreement among foreign compendia and insufficient information In Vietnamese resources is a main challenge to practitioners In choosing a reliable resource in routine practice Keywords: databases, drug Information, drug interaction, statins Đ ặ t vấn đề Tương tác thuốc (TTT) vấn đề phổ biến thực hành iâm sàng, gây hậu nghiêm trọng cho bệnh nhân Hiện nay, nhiều CSDL giới đâ phát triển nhằm đáp ứng nhu cấu tra cứu th ôn g tin TTT, hỗ trợ cán y tế việc sử dụng thuốc hợp lý Tuy nhiên, chênh lệch nhận định phần mểm điện tử lẫn sách chuyên khảo [3], [7] thách thức lớn đỗi với cán y tế trình tra cứu thông tin TTT, đặc biệt với thuốc có khả tương tác cao kèm theo hậu tương tác nguy hiểm nhóm statin (bệnh cơ, tiêu vân cấp) Nghiên cứu thực với mục tiêu đánh giá mức độ đóng thuận khả liệt kê nhận định mức độ có ý nghĩa lâm sàng cặp TTT với statin sở liệu (CSDL) tra cứu nước ngoài, th ời đánh giá khả bao quát thõng tin m ột sổ CSDL tra cứu tiếng Việt thường dùng TTT Kết vé thực trạng khả cung cấp thòng tin vẽ TTT CSDL tra cứu tiếng Việt giúp định hướng cho việc xây dựng m ột tài liệu chuyên khảo vềTTT tiếng Việt Đ ối tư ợ n g p h n g p h p n g h iê n cứu Đ ố i tư ợ n g Thông tin TTT thuốc nhóm statin: atorvastatin , flu vasta tin, pravastatin, rosuvastatin, sim vastatin tra cứu 13 CSDL, có CSDL tiế n g Việt: Dược th Quốc gia Việt Nam 2009 (DT), Tương tác thuốc ý định 2006 (TTCĐ),Thuốc biệt dược cách sử dụng 2010 (TBD), Vidal Việt Nam 2010 (VDVN), MIMS annual cẩm nang sử sụng thuốc 2010 (MA), MIMS cẩm nang nhà thuốc thực hành 2011 (MNT), MIMS online (MO); CSDL tiế n g Anh: British National Formulary 61 (BNF), Stockiey's drug interaction pocket companion 2010 (SPC), Drug Interaction Facts 2012 (DIF), Hansten and Horn's drug interaction analysis and managem ent 2011 (HH), Micromedex 2.0 - Reax system (MM); CSDL tiế n g Pháp:Thesaurus des interactions médicamenteuses 2010 (TIM) P h n g p h p n g h iê n u Đánh giá CSDL nước theo phương pháp Fulda (2000) [6] Vitry (2006) [9], liệt kê toàn cặpTTT với statin CSDL nước ngoài, thời ghi nhận mức độ tương tác nhận định M ột tương tác thuốc coi có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) "tương tác thuốc làm thay đổi hiệu điều trị và/hoặc độc tính m ột thuóc tới mức cẩn phải hiệu chỉnh liều có biện pháp can thiệp y khoa" [8] Dựa định nghĩa này, đưa quy ước để ghi nhận tương tác thuốc có YNLS CSDL sau [3]: liệu, thay đổi m ột cách có ý nghĩa dược động học dược lực học [4] Danh sách sử dụng để đánh giá khả bao quát thòng tin CSDL tiếng Việt theo tiêu chí; có phẩn tra cứu TTT không, cặpTTT danh sách có liệt kê không, có đé cập đến chế, hậu cách xử trí TTT hay không Riêng với CSDL tiếng Việt có nhận định mức độ tương tác MO TTCĐ, xác định tỷ lệ tương tác danh sách nhận định mức độ có YNLS CSDL Trong đó, tương tác coi có YNLS MO xếp vào mức độ (nghiêm trọng) mức độ (cân nhắc nguy cơ/lợi ích) TTCĐ xép vào mức độ (phổi hợp nguy hiểm) mức độ (cân nhắc nguy cơ/lợi ích) X iý sốỉiệu: sổ liệu xử lý phần mểm SPSS 15.0 Sừ dụng hệ sổ tương quan nội (intraclass correlation coefficient, ICC) để đánh giá mức s ỏ íig l Các mức âộ tương ỉác CÓYHLS Ịm g CSDL nước STT Tên tà i liệu Mức độ có ý nghĩa lâm sàng Drug interaction facts 2012 Mức độ 1: mức độ nặng, tài liệu y văn từ mức độ nghi ngờ, có khả năng, đáy đủ Mức độ 2: mức đô trung bình, tài liệu y vãn từ mức độ nghi ngờ, có khả năng, đẫy đủ Micromedex 2.0 Mức chõng chi định Mức đô nâng Phụ lục - British National For­ mulary 61 Các tương tác có khả gây hậu nghiêm trọng nên tránh phối hợp (kí hiệu dấu chấm) Stockley's drug interaction pocket companion 2010 Các tương tác gáy hậu đe doa tính mạng, nhà sàn xuất khuyên cáo chống chì định (kí hiệu dấu gạch chéo) Các tương tác gây hậu nghiêm trọng, cân hiệu chinh liéu theo dõi chặt chẽ (kí hiệu dấu chấm than) Thesaurus des interactions mé­ dicamenteuses 2010 Mức độ chổng chì định Mức độ không nên phối hợp Hansten and Horn's Drug interac­ tion analysis and management 2011 Mức độ 1: tránh phổi hợp, nguy lớn lợi ích Mức độ 2; nên tránh phói hợp, chì dùng m ột số trường hợp định Mức độ 3: cán can thiệp để giảm thiều nguy Loại trừ cặp TTT thuốc tương tác với statin sỗ đăng ký lưu hành Việt Nam m ặt tấ t CSDL, loại trừ cặp TTT sử dụng với mục đích điểu trị, cặp TTT thuốc với thức ăn, uống, ethanol, thuốc cặpTTT với thuốc mê đường hô hấp.Thống kê xác định tỷ lệ thuận vể thông tin CSDL Xây dựng danh sách TTT có YNLS thuận 4/6 CSDL, đóng thời, đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn theo phương pháp Bergk (2005): có đáy đủ chứng y văn, bất đóng xu hướng tác dụng tài độ đống thuận CSDL Nhận định hệ số ICC theo Fleiss (1986) [5] với mức ý nghĩa: 0,75 = tốt Kết n g h iê n cứu Đ n h g iá đ n g th u ậ n g iữ a cá c c s d ữ liệ u nước Đống thuận sở liệu vể khả nãng liệt kê tương tác Tiến hành liệt kê toàn cặp tương tác statin CSDL Sau loại trừ cặp tương tác theo tiêu chí đâ để ra, thu 161 cặp tương tác Bảng2.Đ6ĩigthíiậnvéliệtké tương tác CSDL tra ám nước CSDL n % 12 25,5 20,0 2CSDL n % 10 213 30,0 3CSDL N % 6,4 20,0 4CSDL n % 8,5 10,0 5CSDL n % 10 21,3 20,0 6CSDL % n 17,0 0 26 21 47 26,9 28,6 30,8 7,7 10 21,3 33,3 8,5 11,5 14,3 8,5 5 19,2 9,5 10,6 3,8 4,8 14,9 3 1 17 9,5 36,2 161 39 24,2 32 19,9 20 12,4 16 9,9 26 16,1 28 17,4 (*) Thuốc Atorvastatin Fluvastatin SỐTT 47 20 Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Tổng Ghi chú: (•) tâng 5Ố cặp T T T liệt kê tát cà C SD L cùa m ỗ i thuốc Sảng Hệ sỗ ICC thềlìiện sựâSng thuận CSDL v í Hệtk i tương tác Hoạt chất Hệ só ICC Atorvastatin Fluvastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Tất 0,304 0,089 0,169 0,200 0,403 0,271 8ởng Đổng tiìuận vể nhận địnhmđcđộ CÓYNLSgiữa C5DL nơ cỏu nưởc 2CSDL Thuốc Atorvastatin 3CSDL SCSDL 6CSDL # 10 50,0 20,0 10 Pravastatin 37,5 Rosuvastatin 100 50,0 50,0 18,8 100 20,0 57,1 Simvastatin 32 25,0 10,0 50,0 25,0 Fluvastatin Tổng 4CSDL # 20 35 25,0 16 18,8 26 40,0 17 12 70,6 26,9 28 15 53,6 Ghi chú: số lượng cặp T T T liệt k è lăn luợt 2-6 C SD L , số lượng cặp TTTđược tót cá C SD L liệt k ê đồng thuận có Y N L S, *; tỳ lệ phàn trăm số cặp T T T ổược đồng thuận có Y N L với iốcặp T T T liệt k ê Trong tổng số 161 cặp TTT, 39 cặp tương tác (24,2%) liệt kê CSDL; số cặp tương tác liệt kê CSDL chiếm 17,4% Trong statin, simvastatin có thuận cao với 17 cậpTTT (36,2%) liên quan đến thuốc liệt kê CSDL Hệ số ICC 0,403 phản ánh thuận CSDL liệt kê tương tác với simvastatin mức độ trung bình Trong đó, đóng thuận CSDL liệt kê tương tác với fluvastatin yếu với giá trị ICC đạt 0,089 Đồng thuận sờ liệu nhận định tương tác có YNLS Các cặp tương tác có YNLS liệt kê CSDL trở lên đánh giá vế đồng thuận nhận định mức độ có YNLS tương tác Khi nhận định tương tác có YNLS, bất đóng CSDL giảm đáng kể Có đến 53,6% cặpTTT có m ặt CSDL cảõC SD Lđóng thuận có YNLS Hệ số ICC nhóm statin đạt 0,388, phản ánh đống thuận nhận định tương tác có YNLS CSDL mức độ thấp Pravastatin có cặp TT liệt kê CSDL đóng thời nhận định có YNLS Trong statin, simvastatin thuốc có thuận lớn CSDL nhận định mức độ YNLS tương tác liên quan đến thuốc này, với 12/17 cặp (70,6%) CSDL đánh glá có YNLS Hệ số ICC simvastatin đạt 0,544, cao nhóm statin K h ả n n g b a o q u t th ô n g tin v ề tư n g tá c th u ố c c ủ a CSD L tiế n g V iệ t Từ 161 cặp tương tác ban đáu, nhóm nghiên cứu lựa chọn 42 cặp tương tác đống thuận có YNLS 4/6 CSDL tra cứu nước ngoài.Tiếp tục sàng lọc theo tiêu chuẩn Bergk (2005), nhóm nghiên cứu chốt 14 cặp tương tác để đánh giá CSDL tiếng Việt (bảng 6) Bảng Hệ số ICCthềhiện đông thuận vénhận ệnh tương tác có YNLS Hoạt chất Hệ só ICC Atorvastatin Fluvastatin Pravastatin Rosuvâstatỉn Simvastatin Chung cho nhóm statin 0,366 0,247 0,200 0,252 0,544 0,388 m Bỏng Các cặp tương íóc đượcsử dụng đề đánh giá CSDL tiễng Việt Atorvastatin - Itraconazol Simvastatin - Gemfibrozil Atorvastatin - Rifampicin Simvastatin - Itraconazol Rosuvastatin - Ciclosporin 10 Simvastatin - Nelfinavir Rosuvastatin - Gemfibrozil Simvastatin - Ciclosporin Simvastatin - Clarithromycin 11 12 13 Simvastatin - Rifampicin Simvastatin - Saquinavir Simvastatin -Telithrom ycin Simvastatin - Erythromycin 14 Simvastatin - Verapamil Khả bao quát thông tin vềTTT nhóm statin đánh giá CSDL tiếng Việt Kết trình bày bảng 7: Bàng Khà bao quát thòng tifi vễ Ĩ4 cập ĩ ĩ ỉ cùa C5DL tra cứu tiíng Việt Tiêu chí Điểm tói đa CSDL VDVN( MA (%) MNT( MO (%) 14(100) 9,1 (65,0) 14(100) 12(85,7) 14(100) 3(21,4) (8 ,7 ) 6,2 (44,3) (42,9) (7,1) 14(100) (28,6) C(0) 8(57,1) 2,3(16,4) (0) (0) 12(85,7) 14 (50,0) (0 ) 12(85,7) 5,9 (42,1) (0 ) (0 ) (1 0 ) CSDL có đé xuất cách xử trí không? _ 14 (0 ) (0) 12(85,7) 1,5(10,7) (0 ) (0 ) 14(100) Tổng 70 30 (42,9) 15 (21,4) 58 (82,9) 25 (35,7) 20 (28,6) 13 (18,6) 68 (97,1) DT( TBD (%) TTCĐ (%) CSDL có phán tra cứu TT không? 14 12(85,7) 12(85,7) CSDL c ó liê t kê TT không? 14 (50,0) CSDL có mô tả cơchếTT không? 14 CSDL có mô tả hậu không? Các CSDL tra cứu tiếng Việt có chênh lệch lớn khả náng cung cấp thòng tin TTT nhóm statin TTCĐ MO CSDL bao quát đáy đủ thông tin MO không bỏ sót tương tác số 14TTT TTCĐ liệt kê 12/14 cặp tương tác Khả cung cấp thông tin DT đạt khoảng 40% số điểm tối đa, đó, DT liệt kê 7/14 cặp tương tác Trong CSDL này, M N Ĩ đạt điểm số thấp với 18,6% số điểm tối đa Thông tin vé chế, hậu quả, cách xử trí hoàn toàn bị bỏ qua MNT, MA vàTBD.TTCĐ MO CSDL có nhận định mức độ YNLS TT MO cho toàn 14 cặpTT ià có YNLS, khiTTCĐ đánh giá cặp cán cân nhắc lợi ích/nguy Bàn luận Nhiều thuốc nhóm statin chuyển hóa qua CYP3A4, dẫn đến nguy tương tác cao dùng th ời statin với thuốc ức chế isozym này, gây hậu nghiêm trọng (bệnh cơ, tiêu vân cấp) bệnh nhân Do đó, để phát kiểm soát tương tác, việc tra cứu thòng tin vé TTT CSDL rát cẩn th iết thực hành iâm sàng Tuy nhiên, kết từ nghiên cứu cho thấy CSDL tra cứu nước nhiều bất khả liệt kê lẫn nhận định mức độ YNLS tương tác liên quan đến dần chất statin Hệ sổ ICC liệt kê tương tác đạt 0,271, cho thấy rõ thuận tài liệu, với 17,4% cặp TTT liệt kê CSDL Nếu so sánh với khả liệt kê tương tác, khả nhận định mức độ có YNLS CSDL có thuận cao 15 số 28 (53,6%) cặp TTT có mặt CSDL đóng thuận có YNLS Tuy nhiên, hệ số ICC 0,388 phản ánh đóng thuận nhận định mức độ YNLS CSDL mức độ thấp Sự bất CSDL tra cứu nước đâ phản ánh nhiều nghiên cứu trước đây.Trong nghiên cứu Fulda (2000), tỷ lệ cặp tương tác liệt kê CSDL đểu 3,1% với nhóm thuốc (ức chế men chuyển, chẹn kênh Calci, chẹn beta-adrenergic, chống viêm câu trúc Steroid benzodiazepin) [6], Sự khác biệt vễ tỷ iệ cặp tương tác liệt kê nghiên cứu với kết Fulda nhóm thuốc CSDL đưa vào nghiên cứu khác nhau, khả nhận định tương tác có YNLS, Vitry cộng (2006) lưu ý 80/1095 (7,3%) cặp tương tác CSDL nghiên cứu đóng thuận có YNLS [9] Abarca công (2004) đưa két tỷ lệ đồng thuận có YNLS CSDL thấp hơn, đạt 2,2% (9/406) [3], Sự bất đống khả liệt kê nhận định mức độ có YNLS tương tác CSDL dẫn đến nguy bác sĩ bỏ qua tương tác lúng túng đưa định lâm sàng, đặc biệt bói cảnh thiếu th ời gian để tra cứu so sánh thông tin nhiểu CSDLĐiễu trở nên thực đáng quan tâm cán y tế bỏ qua tương tác nghiêm trọng định không sử dụng thuốc phối hợp thuốc đem lại lợi ích cho bệnh nhân giám sát chặt chê M ột ví dụ điển hình cặp tương tác simvastatin - danazol nhận định chóng định với nguy tiêu vân cấp theo MM, lại khòng liệt kê DIF HH Sử dụng 14 cặp tương tác đóng thuận có YNLS 4/6 CSDL tra cứu nước lựa chọn theo tiêu chuẩn Bergk (2005) để đánh giá khả bao q u tth ô n g tin vể tương tác CSDL tiếng Việt, kết cho thấy có chênh lệch rõ rệt CSDL khả liệt kê tương tác.Trong MO phát đẩy đủ 14TTT, TTCĐ liệt kê 12/14 cặp tương tác DT ghi nhận 7/14 cặp tương tác Các CSDL lại liệt kê m ột số tương tác danh sách ( ... kê tương tác với simvastatin mức độ trung bình Trong đó, đóng thuận CSDL liệt kê tương tác với fluvastatin yếu với giá trị ICC đạt 0,089 Đồng thuận sờ liệu nhận định tương tác có YNLS Các cặp tương. .. Rifampicin Simvastatin - Saquinavir Simvastatin -Telithrom ycin Simvastatin - Erythromycin 14 Simvastatin - Verapamil Khả bao quát thông tin vềTTT nhóm statin đánh giá CSDL tiếng Việt Kết trình... Rifampicin Simvastatin - Itraconazol Rosuvastatin - Ciclosporin 10 Simvastatin - Nelfinavir Rosuvastatin - Gemfibrozil Simvastatin - Ciclosporin Simvastatin - Clarithromycin 11 12 13 Simvastatin - Rifampicin