BƠ Y TÉ TRNG DAI HOC DC HÀ NƠI 0O0 - VÜ THI MAI HONG NGHIÊN CtJU XÂY DIJNG CƠNG THÛC SIRO PARACETAMOL (KHƠA LN TƠT NGHIÊP DC SI DAI HOC KHƠA 1998 - 2003) Ngi hng dân : PGS.TS NGUN VÂN LONG TS NGUN DÂNG HƠA Noi thuc hiên : Bơ mon Bào ché Thùi gian thtfc hiên : 3/2003 - 5/2003 HÀ NƠI, 5-2003 £àa@ A M dw r()ơi Long, hiè't ou eh ân th n h eut ỉin q u i lo i edm ou (fên ÇTS Qlquijên (Dort Jlon q, ÇJS Q lffutjỵn Œ)àng 'Tơàa u h u n q u qtio’i fltuq itâ tvue tiêp h uou q d o n fut th u ’e hiên ó liồu th n h Uhou lúu u q Jau énq ỉin q u i lo i eu ni ou (tèn ÇJliS Q lquqên Ç)van -Lin h eiiuq tu t ề eue tliu q ê qiu o, eue Uq th u â t oièu euu l)ơ m on (Bcl& @hê' cta q iiip (tfi, chl bûo, tuo (Tien Lieu fhủu lo i eho eut ti'Outf silơt fh oi (fiun tliue liiên ó hồu th n h Uhou lu ùu £>m énq ỉin ềut ou eue tliùq eo qiùo, (fia (Tinh ó ban hè cta etaq do, (Tơnq oièu eut ti'Ouq st úiu lioe oiiu quu Tfớ Qlơi, uqàq 27 thùuq nam 2003 Sinh oiêu r u a i ÇJTÙ^McỈ^ 7ƠƠQI& CÂC KŸ HIÊU VIÉT TÂT ANN : Artificial neural network HPLC : Sâc kÿ long hiêu nâng cao NaOH : Natri hydroxyd PEG 4000 PG : Polyethylen glycol 4000 : Propylen glycol MUC LUC LƠI CÂM ON Trang CAC KŸ HIÊU VIÊT TÂT MUC LUC DAT VAN DE PHAN 1: TONG QUAN 1.1 Dai cirong vê siro thuoc 2 1.1.1 Dinh nghỵa 1.1.2 Phân loai 1.1.3 Thành phân siro thuoc 1.1.4 Kÿ tht diêu ché 1.1.5 Mot so u to ânh hu'cmg dén dơ on dinh cüa siro thuoc 1.2 Dai circmg vê paracetamol 1.2.1 Cơng thûc hô hoc 1.2.2 Diêu ché 1.2.3 Tmh chat 1.2.4 Phuong phâp dinh luong 1.2.5 Tac dung duoc lÿ dàc tmh duoc dơng hoc 1.2.6 Chi dinh 10 1.2.7 Tuong tac thuoc 10 1.2.8 Chong chi dinh 10 1.2.9 Liéu dùng-câch dùng 10 1.2.10.Câc dang bào ché thucmg gâp 11 1.3 Phiïcmg phâp toi un hô cơng thỵrc bào ché dira mang thàn kinh nhân tao 11 PHÀN 2: THI NGHIÊM VÀ KET Q 2.1 Hô chat, thiét bi 14 14 2.1.1 Hô châ't, dung mơi 14 2.1.2 Thiét bi, mây mơc 14 2.2 Phiïong phâp nghiên cüu 15 2.2.1 Thiét ké thi nghiêm toi iru hô cơng thiỵc siro paracetamol 15 2.2.2 Phirong phâp nghiên cuu mot so u to ânh hircmg dén dơ on dinh cüa siro paracetamol 2.3 Két q thirc nghiêm 2.3.1 Thiét ké thi nghiêm theo mơ hinh hô thirc nghiêm 18 21 21 2.3.2 Dânh giâ tâc dơng cüa tùng u to dơc lâp lên hàm luong paracetamol tan duoc siro thuoc 24 2.3.3 Toi un hô cơng thiïc siro paracetamol 27 2.3.4 Két q nghiên cu’u mot so u to ành hu'ong dén dơ on dinh cüa siro thc 2.4 Bàn ln PHÀN : KET LN VÀ DE XUAT 29 36 37 3.1 Két ln 37 3.2 De xt 37 TÀI LIEU THAM KHÂO 38 DAT VAN DÊ Hiên thi trng thuoc rat nhiêu dang bào ché chûa paracetamol nhu viên nén, viên süi, thuoc dan, bot süi bot vơi câc tên biêt duoc khâc nhau, nhiên câc dang thuoc bào ché riêng cho trê em chua nhiêu Siro mot nhûng dang thuoc rat phù hop vơi trê em nhûng dàc diém sau: dê sir dung, thé che dàu duoc mùi vi khơ chiu cüa thc, vi ngot Do dơ, viêc nghiên cûu xây dung cơng thuc siro paracetamol cho trê em cân thiét phù hop vơi u eau thuc tiên hiên Paracetamol mot duoc chât ỵt tan nc dê bi thüy phân Vi vây, viêc nghiên ciru xây dung cơng thuc siro paracetamol càn phâi dơng thơi làm tâng duoc dơ tan cüa paracetamol, han ché dén mire thâp nhât su thuy phân duoc chât dung dich, dam bâo dơ on dinh cüa ché phâm thc Mât khâc, siro thc dang bào ché thng dơng nhiêu liêu mot chai dơ càn bien phâp nhàm ngân chàn su phât triën cüa vi khn, nâm mơc de dâm bâo chât luong cüa ché phâm Trong pham vi cüa mot khơa ln tơt nghiêp, chüng tơi thuc hiên dê tài “Nghiên cthi xây dung cơng thirc siro paracetamol ” vơi mue tiêu: Lua chon tÿ le dung mơi thich hop cho viêc xây dung cơng thüc siro paracetamol dira mơ hinh quy hoach thuc nghiêm tôn hoc PHAN 1: TONG QUAN 1.1 DAI CÜONG VÊ SIRO THC 1.1.1 Dinh nghïa Siro dung dich dâm dâc cûa dng trang (sacarose) nc, chüa câc duoc châ't hôc câc dich chiét tù duoc lieu câc chat thom [4] Siro mot dang thc dâ duoc sü dung tù lâu Trc tïm dng ngi ta dâ biét dùng mât ong de làm chât làm ngot Ngày siro thc vân cèn duoc dùng nhièu vi: - Co hàm luong dng cao, cho phép bâo qn duoc duoc châ't - Co thé che dâ'u duoc mùi vi khơ chiu cüa mot sơ duoc chat dang thc rat thich hop vơi trê em - Do hàm luofng ducmg cao, siro thc co tâc dung dinh dng [7] 1.1.2 Phân loai Cơ thé phân loai siro thc theo nhièu câch Théo câch hơa tan dircmg, siro duoc chia làm loai: Siro diêu ché nơng siro diêu ché ngi Theo mue dich sû dung: Siro dùng làm chat dân siro thc - Siro thc chùa duoc chat tâc dung diêu tri bênh - Siro dùng làm chât dân khơng duoc chat, chi câc chât làm thom, dièu vi (nhu siro don, siro vơ cam, siro cânh kién trâng) dùng de phơi hop vơi câc duoc chât pha ché thc [7], 1.1.3 Thành phân siro thc Thành phân cüa siro thc bao gơm câc duoc chât, dung mơi, nc, dng mot sơ chât khâc Siro thuoc thë chira mot hôc nhiêu loai dng nhu saccarose, glucose, fructose, sorbitol, manitol - Câc chât làm tâng dơ tan, tàng sinh khâ dung dơ on dinh cüa siro thc nhu: glycerin, propylen glycol, ethanol - Câc chât làm tâng dơ nhơt nhu natri carboxymethylcellulose, polyethylen glycol - Câc chât tao dêm, diêu chỵnh pH nhâm dâm bâo dơ on dinh cho duoc chât nhu acid citric, acid hydrocloric, natri hydroxyd - Câc châ't chơng oxy hơa nhu dinatri edetat, natri metabisulfit - Câc chât bâo qn: nipagin, nipasol, acid sorbic - Câc chât màu, chât làm thom [7] 1.1.4 Kÿ tht dieu che Diêu ché siro thc thë thuc hiên theo câch [7]: - Câch 1: Hơa tan dng vào dung dich duoc chât - Câch 2: Phơi hop duoc chât hôc dung dich duoc chât vơi siro don 1.1.5 Mot so u to ânh htfâng dén dơ on dinh cüa siro thuoc + Khâi niêm dơ on dinh Dơ on dinh cüa thc khâ nâng cüa thc (ngun lieu hay thành phâm) bâo qn diêu kiên xâc dinh giû duoc nhûng dâc tfnh von vê vât lÿ, hơa hoc, vi sinh, dâc tmh vê duoc lÿ, dơc tfnh nhûng giơi han qui dinh Moi thành phân hay khơng dâc tfnh tri lieu dang thc phân liêu dêu thë ânh hng dén dơ on dinh cüa ché phâm Câc u tơ bên ngồi nhu nhiêt dơ, bûc xa, dơ âm, tap chât khơng (dàc biêt cacbon dioxyd hoi nc) dêu ânh hng dén dơ on dinh cüa ché phâm thc u tơ ngi cüng ânh hng nhâ't dinh dén dơ on dinh cüa thc (trong câch bâo qn ) [1] + Ânh huong cüa câc u tơ vé bào ché - Duac chât: Dơ on dinh cûa siro thc trc hét phu thc vào tỵnh chât lÿ hoc, hơa hoc von cûa duac chât (dơ tan, mire dơ nhay câm vơi ânh sang, nhiêt dơ, dơ âm, phân ung thüy phân, oxy hơa khCr ) - Dung mơi: Dung mơi cüa siro thc ânh huong rât Ion dén dơ on dinh cüa ché phâm thc Mot nhüng ngun nhân thng gâp nhât làm cho duoc chât khơng bên vùng phân üng thüy phân Viêc sü dung câc dung mơi khan nc nhu PG, glycerin, ethanol, PEG thay thé mot phân hay tồn bơ nc dung dich han ché dang kë su thüy phân duoc chât [1] Mât khâc, dé ngân cân q trinh thüy phân dung dich thc, ngi ta dùng dung dich dêm dé diêu chỵnh pH cûa ché phâm vê tri sơ thich hop nhât cho su bên vüng cüa duoc chât [7] - Câc chât chơng oxy hơa: Ânh hng nhiêu dén dơ on dinh cüa siro thc duac châ't dê bi oxy hơa - Câc châ't bâo qn, chơ'ng nâ'm mơ'c, châ't làm tâng dơ nhơt cüng ânh huong dén dơ on dinh cüa siro th'c - Bao bỵ dung siro thc ânh huong truc tiép dén châ't luong cüa th'c, vi thé xây tng tâc giùa câc thành phân cơng thûc vơi thành phân nhâ tù bao bï q trinh bâo qn ché phâm th'c [7] - Kÿ tht bào ché cüng ânh huong dén dơ on dinh cüa siro th'c, tùy theo tfnh chât cûa duac châ't mà lua chon câch hơa tan dng vào dung dich duoc châ't (duoc châ't bên vơi nhiêt), hay phơ'i hop duac châ't hôc dung dich duac châ't vơi siro don (duac châ't dê tan nc ) Cơ thé bâo qn tơt siro th'c nê'u câc chê' phâm duac pha ché dung phuang phâp, dâm bâo duac nơng dơ dng quy dinh Siro diêu chê' nơng hôc ngi dêu phâi loc [7] + Dieu kiên bâo qn - Câc diêu kiên bào qn ché phâm siro thc nhu: Nhiêt dơ, dơ âm, ânh sâng dêu tâc dơng truc tiép dén dơ on dinh cüa dung dich siro thc - Siro thc thng duoc cap phât nhûng vât dung bàng thüy tinh hay nhua (chai, lo ) thë tich vùa phâi Chai lo nüt dâ duoc tiêt khn truoc, nüt km, bào qn noi mât Khơng nên dë noi lanh vï thë két tinh dng siro [7] 1.2 DAI CÜONG VÊ PARACETAMOL Nhơm thc sot, giâm dau mot nhơm thc duoc sü dung rât rơng râi Trong dơ, paracetamol duoc dùng nhiêu nhâ't vỵ tâc dung sot, giâm dau tơt dơc tmh khâ thâp liêu diêu tri 1.2.1 Cơng thûc hơa hoc Cơng thûc phân tu: C8H9N Khơi luong phân tü: C8H9N 02=151,2 Cơng thûc câu tao: OH N H-CO-CH Tên khoa hoc: N-acetyl-p-aminophenol ’ -hydroxyacetanilide N-(4-hydroxyphenyl)acetamide Tên khâc: Acetaminophen [13][16] 1.2.2 Diêu chê Cho tơi paracetamol dâ duoc diêu ché bàng 11 phuong phâp khâc tù câc ngn ngun lieu khâc nhu benzen, phénol, nitrobenzen, clorobenzen da so dêu qua chât trung gian p-aminophenol [3] Vỵ vây, feO S 5.92 i i i i i i i i i i i i i i i i i i i 0.8 1.76 2.72 3.68 4.64 5.6 6.56 Glycerin (ml) Dung dich sorbitol 70% (ml) Hinh 2.3: Mât dâp cüa Y voi sir bién doi liïong dung dich sorbitol glycerin gift hàng dinh PEG4000 = g PG = ml * Nhân xét: Mât dâp xây dung bơi mang thân kinh nhân tao khâ phûc tap Tuy vây, qua phân tich bé mât dâp üng nhir co thé nhân thây: + Khi tÿ le polyethylen glycol 4000 thành phân siro tàng, giâ tri Y tâng, tire luong paracetamol tan duoc siro tàng sau dơ gàn nhu hàng dinh 26 + Luong propylen glycol siro tâng ânh hng khơng nhiêu dén luong paracetamol tan duoc siro + Viêc két hop polyethylen glycol 4000 propylen glycol dâ làm cho luong paracetamol tan duoc siro tâng , nhung toc dơ tâng khơng dêu + Khi tÿ le dung dich sorbitol 70% thành phân siro tâng, luong paracetamol tan duoc siro tâng dêu + Khi tÿ le glycerin thành phân siro tâng, luong paracetamol tan duoc siro tâng gàn nhu hang dinh + Viêc phơ'i hop dung dich sorbitol 70% glycerin làm cho hàm luong paracetamol tan duoc siro tàng Nhu vây, dua vào câc két q tmh tôn tir câc sơ lieu thuc nghiêm thé so bơ két ln: câ bon thành phân polyethylen glycol 4000, propylen glycol, dung dich sorbitol 70% glycerin dêu ânh hng tich eue dén khâ nàng hồ tan paracetamol siro 2.3.3 Toi uu hơa cơng thûc siro paracetamol * Mue dich: Tim mot cơng thirc tơi uu vê luong paracetamol tan duoc siro paracetamol * Bài tôn dât ra: Xâc dinh câc giâ tri cüa X1? X2, X3, X4 cho: Y -> max Vơi câc ràng bc: 0,8 < X, < 7,52 0,8 < X2 < 7,52 0,8 < X3 < 7,52 0,8 < X4 < 5,92 27 Tơi iru hơa dira mang thân kinh nhân tao: Sir dung phân mém OPTIM cho két q cơng thiỵc tơi Uu: X, = 5,99 g X2 = 5,99 ml X3 = 5,80 ml X4 = 5,23 ml Giâ tri lơn nhât cüa Y du dôn duoc : Ymax = 22,38 (mg/ml) Nhu vây, cơng thûc siro paracetamol tơi uu dua két q nghiên cüu tơi uu hô thành phân nhu sau: Paracetamol 1,2 g Polyethylen glycol 4000 5,99 mg Propylen glycol 5,99 ml Dung dich sorbitol 70% 5,80 ml Glycerin 5,23 ml Nc cât 10 ml Siro don vd 50 ml Chât bâo qn Dé kiém chüng, chüng tơi tién hành pha ché siro thc theo cơng thurc tơi uu hơa dinh luong paracetamol tan duoc ché phâm nhu dâ ghi mue 2.2.1, thu duoc két q nhu sau: Luong paracetamol tan duoc siro duoc pha ché theo cơng thu’c tơi uu : Ymax= 22,41 (mg/ml) * Nhân xét: Hàm luong paracetamol siro theo lÿ thu't thu duoc theo thuc nghiêm su khâc nhiên su khâc khơng nhiêu 28 2.3.4 Két q nghiên cüu mot so u tơ ânh huong dén dơ on dinh cüa siro paracetamol Tien hành nhir dâ nêu mue 2.2.2, chung tơi thu duoc két q nhu sau: 2.3.4.1 Khâo sât phuong phâp dinh luang paracetamol ché phâm bàng phuang phâp HPLC Xây dung dng chn Chn bi mot thang chn paracetamol dung dich vơi câc nơng dơ 67,5; 101,25; 135; 168,75 202,5 (mcg/ml) Tién hành sàc kÿ vơi diêu kiên nhu dâ nêu mue 2.2.2 Két q thi nghiêm duoc trinh bày bàng 2.6 dơ thi hinh 2.4 Bàng 2.6: Su phu thc gifla nơng dơ paracetamol vơi diên tich pic Nơng dơ (mcg/ml) Diên tich pic 67,5 101,25 135 5942540 8684674 11565658 168,75 14537484 202,5 16546954 Hỵnh 2.4: Dơ thi dng chn biëu diên su phu thc gifla nơng dơ paracetamol diên tich pic 29 Xü lÿ bàng chuong trỵnh Excel cüa bơ Microsoft Office for Windows XP thu duoc : * Phuong trinh quy: y = 80971x + 513684 Trong do: y diên tich pic x nơng dơ paracetamol dung dich (mcg/ml) * Hê sơ tuong quan: R2 = 0,9997 Nhu vày giüa diên tich pic nơng dơ paracetamol dung dich quan tun tỵnh khâ chat chë không khâo sât tü 67,5 mcg/ml - 202,5 mcg/ml 23.4.2 Khâo sât phng phâp dinh luong p-aminophenol chepham bàng phuong phâp HPLC Xây dirng dtfơng chuan Chn bi mot thang chn p-aminophenol dung dich vơi câc nơng dơ 12, 18, 24, 30 36 (mcg/ml) Tiên hành sâc kÿ vơi diêu kiên nhu dâ nêu mue 2.2.2 Két q thi nghiêm duoc trỵnh bày bàng 2.7 dơ thi hỵnh 2.5 Bàng 2.7: Sir phu thc giỵïa nơng dơ p-aminophenol vol diên tich pic Nơng dơ (mcg/ml) Diên tich pic 12 18 24 30 36 308518 577143 814405 1098710 1348000 30 Hinh 2.5: Dơ thi dirơmg chn biëu diên su phu thc giüra nong dơ p-aminophenol diên tỵch pic Xû lÿ bàng chuong trinh Excel cüa bơ Microsoft Office for Windows XP thu duoc : * Phuong trinh quy: y = 43342x - 210857 Trong do: y diên tfch pic x nong dơ p-aminophenol dung dich (mcg/ml) * Hê so tuong quan: R2= 0,9994 Nhu vây giüa diên tfch pic nong dơ p-aminophenol dung dich quan tun tfnh khâ chât chê không dâ khâo sât tir 12 mcg/ml 36 mcg/ml 23.4.3 Két q nghiên cüu ânh hng cüa ânh sang nhiêt dơ dê'n dơ on dinh cüa siro paracetamol 31 Tien hành nhu dâ nêu mue 2.2.2 thu duoc két q nhu trỵnh bày bàng 2.7, 2.8, 2.9 biëu dơ 2.6 * Me thû Bâng 2.7: Két q nghiên dơ on dinh cüa siro paracetamol (mê thu 1) Chï tiêu Diêu kiên Diêu kiên phơng Nhiêt dơ 50°C±2°C Diêu kiên khâc nghiêt Câm quan Hàm luong (%) T=0 T = tn Trong, Trong, khơng màu khơng màu Trong, Trong, khơng màu khơng màu Trong, Duc, màu khơng màu vàng T=0 T = tn 100 99,4 100 99,6 100 98,5 * Me thû Bâng 2.8: Két q nghiên cuti dơ on dinh cüa siro paracetamol (mê thu 2) Chï tiêu Diêu kiên Diêu kiên phơng Nhiêt dơ 50°C ± 2°C Diêu kiên khâc nghiêt Câm quan T=0 T - tn Trong, Trong, khơng màu khơng màu Trong, Trong, khơng màu khơng màu Trong, Duc, màu khơng màu vàng 32 Hàm luong (%) T=0 T = tn 100 99,5 100 99,7 100 98,1 * Me thü Bàng 2.9: Ket q nghiên cihi dơ on dinh cüa siro paracetamol (me thu 3) Chỵ tiêu Dieu kiên Câm quan Diêu kiên phơng T=0 T = tn Trong, Trong, khơng màu khơng màu Trong, Trong, khơng màu khơng màu Trong, Duc, màu khơng màu vàng Nhiêt dơ 50°C ± 2°C Diêu kiên khàc nghiêt $ Hàm luong (%) T=0 T = tn 100 99,2 100 99,7 100 98,4 99.5 □ Diêu kiên phơng □ Nhiêt dơ: 50 dơ ■ Diêu kiên khàc nghiêt Mêl Me Me Me thü Hinh 2.6: Biêu dơ so sânh hàm luong paracetamol siro duoc bâo qn o câc diêu kiên khâc 33 *Nhân xét: - Câm quan: Chi co mâu siro paracetamol sau tn bâo qn diêu kiên khâc nghiêt thay doi nhiêt dơ, ânh sâng, dung dich bi duc, co mâu Câc mâu khâc bào qn diêu kiên bïnh thng hay tü âm nhiêt dơ 50°C vân s't, khơng màu - Hàm lmg: Hàm luong paracetamol siro cüa mot me bâo qn tü âm 50°C giâm ft hon bâo qn nhiêt dơ phơng ỵt hün nhiêu bâo qn diêu kiên khâc nghiêt Cơ thé de tü âm 50°C, màc dù nhiêt dơ cao nhung vï khơng ânh sâng tâc dơng nên dung dich siro paracetamol on dinh hon Khi bâo qn diêu kiên khâc nghiêt, di tâc dơng cüa ânh sâng, nhiêt dơ, làm tâng toc dơ phân hüy paracetamol Vï vây, càn bâo qn siro paracetamol tơt nhât trânh ânh sâng de dâm bào dơ on dinh cüa thc 23.4.4 Hàm lfngp-aminophenol chéphâm ban dau Tien hành dinh luong bàng HPLC vơi câc diêu kiên nhu mue 2.2.2 thu duoc két q nhu sau: - Ngun lieu: Tÿ le trung bmh p-aminophenol ngun lieu ban dau không 0,002% - Ché phâm siro paracetamol ban dau: Tÿ le trung binh p-aminophenol ngun lieu ban dàu không 0,002% *Nhân xét: Tÿ le tap châ't p-aminophenol siro paracetamol ban dàu khơng vft q so vơi ngun lieu dâ sü dung dat theo tiêu chn cüa DDVN (tÿ le tap chât p-aminophenol paracetamol khơng q 50 phân triêu) 34 23.4.5 Két q nghiên cüu ânh hng cüa chât bâo qn âê'n dơ on dinh cüa siro paracetamol Bâng 2.10: Két q nghiên cûu ânh hng cüa chât bâo qn dén dơ on dinh cüa siro paracetamol \ \ \ Chât bâo qn Nipagin 0,18% Câm quan T=0 Mè \ T=4 Nipasol 0,02% Hàm lmg (%) T=0 tn T=4 khơng khơng màu 100 99,7 màu khơng khơng màu màu khơng khơng màu màu T=0 T=4 tn tn khơng khơng màu màu 100 99,6 100 99,4 100 99,4 Trong, Trong, 100 99,6 khơng khơng màu màu Trong, Trong, Trong, Trong, Mè T=4 Hàm lmg (%) Trong, Trong, Trong, Trong, Mê T=0 tn Trong, Trong, Mè Câm quan 100 99,6 khơng khơng màu màu *Nhân xét: - Câm quan: Sau thơi gian bâo qn diêu kiên phơng, màu sâc dơ cùa siro paracetamol chât bâo qn nipagin hôc nipasol vân khơng gï thay doi so vơi ban dàu - Hàm luong: Hàm luong paracetamol lai siro thêm chât bâo qn nipagin hôc nipasol khâc khơng dang kê 35 2.4 BÀN LN Dânh giâ tâc dơng cüa tùng u to dơc lâp dén hàm luang paracetamol tan duac siro parcetamol Theo ket q nghiên cüu cüa N Worakul câc cơng su, polyethylen glycol 4000 glycerin hai thành phân quan gơp phân tâng dơ tan cüa paracetamol siro paracetamol Propylen glycol dung dich sorbitol 70% hàu nhu khơng tâc dung cơng thüc [20] Két q khơng giơng vơi két q mà chüng tơi dâ thu duoc: câ PEG 4000, PG, dung dich sorbitol 70% glycerin dêu ânh hng dén khâ nâng hồ tan paracetamol siro paracetamol vơi câc mire dơ khâc So dï su khâc nhu thé su khâc vé ngn gơc, chât luong cüa câc ngun lieu cüng nhu phuong tien mây mơc nghiên cüu Mât khâc, N Worakul câc cơng su dâ sü dung phuong phâp tơi uu hơa dung mơi sü dung cho siro paracetamol dua hàm mue tiêu bâc 2, dânh giâ ânh hng cüa tùng u tơ dua câc sơ cüa phuong trinh quy [20] Trong khơa ln chüng tơi dâ sü dung phuong phâp tơi uu hơa dung mơi dùng cho siro paracetamol dua mang thân kinh nhân tao Do dơ, két q thu duoc tü hai phuong phâp thé su khâc biêt 36 PHAN 3: KET LU AN VA DE XT 3.1 KÉT LN Do thơi gian thu’e hiên khơa ln han, vi vây két q thu duoc chỵ nhüng nghiên cüu bc dau Tuy nhiên thë rut mot sơ két ln sau: Polyethylen glycol 4000, propylen glycol, dung dich sorbitol 70% glycerin dêu ânh hng tich eue dén khà nàng hồ tan paracetamol siro thc Tir quy hoach thuc nghiêm toi iru hô theo mang thân kinh nhân tao dâ xây dung duoc cơng thUc siro paracetamol vơi tÿ le ta duoc toi uu thành phân nhu sau (dua hàm mue tiêu khâ nàng hồ tan cûa paracetamol): Paracetamol 1,2 g Polyethylen glycol 4000 5,99 mg Propylen glycol 5,99 ml Dung dich sorbitol 70% 5,80 ml Glycerin 5,23 ml Nc cât 10 ml Siro don vd 50 ml Ânh sang ânh hng dén dơ on dinh cüa siro paracetamol Vi vây, dé dâm bâo dơ on dinh cüa ché phâm nhât thiét phâi bâo qn trânh ânh sang - Chat bâo qn duoc dua vào cơng thüc siro paracetamol thë sü dung nipagin nơng dơ 0,18% hồc nipasol nơng dơ 0,02% 3.2 DE XT Tién hành nghiên cüu bào ché siro paracetamol vơi quy mơ lơn hon dë khang dinh lai câc két q dâ dat duoc hng tơi üng dung sân xt Nghiên cüu dơ on dinh vê mât vi sinh cûa siro paracetamol thêm chat bâo qn 37 TÀI LIÊU THAM KHÂO Tài lieu tiéng Viêt Pham Ngoc Bùng (1999), Dơ on dinh cüa thuoc, Tài lieu hoc tâp cho sinh viên duoc nâm thtr 5, Trudng dai hoc duoc Hà Nơi, tr 22 - 37 Tào Duy Càn (1999), Thuoc biêt dfc nc ngồi, NXB KH&KT, Qun 1, tr 1393 Phan Dinh Châu (1998), Chun de cơng nghiêp dfc, Chuong 6: Thuoc nhiêt giâm dau, Trucmg dai hoc dfc Hà Nơi, tr 1- Dfc diên Viêt Nam (2002), NXB Y hoc, tr 207 - 210, PL-11 Pham Thi Hong Diêp (2001), Nghiên cüu ché thû diclofenac tâc dung kéo dài, Ln vàn thac si duoc hoc, Trudng dai hoc dfc Hà Nơi Ngun Vân Long (1999), Phuong phâp xây dung cơng thûc câc dang thuoc, Tài lieu sau dai hoc, Trucmg dai hoc Dfc Hà Nơi Truofng dai hoc Dfc Hà Nơi, Bơ mon Bào chê' (2002), Kÿ tht bào ché sinh duoc hoc câc dang thuoc, NXB Y hoc, Tâp 1, tr 71, tr 74 79 Trucmg dai hoc Dfc Hà Nơi, Bơ mon Dfc lÿ (1997), Dfc lue hoc, tr 37 - 38 Trfng dai hoc Dfc Hà Nơi, Bơ mon Hô dfc (1997), Hơa dfc, NXB Y hoc, Tâp 1, tr -9 10 Trng dai hoc Y khoa Hà Nơi (1999), Dfc lÿ hoc, NXB Y hoc, tr 184 11 Vidal Viêt Nam (1997), tr 13b - 14b, 373- 374 38 Tài lieu tiéng Anh 12 The British Pharmacopoeia (1998; 2001), Vol I pp 994-995 Vol II pp 1853 13 Kenneth A Connors, Gordon L Amidon, Valentino J Stella (1986), Chemical Stability of Pharmaceuticals A Handbook for Pharmacists, 2nd Ed, Wiley, New York, pp 163 -167 14 The Merck Index (1997), Twelfth édition, pp 15 The United States Pharmacopoeia, XXIV, pp 12 - 15 16 Walter Lund (1994), The Pharmaceutical codex Principles and Practice of Pharmaceutics, Twelfth Edition, London - The Pharmaceutical press, pp 987 - 989 17.Gang Chen, Jiannong Ye, Huimin Bao, Pengyuan Yang (2002), “Détermination of the rate constants and activation energy of acetaminophen hydrolysis by capillary electrophoresis”, J Pharm Bio Anal., 29, pp 843 18 H Suzuki, H Onishi, Y Takahashi, M Iwata, Y Machida (2003), “Development of oral acetaminophen chewable tablets with inhibited bitter taster”, Int J Pharm., 251, pp 123 - 124 19 J Takahara, K Takayama, T Nagai (1997), “Multi - objective simultaneous optimization technique based on an artificial neural network in sustained release formulations”, J Controll Rel., 49, pp 11 - 20 20 N Worakul, W Wongpoowarak, P Boonme (2002), “Optimization in Development of Acetaminophen Syrup Formulation”, Drug Develop Ind Pharm., 28, 3, pp 345 - 351 21 H A Garekani, F Sadeghi, A Ghazi (2003), “Increasing the Aqueous Solubility of Acetaminophen in Presence of Polyvinylpyrrolidone and 39 Investigation of the Mechanisms Involved ”, Drug Develop Ind J Pharm., 29, 2, pp 173 —179 22 K C Waterman (2002), “Hydrolysis in Pharmaceutical Formulations”, Pharm Develop Technol., 7, 2, pp 113 - 146 40 [...]... so yộu tụ õnh huong dộn dụ on dinh cỹa siro paracetamol Pha siro paracetamol theo cụng thỹfc tụi uu dõ chon duoc qua nghiờn ciru tụi uu hoõ thnh 3 mờ Siro paracetamol dõ pha chộ duoc dụng trong lo nhua polyethylen cụ nõp dõy km + Nghiờn cuti õnh huong cỹa nhiờt dụ, õnh sõng Dộ dõnh giõ õnh huụng cỹa nhiờt dụ, õnh sõng dộn dụ ụn dinh cỹa siro paracetamol, cõc mõu siro duoc bõo quõn v theo dụi ụ cõc diờu... phõn siro tng, giõ tri Y tõng, tire l luong paracetamol tan duoc trong siro tng sau dụ gn nhu hng dinh 26 + Luong propylen glycol trong siro tõng õnh huụng khụng nhiờu dộn luong paracetamol tan duoc trong siro + Viờc kột hop polyethylen glycol 4000 v propylen glycol dõ lm cho luong paracetamol tan duoc trong siro tõng , nhung toc dụ tõng khụng dờu + Khi t le dung dich sorbitol 70% trong thnh phõn siro. .. pipet 14 2.2 PHĩGNG PHP NGHIấN CĩU 2.2.1 Thiột kờ thi nghiờm v toi itu hụa cụng thỷc siro paracetamol Dua trờn tmh chat cỹa paracetamol v qua tham khõo ti lieu, chỹng tụi dõ du kiộn thnh phõn siro paracetamol nhu sau: Paracetamol 1,2 g Polyethylen glycol 4000 Propylen glycol Dung dich sorbitol 70% Glycerin Nuục cõt 10 ml Siro don vd 50 ml T le PEG 4000, PG, dung dich sorbitol 70% v glycerin thay dụi theo... l luong paracetamol ho tan trong siro thuục, duỗfc dõnh giõ bng hm luong paracetamol thu duoc trong dich loc cỹa siro Trinh tir pha chộ cõc cụng thiùc duoc tien hnh nhusau: Cõn chmh xõc khoõng 1,2 g paracetamol Dun chõy PEG 4000, hụa tan paracetamol vo PEG 4000 dõ dun chõy, lm lanh bng nuục dõ trong vi phỹt roi tiộn hnh dun chõy hụn hop (dõy l quõ trinh tao hờ phõn tõn rõn giỷa PEG 4000 v paracetamol. .. tõng khụng dờu + Khi t le dung dich sorbitol 70% trong thnh phõn siro tõng, luong paracetamol tan duoc trong siro tõng dờu + Khi t le glycerin trong thnh phõn siro tõng, luong paracetamol tan duoc trong siro tõng v gn nhu hang dinh + Viờc phụ'i hop dung dich sorbitol 70% v glycerin lm cho hm luong paracetamol tan duoc trong siro tng Nhu võy, dua vo cõc kột quõ tmh toõn tir cõc sụ lieu thuc nghiờm cụ thộ... phõn l polyethylen glycol 4000, propylen glycol, dung dich sorbitol 70% v glycerin dờu cụ õnh huụng tich eue dộn khõ nng ho tan paracetamol trong siro 2.3.3 Toi uu hụa cụng thỷc siro paracetamol * Mue dich: Tim ra mot cụng thirc tụi uu vờ luong paracetamol tan duoc trong siro paracetamol * Bi toõn dõt ra: Xõc dinh cõc giõ tri cỹa X1? X2, X3, X4 sao cho: Y -> max Vụi cõc rng buục: 0,8 < X, < 7,52 0,8... glycol Paracetamol cỹng tan trong methanol, tan trong cõc dung dich kiởm It tan trong ether v benzen [13] [16] De tõng dụ hụa tan cỹa paracetamol trong cõc dung dich cụ thộ sỹ dung phuong phõp dựng hụn hop dung mụi (hụn hop PEG, PG, glycerin ) Cụ thộ kột hop paracetamol vụi PEG 4000 v polyvinyl pyrrolidon (PVP) dộ lm tõng khõ nõng hụa tan cỹa paracetamol trong dung dich nuục T le kột hop giỷa paracetamol. .. quõn De nghiờn cỹu õnh hu'ụ'ng cỹa chat bõo quõn, tien hnh pha siro paracetamol theo cụng thỹc toi uu dõ chon nhung cụ thờm nipagin vụi nụng dụ 0,18% hoõc nipasol vụi nụng dụ 0,02% Cõ 2 mõu siro paracetamol ny dốu duoc bõo quõn ụ diờu kiờn phụng thi nghiờm (t = 25 - 35C, dụ õm tuong dụi RH = 65- 90%) + Cõc chợ tiờu dõnh giõ Cõc mõu siro paracetamol duoc bõo quõn cõc diờu kiờn dõ nờu trong thụi gian... l luong paracetamol tan duoc trong dung dich siro, hm luong paracetamol v hm luong paminophenol (thộ hiờn dụ on dinh cỹa chộ phõm) Trong pham vi cỹa khoõ luõn ny, do su han hep vờ thi gian v thiột bi nghiờn cỹu nờn chỹng tụi mụi chon mot biộn phu thuục l luong paracetamol tan duỗfc trong dung dich siro thuục dộ lua chon cụng thuc tụi uu K hiờu: Y - Bụtri thi nghiờm: Dộ chon duỗfc cụng thirc paracetamol. .. (mg/ml) Nhu võy, cụng thỷc siro paracetamol tụi uu dua trờn kột quõ nghiờn cỹu tụi uu hoõ cụ thnh phõn nhu sau: Paracetamol 1,2 g Polyethylen glycol 4000 5,99 mg Propylen glycol 5,99 ml Dung dich sorbitol 70% 5,80 ml Glycerin 5,23 ml Nuục cõt 10 ml Siro don vd 50 ml Chõt bõo quõn Dộ kiộm chỹng, chỹng tụi tiộn hnh pha chộ siro thuục theo cụng thurc tụi uu hụa trờn v dinh luong paracetamol tan duoc trong ... dơ, viêc nghiên cûu xây dung cơng thuc siro paracetamol cho trê em cân thiét phù hop vơi u eau thuc tiên hiên Paracetamol mot duoc chât ỵt tan nc dê bi thüy phân Vi vây, viêc nghiên ciru xây dung... nghiêp, chüng tơi thuc hiên dê tài Nghiên cthi xây dung cơng thirc siro paracetamol ” vơi mue tiêu: Lua chon tÿ le dung mơi thich hop cho viêc xây dung cơng thüc siro paracetamol dira mơ hinh quy hoach... dung: Siro dùng làm chat dân siro thc - Siro thc chùa duoc chat tâc dung diêu tri bênh - Siro dùng làm chât dân khơng duoc chat, chi câc chât làm thom, dièu vi (nhu siro don, siro vơ cam, siro