BễYTấ TRl/ễNG OAI HOC DUĩC H NễI NGUYấN PHĩ BẽNH NGHấN CIẽU XY DlfNG CễNG THtJTC THUễC DAN TRIMETHOPRIM KHO LUN TễT NGHIấP DĩGC Sẽ KHO 1998-2003 Ngirụi hirụng dan PGS.TS Nguyờn Van Long Ncfi thirc hiờn Bụ mon bo chở Trirdng Oai Hoc Dirỗfc H Nụi Thcri gian thirc hiờn 01/2003-05/2003 X ^ HNụi, 5-2003 L ố iùc m m V long kinh v biet an sõu sac, em xin chõn thnh gựi ldi cõm an õờ'n: PGS.TS Nguyờn Võn Long Ngudi dõ dnh nhiởu thi gian, cụng sỷc tõn tinh giỷp dõ, chù bõo em suụ't quõ trinh thuc hiờn khoõ luõn tụt nghiờp ny Em cợing xin chõn thnh cõm an TS Vỹ Võn Thộo v cõc Thy, Cụ bụ mon Bo chedõ giỷp dõ v tao moi dieu kiờn thuõn loi cho em dat ket quõ tụt suot quõ trinh thuc hiờn khoõ luõn tụt nghiờp H Nụi, ngy 20 thõng nam 2003 Sinh viờn: Nguyờn Phỷ Binh MUC LUC DAT VAN D E PHAN 1: TONG QUAN 1.1 T rim ethoprim 1.1.1 Cau truc hụa hoc v trnh chat 1.1.2 Dõc diởm duoc dụng hoc 1.1.3 Pho tac d u n g 1.1.4 Dục tmh v tac dung phu 1.1.5 Chợ dinh v lieu dựng 1.1.6 Thõn 1.1.7 Mot sụ-chộ phlm chiợa trimethoprim 1.2.Thuoc d an 1.2.1.Dõc diởm su hõp thu duoc chõt theo duụng truc trng 1.2.2 Uu nhuoc diởm cỹa thuoc dan 1.2.3 Cõc yộu to õnh huụng dộn su hap thu thuục qua duụng truc trng 1.2.4 Mot so cụng trợnh nghiờn cuu vờ thuục dan gõn dõy 10 PHAN 2: TH l/C NGHIấM V KấT QU 14 2.1 Thuc nghiờm 14 2.1.1 Nguyờn võt lieu 14 2.1.2 Phuong phõp thuc nghiờm 15 2.2 Ket quõ v bn luõn 18 2.2.1 Xõy dung ducfng chuõn biởu thi moi quan hờ giCra riụng dụ trimethoprim v mõt dụ quang 18 2.2.2 Nghiờn cuu õnh huong cỹa ta duoc dờn khõ nõng giõi phụng cỷa trimethoprim 19 2.2.3 Nghiờn ciru õnh huụng cỹa chõt diờn hoat dờn khõ nõng giõi phụng cỹa trimethoprim 23 2.2.4 Thộo dụi dụ on dinh cỹa thuoc dan trimethoprim 38 PHAN 3: KẫT LUN V DE XUAT 40 3.1 Kột luõn 40 3.1.1 Vờ nghiờn crùu xõy dung cụng thurc thuoc dan 40 3.1.2 Vờ nghiờn ciru dụ on dinh 40 3.2 De x u õ t Ti lieu tham khõo 40 CHĩ GII CC CHĩ VIET TT BP 93: British Phannacopoeia 93 (dirỗyc diởn Anh) CDH: Chat diờn hoat DDVN: Dirac diởn Viờt Nam KLPT: Khụi lirỗfng phõn tir PEG: Polyethylen glycol SKD: Sinh khõ dung SKLM: Sc k lụp mụng TD: Ta durac TMP: Trimethoprim USP 24: United State Pharmacopoeia 24 (dirac diởn M) DT VAN DE Thuoc dan l dang thuoc dõ duoc su dung tir lõu, vợ cụ nhiờu Uu diởm, sir dung thuõn tien vụi ngu'ụi bờnh l phu nự cụ thai, nguụi gi, trờ nhụ, cho nờn dang thuoc ny ngy cng cụ xu huụng phõt triởn ụ nhiờu nuục trờn thộ giụi Riờng ụ nuục ta, diờu kiờn hõu nhiờt dụi, nờn viờc sõn xuõ't v bõo quan thuoc dan cụn khụ khõn Mõt khõc, chỹng ta chua cụ cõc ta duoc thich hop nờn dang thuục dan chua duoc sõn xuõ't v su dung rụng rõi Trimethoprim l chõt khõng khuõn thuụng duoc dựng duụi dang phdi hỗfp vụi sulfamid Tuy nhiờn, thuc tộ diờu tri nhụm chộ pham ny gõy mot sd tac dung phu sulfamid thnh phn f t _ O nuục ta, trimethoprim duoc dựng riờng duụi dang viờn nờn hoc hụn dich Vụi mong muon lm phong phu thờm dang thuoc, dung thuõn tien hon v phự hỗfp vụi diờu kiờn thuc tiờn, chỹng tụi thuc hiờn khoõ luõn ny vụi mue tiờu: Xõy dimg dirỗrc cụng thirc thuoc dan trimethoprim 50 mg dat chù tiờu chõt Iirong PHN 1: TễNG QUAN 1.1 Trimethoprim 1.1.1 Cõu truc hoõ hoc v tinh chat - Cụng thirc phõn tir: C14H18N403 - Khụi lirỗmg phõn tu : 290,32 - Cụng thiùc cõu tao : - Tờn khoa hoc : 5-(3, 4, 5-Trimethoxy benzyl ) pyrimidine-2, -diamine - Tmh chat võt l : + Trimethoprim bot kột tinh mu trỹng hoõc hoi vng, khụng mựi, vi dng Nhiờt dụ nụng chõy tir 199 - 203C Hụn dich 1% cỹa trimethoprim co pH khoõng 8,2 Hng sụ phõn ly pKa=7,2 + Dụ tan: trimethoprim rat ft tan nirõc (dụ tan nirục khoõng 0,04%), tan 300 phõn ethanol (95%), 80 phõn methanol, 55 phõn cloroform Dụ tan alcol benzylic 7,29% v propylen glycol khoõng 2,57%, ft tan aceton, khụng tan ether[4,17] Thộo Dahlan, pH cỹa dung mụi nh hirụng den mire dụ v toc dụ tan cỹa trimethoprim: mire dụ v toc dụ tan cỹa trimethoprim sờ tõng lờn giõm pH, nhtrng pH giõm xuụng duụi thợ mire dụ tan cỹa trimethoprim lai giõm õnh hirụng cỹa lire ion ễ pH=5,5 dụ tan cỹa trimethoprim cao nhõt cõ mụi trirụ'ng nirục hoõc mụi trirụng acid hydrocloric Mire dụ tan v toc dụ tan cỹa trimethoprim õnh huụng bụi nhiờt dụ: dụ tan cua trimethoprim cõc mụi truụng dờm khõc tõng lờn cựng vụi sutõng cỹa nhiờt dụ Dụ tan cua trimethoprim tõng lờn hờ phõn tan rõn cua trimethoprim chộ vụi Macrogol 4000, 6000, 9000 hoõc povidon[17] - Dụ on dinh cua trimethoprim: + Thộo Bergh v cụng su, trimethoprim cụ thộ bi phõn hu mụi tnùụng kiờm, acid, nhiờt dụ cao Cụ kiởu phõn hu chrnh: Su thu phõn cỹa nhụm amino hoõc "oxy hoõ cỹa nhụm benzylicmethylen Ngoi ra, nhụm p methoxy cụ thộ bi thu phõn + Thộo Tu, dung dich 5% trimethoprim hụn hop dung mụi gụm 52% N,N- dimethylacetamid v 48% propylen glycol bõo quõn sau 45 ngy, nhiờt dụ 80C hon 10% trimethoprim bi thu phõn ễ nhiờt dụ 25C, toc dụ phõn hu trimethoprim l 0,0113.%/ngy[17] + Trong nhỹng diờu kiờn khụng thuõn loi vờ mõt võt l, hụa hoc trimethoprim cụ thộ phõn hỹy thnh nhỹng tap chat sau:[27] nh2 A N2-methyl-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4-diamin NH, B (2,4-diaminopyritnidin-5-yl)(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanon n h C (RS)-( 2,4-diaminopyrimidin-5-yl) ( 3,4,5-trimethoxyphenyl)methanol D 2-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin-4-ol E 4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidin-2-ol F 5-(3-bromo-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4-diamin 1.1.2 Dõc õiem duoc dụng hoc : - Hõp thu: Thuoc duoc hõp thu khõ nhanh theo duụng uụng Dang viờn nộn, vụi lieu lOOmg dat nụng dụ Cmax l 1,0 mcg/ml sau 1- gicf dựng thuoc, vụi lieu 200mg nụng dụ dat duoc gn gõp dụi so vụi lieu lOOmg - Phõn bụ: Khi vo mõu TMP phõn bụ khõ rụng cõc mụ mõu v dich co thộ bao gụm thở dich, dich tai giợra, nuục bot, mụ ph6i, tuyộn tiờn liờt, õm dao Nụng dụ cỷa TMP dat duoc dich tai giựa, tuyộn tiờn liờt, õm dao khoõng 70, 200 v 160% so vụi nụng dụ mõu TMP cụ thở ụ duụi dang liờn kột hoõc khụng liờn kột vụi protein huyột tirong (khoõng 44% lirỗrng thuục ụ dang liờn kột) Thuục qua duoc hng ro thai, vo sựa me - Chuyởn hoõ: Trimethoprim duoc chuyởn hoõ qua gan vụi luong khoõng 10 -12%, chõt chuyởn hoõ l 1' v 3' - oxyd hoõc 3' v 4'- hydroxyl trimethoprim - Thõi trir: Thuoc duoc thõi trfr thõn duụi cõ dang chuyộn hoõ v khụng chuyộn hoõ, qua quõ trợnh loc cu thõn v quõ trợnh bi tiột ong thõn Khi uụng liờu lOOmg, nụng dụ trimethoprim nuục tiộu dat duoc 30 -160 mcg/ml khoõng thụi gian tir - gi v dat duoc tir 81 - 91 mcg/ml - giụ tiộp theo Nhtf võy cụ khoõng 50 - 60% trimethoprim duoc thõi tiự qua du'ụng niờu sau 24 giụ, 80% sụ ny dang khụng chuyộn hoõ Nụng dụ trimethoprim ducmg õm dao cao hon mõu khoõng 1,6 ln Thụi gian bõn thõi l - 12 giụ[4,12, 22] 1.1.3 Pho tõc dung: Trimethoprim cụ tõc dung khõng khuõn rụng bao gụm: Escheriacoli, Proteus mirabilis, Salmonella, Klebsiella, Pneumonia, Staphylococus, Enterobacter, H.influenza, Plasmodium falciparum Do dụ, TMP thudng duỗfc sỷ dung dộ dieu tri nhỹng bờnh nhiờm khuan duụng niờu cõc vi khuan trờn gõy [4,12, 22] 1.1.4 Dục tinh v tõc dung phu: - Dục vụi da, gõy di ỷng, roi loan tiờu hoõ 1.1.5 Chợ dinh v lieu dựng: - Dieu tri nhiờm khuan ducmg niờu cap tinh: 100mg/12giụ hoõc 200mg/24gicf, tir 10 dờn 14 ngy - Diờu tri viờm phoi Pneumocystis carinii: 20mg/lkg chia lm lõn kột hỗfp vụi lOOmg Dapsone 21 ngy - Phụng nhiờm khuan duụng niờu mõn tinh lOOmg TMP mụi ngy, truục di ngỹ, tun dờn thõng 1.1.6 Thõn trong: - Bờnh nhõn suy giõm chirc nõng gan, thõn - Phu nỷ cụ thai, phu nự cho bu, trờ em duụi thõng tuoi 1.1.7 Mot so chộpham chỷa trimethoprim: - Dang chợ chira TMP Kột quõ nghiờn cuu cho thõy: - Nụng dụ Tween 80 sur dung tõ dirỗfc tng tir 0,8 dờn 2% mire dụ giõi phụng TMP cỹng tng Sau giụ, vụi nụng dụ 0,8%: mue dụ giõi phụng TMP tng 1,05 ln, nụng dụ 1%: mire dụ giõi phụng TMP tng 1,1 ln, nụng dụ 2%: mire dụ giõi phụng TMP tng 1,19 ln so vụi mõu chirng - Nụng dụ Tween 80 3% mire dụ giõi phụng TMP tuong duong vụi nụng dụ 2% - Khi tng nụng dụ Tween 80 lờn 5% mire dụ giõi phụng TMP giõm so vụi nụng dụ 3%, 2%, 1% v 0,8% tuong ỷng l 1,18 ln, l,151n, 1,06 v 1,02 ln 0% *-1% 3% s 0,8% tween 80 -* -2 % i 5% Hợnh 9j_ Dụ thi biờu diờn toc dụ giõi phụng cỷa TMP khụi thuục dan chờ' vụi TD PEG cụ thờm Tween 80 * So sõnh vờ khõ nõng giõi phụng TMP sau giụ khụi thuục dan chộ vụi hụn hỗfp tõ duoc PEG giựa cõc CDH Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80 ụ cõc nụng dụ 0,8, 1,2, 3, 5% Kột quõ duoc minh hoa trờn dụ thj hợnh 10 29 0,80% Tween 20 Tween 60 1% 2% 3% 5% nụng dụ Tween 11Tween 40 ỹ Tween 80 Hợnh W j Biởu dụ vờ mỷc dụ giõi phụng TMP sau giụ khụi thuục dan cụ thờm cõc chõt diờn hoat Kờ't quõ cho thõy: - Mire dụ giõi phụng TMP tng dn nụng dụ Tween tng lờn tir 0,8 dờn 3% Kờ't quõ cao nhõt dat duoc ụ t lờ 2% Khi tõng t lờ Tween lờn 5% ta duoc mire dụ giõi phụng duoc chõt giõm Diờu ny cụ thở l phõn tir cõc chõ't diờn hoat cõ'u tao gụm hai phõn: phõn phõn eue thõn nuục v khụng phõn eue thõn du dua vo hụn dich, tiởu phõn chõt diờn hoat quay phõn phõn eue vờ phfa chõ't phõn eue v phõn khụng phõn eue vờ phfa chõ't khụng phõn eue tao lụp mng bao xung quanh cõc tiởu phõn duỗfc chõ't Do dụ, nụng dụ chõt diờn hoat nhụ, lm cho cõc tiởu phõn duoc chõ't dờ thõ'm nuục hcfn v lm tõng dụ tan cỹa cõc tiởu phõn dirỗfc chõt Nhung nụng dụ chõt diờn hoat lụn cõc tiởu phõn diờn hoat tõp hỗfp lai tao mixen bao xung quanh cõc tiởu phõn duỗfc chõt, lm cõc tiởu phõn duoc chõ't khụng qua duoc mng bõn thõ'm kfch thuục cỹa cõc mixen bao xung quanh lụn hon kfch thuục cỷa lụ mng bõn thõ'm - Tỷt kờ't quõ nghiờn cuti, cụ thở xờ'p õnh huụng cỷa Tween tụi khõ nõng lm tng toc dụ v mire dụ giõi phụng TMP khụi thuụ'c dan nhu sau: Tween 20 > Tween 40 > Tween 60 > Tween 80 Diờu ny cụ thở l cõc chõt diờn hoat trờn cụ giõ tri HLB khõc dụ tac dung lm tõng dụ tan cỹa TMP cỹng khõc Mõt khõc, cụ thờ õnh huụng tụi hờ so phõn bụ giỹa TD - mụi truụng nờn õnh hucfng toi khõ nõng giõi phụng TMP 2.2.3.2 nh huụng cỷa Glycerin mono stearat, Cremophor - Vụi mue dich xõy dung duoc mot cụng thirc thuục dan cụ khõ nõng giõi phụng TMP tụt nhõt, dõ tien hnh chộ thuục dan su dung thờm hai CDH cụ thộ chõt gn vụi thộ chõt cỹa thuục dan l glycerin mono stearat, Cremophor - Xõc dinh thdi gian rõ cỹa thuục dan trờn mõy thỹ dụ rõ ERWEKA Kờt quõ duoc trợnh by trờn bõng 12 Bõng 12 Thụi gian rõ cỹa thuục dan Glycerin mono stearat (%) Cremophor (%) Thụi gian 0,6 0,8 0,8 (Phut) 19,2 31,5 45,4 8,0 7,9 8,1 8,1 - Khi su dung glycerin mono stearat nụng dụ 2% thdi gian rõ cỹa thuục dan l 62,5 phỹt khụng dat yờu cu qui dinh cỹa DDVN Bụi võy, khụng tien hnh chộ thuục dan cụ thờm glycerin mono stearat 2% * Nghiờn cỹii õnh huụng cỹa Glycerin mono stearat - Thuục dan TMP vụi hụn hop PEG 4000 v PEG 1500 theo tợ lờ 5: 95 cụ thờm glycerin mono stearat duoc dieu chộ bõng phuong phõp dun chõy dụ khuụn - Tiộn hnh dõnh giõ mỹc dụ giõi phụng duoc chõt khụi TD nhu thi nghiờm ghi muc2.L2.2 Kột quõ duoc trợnh by ụ bõng 13 v minh hoa trờn dụ thi hợnh 11 31 Bdns L3: Tợ lờ (% ) TMP giõi phụng tự thuoc dan chộ vụi hụn hop tõ duoc PEG cụ thờm glycerin mono stearat Thụi gian (phỹt) 30 60 90 120 150 180 210 240 5,6 0,29 11,6 + 0,38 17,2 0,46 22,7 0,65 26,7 0,6 30,0 0,69 32,3 0,44 33,6 0,78 T lờ Glycerin mono stearat (%) 0,6 0,8 5,7 0,2 11,7 0,34 17,6 0,66 23,4 0,82 28,0 0,52 31,2 0,86 34,6 0,56 37,4 0,31 6,2 0,36 12,7 0,72 18,3 0,57 23,8 0,61 29,7 0,46 33,4 0,88 36,5 0,51 39,2 0,61 5,8 0,35 12,3 0,39 17,9 0,42 23,6 0,82 28,7 0,32 32,3 0,69 35,6 0,91 38,5 0,72 50 n thcti gian (phỷt) 200 100 300 - 0% -m0,6% glycerin stearat -0,80% -H-1% Hợnh 77: Dụ thi biởu diờn toc dụ giõi phụng TMP tir thuục dan chộ vụi PEG cụ thờm glycerin mono stearat Kột quõ nghiờn cỹu cho thõy: + Nụng dụ glycerin mono stearat su dung TD viờn tõng tirằ0,6 dộn 1% mire dụ giõi phụng TMP tng Vụi nụng dụ 0,6%: mire dụ giõi phụng TMP tõng 1,11 ln, nụng dụ 0,8%: mire dụ giõi phụng TMP tng 1,17 ln, nụng dụ 1%: mire dụ giõi phụng TMP tõng 1,15 ln so vụi mõu chỹng 32 - So vụi cõc nụng dụ dõ khõo sõt, glycerin mono stearat nụng dụ 0,8% cho mire dụ giõi phụng TMP cao nhõt - So sõnh toc dụ v mire dụ giõi phụng TMP tir thuục dan sỹ dung CDH glycerin mono stearat v thuục dan sỹ dung cõc CDH Tween 20, Tween 40,Tween 60, Tween 80 nhõn thõy: glycerin mono stearat cho kột quõ giõi phụng kộm nhõt Diờu ny l do, glycerin mono stearat cụ HLB thõp vù võy khụng lm tõng dụ tan cỹa TMP nuục m chợ lm thay dụi hờ sụ phõn bụ cỹa duỗfc chõt giựa TD v mụi truụng Bụi võy, õnh huụng kộm dộn toc dụ giõi phụng TMP Ngoi ra, glycerin mono stearat cụ nhiờt dụ nụng chõy caohon so vụi cõc Tween, dua vo dang thuục dan lm kộo di thụi gian rõ cỹa viờn: thỹ dụ rõ thõy rang thụi gian rõ cỹa thuục dan TMP cụ thờm glycerin mono stearat 0,6% l 19,2 phỹt; 0,8% l 31,5 phỹt; 1% l 45,4 phỹt, dụ thuục dan chờ- vụi Tween cụ thụi gian rõ trung bợnh khoõng 8,3 phỹt Do dụ, liùỗfng TMP giự lai thuục dan cụ thờm glycerin mono stearat nhiờu hon * Nghiờn cihi õnh huụng cỹa Cremophor: - Tiộn hnh dõnh giõ mỹ'c dụ giõi phụng duoc chõt khụi TD nhu thi nghiờm ghi muc2.12.2 Kờ't quõ duoc trợnh by ụ bõng 14 v minh hoa trờn dụ thi hợnh 12 Bng L4j Tợ lờ (%) TMP giõi phụng tợr thuụ'c dan chờ' vdi hụn hỗfp TD PEG cụ thờm Cremophor Thcfi gian (phỹt) 30 60 90 120 150 180 210 240 5,6 0,29 11,6 0,38 17,2 0,46 22,7 0,65 26,7 0,6 30,0 0,69 32,3 0,44 33,6 0,78 T lờ Cremophor (%) 0,8 8,1 0,26 6,3 0,2 6,5 0,23 16,0 0,58 12,6 0,36 13,2 0,47 22,2 0,39 19,1 0,72 18,3 0,82 24,7 0,51 27,7 0,94 24,4 0,7 30,4 0,78 30,0 0,72 34,1 0,62 35,8 0,09 33,9 0,73 39 0,82 37,2 0,85 40,1 0,62 43,7 0,37 43,0 0,68 40,2 0,39 46,1 0,78 33 6,0 0,32 12,3 0,56 18,0 0,58 24,0 0,65 29,6 0,44 33,1 0,72 36,4 0,87 39,1 0,66 0% -* - % 3% 0,8% Cremophca: 2% Hợnh 12: Do thi biộu diờn toc dụ giõi phụng TMP khụi thuục dan chộ vụi TD PEG cụ thờm Cremophor Kột quõ nghiờn cợru cho thõy: - Nụng dụ Cremophor su dung tõ duoc tõng tir 0,8 dờn1% mire dụ giõi phụng TMP cỹng tõng Vụi nụng dụ 0,8%: mire dụ giõi phụng TMPtõng 1,2 ln, nụng dụ 1%: mire dụ giõi phụng TMP tng 1,37 ln so vụi mõu chiợng - Khi tng nụng dụ Cremophor lờn 2% v 3% mire dụ giõi phụng TMP giõm 1,07 ln v 1,18 ln so vụi nụng dụ 1% - Nụng dụ 1% cho kột quõ giõi phụng TMP cao nhõt Kột quõ ny cỹng phự hỗfp vụi nghiờn ciùu cỹa Berko sur dung phụi hop vụi Witepsol H15 lm TD thuục dan furosemid Kột quõ nghiờn cỹu cỹa cõc tõc giõ cho thõy: vụi Cremophor RH 60 nụng dụ 1%, mire dụ TMP giõi phụng cao nhõt so vụi cõc nụng dụ dõ khõo sõt[7] - So sõnh vụi toc dụ v mire dụ giõi phụng TMP khụi thuục dan su dung Tween v glycerin mono stearat thõy: Cremophor cho kột quõ giõi phụng 34 TMP cao hon Dieu ny l do, Cremophor cụ giõ tri HLB cao hon bụi võy lm tng mure dụ tan cỹa TMP nhiộu hon so vụi Tween v glycerin mono stearat * Tợr cõc kột quõ thu duoc, dõ chon cụng thỷc thuục dan cho t lờ giõi phụng TMP cao nhõt dộ tiộp tue nghiờn cỹu: Trimethoprim 50mg PEG 1500 128,25 mg PEG 400 6,75 mg Cremophor RH 1,35 mg - Buục dõu xõy dung quy trinh bo chộ v du tho tiờu chuõn chõt luỗfng cho thuục dan TMP 50 mg jx s ự s s Dun chõy PEG 1500 v PEG 4000 Chõt diờn hoat Ho tan i tan TMP Ho\ te Kiởm nghiờm bõn thnh phõm iD6 khuụn Dụng g ụ i Kiởm nghiờm thnh phõm Hùnh 13:Scf dụ tụm tõt cõc giai doan bo chộ thuục dan trimethoprim 35 / DlTTHO BOY TE TIấU CHUAN CO Sễ NHễMR TRĩễNG DH DUOC H NễI Thuục dan 52TC Trimethoprim 50mg Quyột dinh ban hnh so ngy .thõng .nam Yờu cu ky thuõt 1.1 Cụng thỷc diờu chờcho don vi thnh phdm Trimethoprim Nõm mirai miligam 50,0mg Polyethylen glycol 1500 Mụt trm hai tõm phõy hai muai nõm miligam 128,25mg Polyethylen glycol 4000 Sau phõy bõy muai nõm miligam 6,75mg Cremophor RH Mụt phõy ba muai nõm miligam l,35mg 1.2 Nguyờn lieu: Trimethoprim Dat tiờu chuan BP 93 Polyethylen glycol 4000 Dat tiờu chuan USP 24 Polyethylen glycol 1500 Dat tiờu chuan USP 24 Cremophor RH Dat tiờu chuan USP 24 1.3 Chõt luong thnh phdm: 1.3.1 Tinh chõt: Viờn hợnh thỹy loi, mu trng duc 1.3.2 Dụ chõy: 42-48C 1.3.3 Dụ rõ: Khụng quõ 60 phỹt 1.3.4 Dụ dụng dởu vờ khụi luong: Khụi lirong cỷa tựng viờn khụng lờch quõ 5% 1.3.5 Dinh tinh: Phõi cụ phõn ỷng cỹa trimethoprim 1.3.6 Dinh luong: Hm luong hoat chõt chờ' phõm dat tir: 95,0% - 105,0% trimethoprim (C14H18N40 3) vụi hm luong ghi trờn nhõn 36 Phuong phõp thỹ 2.1 Hợnh thitc: Bõng cõm quan, chộ phõm phõi dat cõc yờu cu dõ nờu 2.2 Dụ chõy: Mõy nhiờt dụ nụng chõy BOJTUS HMK 2.3 Dụ rõ: Thỹ bng mõy thỹ dụ rõ ERWEKA 2.4 Dụ õụng õờu vờkhoi luong: Thỹ theo DD VN III (phu luc8.3) 2.5 Dinh tinh: Ho tan 25mg chộ phõm vo 5ml dung dich acid sulfuric 0,005M, thờm 20ml dung dich kali permanganat 1,6% dung dich natri hydroxyd 0,1M Dun soi v cho vo dung dich ny 0,4ml dung dich formadehyd (TT) Trụn dờu, thờm vo 1ml dung dich H2S04 0,5M trụn v dun soi Lm lanh, loc Thờm vo dich loc 2ml cloroform (TT) Lụp cloroform phõi cụ hunh quang xanh quan sõt dirụi õnh sõng tu ngoai ụ buục sụng 365nm 2.6.Dinh luỗ/ng: Phirong phõp quang Tiộn hnh nhir sau: - Dung dich thỹ: Lõy mot viờn thuục dan, nghiờn nhụ Cho vo bợnh dinh mire dung dich 100ml, thờm 70ml acid acetic 1M, lõc 30 phỹt, thờm acid acetic 1M dộn vach Loc, bụ 10ml dich loc du Hỹt chinh xõc 5ml dich loc vo bợnh dinh mỹc dung tich 100ml, thờm nuục dộn vach - Dung dich chuõn: Cõn chinh xõc khoõng 0,05mg TMP chuõn vo bợnh dinh mire 100ml sau dụ tien hnh nhu dung dich thỹ - Hm luỗmg (%): TMP chộ phõm tinh theo cụng thirc: _ %TMP = DTxCr x\06 25 xDc Dt v Dc : Mõt dụ quang cỹa dung dich thỹ v dung dich chuõn Cc: Nụng dụ dung dich chuõn 2.7 Dụ nhiờm khuan: Thỹ theo DDVNIII, phu lue 10.7 Dụng gụi - ghi nhõn - bõo quan - Chộ phõm dụng vụ bng chõt dờo cụ in tờn thuục - Bõo quõn: diờu kiờn khụ, mõt, nhiờt dụ duụi 30C 37 2.2.4 Theo dụi dụ on dinh cỹa thuoc dan trimethoprim Kột quõ dõnh giõ dụ ụn dinh cỷa thuoc dan TMP dira trờn cõc kiởm dinh bng SKLM, thụi gian rõ cỹa thuục, hm lirong TMP v mue dụ giõi phụng duoc chõt, duoc trợnh by bõng 14 v bõng 15 Bõng 14: Kột quõ dõnh giõ dụ ụn dinh cỹa thuục dan TMP 50mg dieu kiờn thuụng Thụi gian rõ Hm Chợ tiờu theo dụi SKLM ( phut) lirong (%) Khi mụi dieu chộ Khụng cụ vờt la 7,9 101,3 Lo thu tinh Sau thõng Khụng cụ vột la 7,8 100,6 Sau thõng Khụng cụ vột la 7,8 99,7 Sau thõng Khụng cụ vột la 7,9 100,3 Sau thõng Khụng cụ vột la 7,7 100,9 Lo nhua Bõng 75: Tợ lờ (%) TMP giõi phụng tự thuục dan bõo quõn dieu kiờn bợnh thuụng Lo thu tinh Lo nhua Thụi gian Khi moi ( phut) dieu chộ thõng thõng thõng thõng 30 8,10,26 8,30,29 8,00,38 8,1+0,29 8,00,46 60 16,0+0,58 16,40,58 16,10,46 15,80,36 16,1+0,65 90 22,2+0,39 22,40,72 22,40,58 22,00,69 22,3+0,72 120 27,7+0,94 26,8+0,34 26,90,42 27,2+0,72 27,90,82 150 34,10,62 34,00,51 34,50,78 34,00,73 33,9+0,78 180 39,00,82 38,80,73 38,50,63 39,1+0,65 38,7+0,58 210 43,70,37 43,50,85 53,50,85 44,00,46 43,20,51 240 46,10,78 45,90,69 45,80,6 46,20,73 45,70,62 38 Kột quõ khõo sõt cho thõy: - Cõm quan: doi vụi cõ hai loai bao bi, thở chõt viờn mờm hỹn, bở mõt viờn Uễt hon Diờu ny cụ thở PEG hỹt am manh - Thcfi gian rõ cỷa viờn giõm khụng dang kở theo thụi gian bõo quõn - Hm luong TMP thuục dan chua thay doi so vụi mụi dieu chộ - Lurong TMP giõi phụng chua thay doi so vụi mụi diờu chộ 39 PHAN 3: KẫT LUN V DE XUAT 3.1 Kột luõn Sau mot thdi gian tien hnh thirc nghiờm, d thu duoc mot so kột quõ 3.1.1 Vờ nghiờn cỷn xõy ditng cụng thỷc thuoc dan - Mire dụ giõi phụng trimethoprim khụi thuục dan chờ' vụi tõ duoc Suppocire lụn hon so vụi tõ diroc bo cacao - Khi su dung hụn hop PEG lm tõ duoc thuục dan, mue dụ giõi phụng trimethoprim cao hon tõ duỗrc bộo Thu tu õnh huụng duoc sp xờp nhu sau: PEG 1500 + PEG 4000 > PEG 400 + PEG 4000 >Suppocire > bo cacao - Cõc chõt diờn hoat su dung lm tng mue dụ v toc dụ giõi phụng TMP thuục dan Thu: tu õnh huụng cỹa CDH cụ thộ sp xờp nhu sau: Cremophor>Tween 20>Tween 40>Tween 60>Tween 80> glycerin mono stearat - Nụng dụ CDH õnh huụng tụi mỷc dụ vtocdụ giõi phụng TMP - De xuõt cụng thỹc thuục dan Trimethoprim 50 mg cụ thnh phõn: Trimethoprim 50 mg PEG 1500 128,25 mg PEG 400 6,75 mg Cremophor RH 1,35 mg 3.1.2 Vờ nghiờn cm dụ on dinh Dụ õm, nhiờt dụ õnh huụng dờn dụ ụn dinh cỹa thuục dan TMP VI võy, quõ trợnh pha chờ', dụng gụi v bõo quõn cõn han chờ' tõc dụng cỹa dụ õm, nhiờt dụ 3.2 De xuõt Nghiờn cuu bien phõp lm tõng mỷc dụ giõi phụng TMP khụi thuục dan nhm tng SKD 40 TI LIấU THAM KHO TIENG VIấT Bụ Mon Bo Chộ (2002), Ky thuõt bo chờ'v sinh duoc hoc cõc dang thuụ'c, tõp 2, Tnrụng Dai Hoc DuocHNụL- '' Duoc diộn Viờt Nam (2002), Nh xuõt bõn Y hoc, tr 250 - 251 Do Hựu Hụ (1999), xõc suõt thong kờ, NXB Dai Hoc Quục Gia H Nụi Lim Thi H (2002), Nghiờn ciru xõy dung cụng thỷc viờn nộn chỹa Sulfamethoxazol v Trimethoprim, Cụng trợnh tụt nghiờp duoc sợ Dai hoc Nguyộn Thi H (2002), Nghiờn cuu hờ phõn tan rõn cỹa Arthemether ỷng dung vo dang thuục dan, Cụng trợnh tụt nghiờp duoc sợ dai hoc Vỹ Võn Thõo (1997), Sinh duoc hoc cỷa thuoc dan, Truụng Dai Hoc Duoc H Nụi, tr.l- TIẫNG ANH: BerKụ Szilvia et al (2002), "In vitro and In vivo study in rats of retal, Suppositories containing furosemide", Eitr.J Pharm.& Biopharm., 53, pp 311 - 315 Berkụ Szilvia et al (2002), "Solutol and Cremophor products as New additives in Suppository Formulate", Drug Dev Ind Pharm., 28, 2, pp 203-206 Ermis Dilek et Tarimci Nilufer (1995), "Ketoprofen Sustained- release Suppositories Containg hydroxypropylmethylcenllulose phtalate in polyethylene glycol bases", Int J Pliarm., 113, pp 65-71 10 Fassihi A et al.(1989), "Influence of adjuvants of Polyethylene glycol suppositories on the physical characteristics and drug Bioavailability in rabbits", Drug Dev Ind Pliarm., 15,2 , pp 235-251 11.Gawad- Abdel et al (1989), "In vitro release and in vivo availability of chloroquine phosphat formulated suppositories", Drug Dev Ind Pharm., 15, pp 2681-2693 12 Gennaro A.R et al.(2000), Remington - The science and Practive o f Pharmacy, Univ of the science of Phyladenphia, pp 1546 13 Hosny Ehab Ahmed et al (2001)., "Relative hypoglycộmie effect on Insulin Suppositories in Diabectic Beagle Dogs: Optimization of Various Concentration of Sodium Salicylate and Polyoxy ethylene-9lauryl ether", Biol.Pharm.Bull., 24, 11, pp.1294-1297 14 Kahela et al (1987), "A comparison of the Biovailability of Paracetamol from a fatty and a hydrous Suppository base and effect of Storage on the absorption in man", Drug Dev Ind Pharm., 13, pp 213-224 15 Kawasaki C et al (1997), "Prộparation and ộvaluation of a Suppository Dosage Form Containg Omeprazol", J.Pharm Sci., 3, pp 431-434 16 Lennemas H et al (2002), "The Influence of caprate on rectal absorption of phenoxymethylpenicilin : experience from an in vivo perfusion in humans", J Pharm Pharmacol., 54, pp 499-508 17 Lund Walter (1994), The Pharmaceutical codex, The Pharmaceutical Press, pp 1082- 1083 18 Muynck C.De (1992), "Influence of fat composition on the melting behaviours and on the in vitro release of Indomethacin Suppositories", 6tb Internation confộrence on pharmaceutical technology, Paris, pp.398-404 19.Nakajima Toshiaki et al (1987), "Prộparation of Sustained- Release Suppositories Containing Microencapsulated Indomethacin and Bioavailability of Indomethacin in Rabits", Chem Pharm Bull., 35,10 , pp 4249-4254 20.0nyeji Cyprian O et al (1999), "Effects of absorption enhancers in chloroquine Suppository formulations: Invitro release characteristics", Eur J Pharm Sci., 9, pp 131-136 21 Parrott L (1988), "Formulation of Foaming vaginal tablet and suppository", DrugDev Ind Pharm., 14, 8, pp 1013 - 1021 22 Physicans GenRx (1996), The complộtộ drug reference, Mosby-year book Inc., USA, pp.1927-1929, pp 2063-2064 23 Saleh S I et al (1992), "Prộparation and ộvaluation of Metformin hydrochloride Suppositories", 6th International confộrence on pharmaceutical technology, Paris, pp 405-414 24 Sallai J et al (1997), "Expộrience with the rectal use of trimethoprim", J Pharm.Pharmacol., 49, pp.496- 499 25.Taha I et al (2003), "Salbutamol sulfate Suppositories: Influence of Formulation on Physical Parameters and Stability", Drug Dev Technol., 1, pp 21-30 26 Tarimci Nilufer et Ermis Dilek (1997), characteristics and pharmacokinetic parameters "Sustained release of Ketoprofen Suppositories using Chitosan", Int J Pharm., 147, pp 71-77 27 The British pharmacopoeia, 2001, pp 41- 47 28 Urban M et al (1991), "Influence of enhancers on the physicochemical properties and on the release of Suppositories of Clomipramine hydrocloride", Drug Dev Ind Pharm., 17, 10, pp 1326-1342 [...]...+ Dang viờn nộn dựng theo duụng uụng LoailOOmg: Trimethoprim ( HCFA FFP ), TrimDex ( Roche Labs), Proloprim ( Burroughs Wellcome ) Loai 200mg: Trimethoprim ( Biocraft ), Trimopan ( Berk ) + Dang hụn dich Trimethoprim 50mg/5ml - Dang phoi hop: Trờn thi truụng thircmg gp rõ't nhiờu dang phoi hop giỹa trimethoprim v sulfamethoxazol (SMZ), do chỹng cụ tac dung... nờ'u sỹ dung vụi tù lờ KP/ HP 1:3 thợ sau 8 giụ thuục chù giõi phụng duoc 85%[9] - Nm 1997, J Sallai nghiờn cUu khõ nõng ho tan cua thuục dan trimethoprim 50-200mg Kờ't quõ nghiờn cUu thõy rang: dựng Witepsol W35 cụ thờm 10% Tween 20 v 10% Tween 60 thợ tợ lờ ho tan trimethoprim cao nhõ't, SKD dat 63,8% Trong khi dụ, SKD cỹa thuụ'c dan chộ vụi Macrogol 1540 v Macrogol 400 tợ lờ 95:30 chợ cụ 52,9%[24], -... (RZF-Polfa), Disulfa (Sanofi) + Dung dich tiờm: ụng tiờm Co- trimoxazol +Viờn nang: Viờn nang Septrin (Glaxo Wellcome) +Hụn dich uụng: 5ml chỹa 40mg TMP v 200 mg SMZ Khi dựng phoi hop giỹa SMZ v TMP, dục tfnh tõng lờn so vụi khi dựng riờng TMP do SMZ co nhiờu tac dung phu[12,17,22] 1.2.Thuoc dan 1.2.1 Dõc diem siỗhõp thu dicac chat theo dung truc trng: +Su hap thu thuục theo ducmg truc trng tuõn theo... chõt võn cụn lai 94,2% sau mot nm bõo quõn[25] 13 PHAN 2: THlTC NGHIấM V KET QU 2.1 Thirc nghiờm 2.1.1 Nguyờn võt lieu 2.1.1.1 Nguyờn lieu (bõng 1) Bans 7: Mot so nguyờn lieu dựng trong nghiờn cuu Tờn nguyờn lieu TT Nguụn goc 01 Trimethoprim (TMP) 02 Polyethylen glycol (PEG) Tiờu chuan Trung quục BP93 Nhõt USP24 Viờt nam DDVN Bù DD Phõp X 400, 1500, 4000 03 Bo cacao Suppocire CM 04 Tween 20, 40, 60,... trong bõng 2 v dụ thi hợnh 3 Bans 2 : Su phu thuục giỹa mõt dụ quang v nụng dụ trimethoprim STT Nong dụ TMP Mõt dụ quang (ng/ml) (X = 271 nm ) 1 10 0,205 2 15 0,304 3 20 0,403 4 25 0,502 5 30 0,601 18 0 10 20 30 40 nụng dụ TMP y = 0,02x + 0,0036 R2 = 0,9999 Hợnh i : Dụ thi biởu diờn sir phu thuục cỷa mõt dụ quang vo nụng dụ trimethoprim - Kột quõ cho thõy: mõt dụ quang v nụng dụ quan hờ tuyộn tmh vụi... lờ 1:2 chợ cụ 60% KP duoc giõi phụng[26] 12 - Onyeji v cụng su: (1999) nghiờn cỷu õnh huụng cua mot so chõt lm tõng hõp thu cloroquin ra khụi thuoc dan sỹ dung hụn hỗfp TD PEG1000 v PEG4000 (75:25) Khi dựng cõc CDH khụng ion hoõ nhu Tween20, Tween80 v Brij nhõn thõy: CDH lm tõng hõp thu duỗfc chõt Natri salicylat cỹng lm tng mire dụ giõi phụng cloroquin ra khụi TD thuục dan Nụng dụ natri salicylat thich... nghiờn ctfu Kột quõ cho thõy: natri salicylat 50mg cụ thộ lm giõm toi da nụng dụ glucose trong mõu Khi sỹ dung POELE vụi cõc nụng dụ: 1, 3 v 4% thù nụng dụ 1% thich hỗfp nhõt[13] - Berko (2002) nghiờn cỹu dựng Cremofor RH40, Cremofor RH60, Solutol HS15 nụng dụ: 1, 3, 5 v 10% dộ lm tõng khõ nõng hõp thu cỹa thuục dan chrùa acid ethacrynic Tõc giõ kột luõn: nụng dụ 3% l tụt nhõt cho c ba CDH trờn Cụ thộ phoi... tan in vitro cho thõy: Thir tu õnh huụng cỹa TD dờn mire dụ ho tan cỹa duoc chõt duoc sõp xộp nhu sau: hụn hop PEG 1500 v PEG 400 tù le 9:1 > PEG 1500 >Massa estarinum So vụi viờn nộn, dang thuục dan dựng hụn hop PEG 1500 v PEG 400 (9:1) cho kột quõ giõi phụng duoc chõt tụt hon[23] 11 - Erimis v Tarimci (1995) nghiờn ciùu thuoc dan ketoprofen(KP) giõi phụng kộo di chUa hydroxypropylmethylcellulose... - Merck (Duc) - Mng ban thõm Celophan - Cõn phõn tich: Sartorius - BP 121S - Dung eu thu tinh: cục thu tinh 1 lit, ong dong, bợnh dinh mUc 2.1.2 Phufong phõp thuc nghiờm 2.1.2.1 Che tao thuoc dan: dựng phuong phõp dun chõy dụ khuụn [1], - Vụi ta duoc bộo: Nghiờn min TMP trong coi sir, thờm dụng luong ta duoc, tiộp tue nghiờn trụn kợ thnh khụi bot nhõo dụng nhõt, dun chõy luong ta duoc cụn lai trờn... qt=Ct x5 Ct: nụng dụ TMP tai thụi diởm t qA:Khụi lirỗfng duỗfc chõt hỹt ra trong mõu thỹ truục dụ tai thụi diởm i 16 2.I.2.3 Thộo doi dụ on dinh cỹa thuoc dan: Tien hnh theo dụi dụ on dinh cỹa thuoc dan trimethoprim 50mg bõo quõn dieu kiờn nhiờt dụ thuụng tai cõc thcfi diởm: mụi dieu chộ v sau 1, 2 thõng bõo quõn bõng cõc thỹ nghiờm : - Cõm quan : Nhõn xột vờ mu sõc, thộ chõt - Thụi gian r : Xõc dinh ... cỹa trimethoprim: mire dụ v toc dụ tan cỹa trimethoprim sờ tõng lờn giõm pH, nhtrng pH giõm xuụng duụi thợ mire dụ tan cỹa trimethoprim lai giõm õnh hirụng cỹa lire ion ễ pH=5,5 dụ tan cỹa trimethoprim. .. tan cỹa trimethoprim õnh huụng bụi nhiờt dụ: dụ tan cua trimethoprim cõc mụi truụng dờm khõc tõng lờn cựng vụi sutõng cỹa nhiờt dụ Dụ tan cua trimethoprim tõng lờn hờ phõn tan rõn cua trimethoprim. .. chộpham chỷa trimethoprim: - Dang chợ chira TMP + Dang viờn nộn dựng theo duụng uụng LoailOOmg: Trimethoprim ( HCFA FFP ), TrimDex ( Roche Labs), Proloprim ( Burroughs Wellcome ) Loai 200mg: Trimethoprim